Dr Chau Kwok Kwan Cancer Centre, St. Teresa’s Hospital.

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1 Dr Chau Kwok Kwan Cancer Centre, St. Teresa’s Hospital.
腸癌治療 Dr Chau Kwok Kwan Cancer Centre, St. Teresa’s Hospital.

2 *以上數據以每100,000人計算 資料參考: 香港癌症資料統計中心癌症發病個案資料
香港癌症資料統計中心 (2011) Rank Site Number All sites 26998 1 Colorectum 4450 (16.5%) 2 Lung 4401 (16.3%) 3 Breast 3440 (12.7%) 4 Liver 1858 (6.9%) 5 Prostate 1644 (6.1%) 6 Stomach (4.1%) 7 Nasopharynx (3.2%) 8 Non Melanoma skin (2.9%) 9 Non Hodgkin lymphoma (2.8%) 10 Thyroid (2.6%) 以上數據以每100,000人計算癌症發病及死亡個案資料 Cancer registry 2011 *以上數據以每100,000人計算 資料參考:　香港癌症資料統計中心癌症發病個案資料

3 甚麼是癌症 身體: 一百萬 x 一百萬多細胞 DNA受到傷害:遺傳或環境因素 不正常嘅細胞不受控地生長 癌細胞的特點: 不受控生長,會轉移,侵入周圍的身體組織

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5 結腸直腸癌 結腸直腸癌成因 如何診斷結腸直腸癌 結腸直腸癌的治療 預防結腸直腸癌

6 結腸直腸癌成因

7 結腸直腸癌的風險因素 年齡 50歲以上 患病風險隨年齡增加 個人病歷
患有克隆氏症 (Crohn’s Disease) 或潰瘍性腸炎(Ulcerative Colitis) 等腸道炎症 息肉（多發性息肉症） 曾患結腸直腸癌，乳線癌，生殖器官癌等 9/10 people dx colorectal ca are over 50.

8 結腸直腸癌的高危群 家族病歷 家人(尤其是直系親屬)曾患結腸直腸癌或息肉
5-10% of colorectal ca has inherited gene defects that cause the disease. 遺傳諮詢

9 容易患上結腸直腸癌的生活方式 不良飲食習慣 日常飲食含大量胞和脂肪及膽固醇 經常進食紅肉 纖維攝取量低 吸煙及酗酒 缺乏運動 體重過高
體重指數(BMI)超過25, 或女性有大量脂肪積聚在腰部 Red / possessed meat frying, broiling grilling

10 腺瘤 癌瘤 - 演變過程 三至五年時間

11 第零期

12 結腸直腸癌症分期 擴散到其他器官 等級 / 階段 病情 - / 0 癌細胞位於大腸內壁表面 Dukes A / I 癌細胞擴散到大腸內壁
正常 淋巴結 血管 漿膜 肌肉層 黏膜下層 黏膜 等級 / 階段 病情 - / 0 癌細胞位於大腸內壁表面 Dukes A / I 癌細胞擴散到大腸內壁 Dukes B / II 癌細胞擴散到大腸外壁 Dukes C / III 癌細胞已擴散到淋巴系統 Dukes D / IV 癌細胞已擴散到肝臟和骨骼中

13 腸癌的期數分佈 個案: 4,084

14 腸癌的期數 五年存活率 腸癌的期數 五年存活率 I 74% II 37-67% III 28-73% IV 6%
NCI SEER database

15 預防結腸直腸癌

16 預防勝於治療 定期普查 乙狀結腸鏡檢查或結腸鏡檢查 健康飲食 少吃: 紅肉, 含高飽和脂肪及高膽固醇的食物 多吃: 蔬果 多做運動
每日三十分鐘 遠離煙酒

17 結腸癌篩查計劃 結腸直腸癌的風險族群 一般性風險: 五十歲以上沒有臨床症狀 增加性風險: 以前鏡檢有發現息肉 結腸癌直腸癌術後
一般性風險: 五十歲以上沒有臨床症狀 增加性風險: 以前鏡檢有發現息肉 結腸癌直腸癌術後 結腸癌直腸癌家族史 高風險: 基因診斷或臨床診斷符合家族性息症 或遺傳性非息肉結腸癌 慢性發炎性結腸疾病

18 風險因素-根據風險決定檢查的頻率 一般性風險: 每五年乙狀直腸鏡檢查 每五年下消化道攝影檢查 每十年全大腸鏡檢查 每五年電腦斷層虛擬大腸鏡
增加性風險:結腸癌直腸癌家族史: 從四十歲或最年輕家屬發病年齡前十年,每五年做大腸鏡 高風險:家族性大腸息肉症: 十至十二歲開始每年做乙狀結腸鏡

19 鋇灌腸檢查(Barium enema)

20 乙型結腸檢查鏡/結腸檢查鏡 乙型結腸鏡檢查 結腸鏡檢查 結腸 結腸 乙型結腸 直腸 直腸 肛門 肛門 乙型結腸檢查鏡 結腸檢查鏡

21 CT結腸成像

22 如何診斷結腸直腸癌

23 結腸直腸癌的病徵 大便有血或黏液, 或呈黑色 沒有明顯的理由下, 大便習慣改變(例如持續的便秘或腹瀉) 腹部絞痛或結腸痛
大便後感覺腸內仍有糞便 貧血症狀, 如手腳冰冷, 疲倦, 容易心跳, 氣喘, 面色蒼白及頭暈 體重下降

24 結腸直腸癌的診斷 詢問病徵, 家族及個人病歷 肛門觸診 用手指探入直腸, 檢查是否有腫塊 糞便隱血測試 探測糞便內極微量的血液

25 乙型結腸檢查鏡/結腸檢查鏡 乙型結腸鏡檢查 結腸鏡檢查 結腸 結腸 乙型結腸 直腸 直腸 肛門 肛門 乙型結腸檢查鏡 結腸檢查鏡

26 結腸直腸癌的診斷 結腸檢查鏡 掃描 驗血測試 肝功能 CEA (癌胚抗原) MRI CT 電腦掃描 (CT)
超聲波掃描(Ultrasound) 磁力共振掃描 (MRI) 正電子掃描 (PET) 正電子電腦掃描 (PET-CT) 等 驗血測試 肝功能 CEA (癌胚抗原) CT MRI PET-CT

27 結腸直腸癌的治療

28 結腸直腸癌的治療 醫生會考慮的因素有: 癌症的等級 癌細胞的類型, 大小, 位置 患者的年齡 患者的一般健康狀況 按病情建議患者接受:
手術, 或 手術, 加上放射治療及/或化療

29 手術 是結腸直腸癌的主要治療方法:  切除患癌的一段, 以及附近的組織及淋巴腺 早期癌症單靠手術已能治癒
 縫合大腸 早期癌症單靠手術已能治癒 較晚期癌症：手術前或後可能需接受 ”輔助治療”, 可包括放射治療或化療

30 腹腔鏡手術

31 腹腔鏡手術切口

32 腹腔切除vs.傳統切除 傷口較細 橫切傷口 5-8 cm 減少失血 痛楚減輕 腸功能早些回復 縮短住院時間

33 放射治療 利用高能量射線集中破壞癌細胞, 同時盡可能減低對正常細胞的損害 手術前: 縮少腫瘤，提高手術切除率。
手術後: 清除殘餘的癌細胞；減低盆腔復發率 常見副作用包括: 噁心, 腹瀉, 疲倦, 皮膚敏感, 抵抗力低等

34 強度調控放射治療

35 強度調控放射治療

36 強度調控放射治療

37 影像導引放射治療(IGRT)

38 化療 手術前: 縮少腫瘤 手術後: 術後輔助療法, 清除殘餘的癌細胞 復發/擴散到身體其他部位的大腸癌 給藥途徑: 靜脈注射, 口服
常見副作用: 抵抗力低, 疲倦, 噁心, 腹瀉, 口腔疼痛, 脫髮, 手腳紅腫

39 腸癌-常用化療藥物  直腸結腸癌的標準化療藥物 氟優/氟尿嘧啶 (5-FU):  減輕高劑量抗癌藥物的副作用  干擾癌細胞新陳代謝
 與其他藥物聯合使用, 能增加療效 亞葉酸/立可林 (FA/Leucovorin) :  減輕高劑量抗癌藥物的副作用  與氟優 (5-FU)聯合使用 卡培他濱 (capecitabine, Xeloda®) :  干擾癌細胞新陳代謝  可單獨或配合其他藥物使用

40 腸癌常用化療藥物  抑制癌細胞生長所需的拓樸同分異構酶 I (topoisomerase I)  抑制癌細胞的DNA合成
抗必妥(Irinotecan):  抑制癌細胞生長所需的拓樸同分異構酶 I (topoisomerase I)  可單獨或配合其他藥物使用 草酸鉑, 樂沙定TM (Oxaliplatin, Eloxatin®) :  抑制癌細胞的DNA合成  作為第一線治療  與5-FU/FA聯合使用

41 化學治療藥物的攻擊對象為分裂增殖的細胞 不論是癌細胞或是正常細胞
癌細胞的分裂需要先有DNA複製 信息再傳遞到RNA及Protein 化療的機制主要為阻止或破壞此一過程 另一方面，人體仍有許多的正常細胞需要不斷分裂增殖，包括做血細胞，黏膜細胞，毛髮和生殖細胞等 ， 卻因化療連帶受到傷害，已出現化療共通的副作用：白色球及血小板低下，口腔潰爛，脫髮及生殖功能受損

42 標靶治療:癌細胞特異性 基因變異 分子變異 功能變異 細胞增殖 驅動性突變 理想的標靶治療 化療

43 腸癌-常用標靶治療藥物 1.阻止「癌細胞表皮生長因子受體」接收訊號 (anti-EGFR): Cetuximab, Panitumumab
2.抑制腫瘤血管生成 (anti-VGF): Avastin, Aflibercept 3.多標靶的藥物 (multikinase inhibitor: 可以對抗: VEGFR-1, VEGFR-3, RAF, TIE-2, KIT, RET, BRAF) All cancers arise as a result of somatically acquired changes in the DNA of cancer cells. That does not mean, however, that all the somatic abnormalities present in a cancer genome have been involved in development of the cancer. Indeed, it is likely that some have made no contribution at all. To embody this concept, the terms 'driver' and 'passenger' mutation have been coined. A driver mutation is causally implicated in oncogenesis. It has conferred growth advantage on the cancer cell and has been positively selected in the microenvironment of the tissue in which the cancer arises. A driver mutation need not be required for maintenance of the final cancer (although it often is) but it must have been selected at some point along the lineage of cancer development shown in Fig. 1. A passenger mutation has not been selected, has not conferred clonal growth advantage and has therefore not contributed to cancer development. Passenger mutations are found within cancer genomes because somatic mutations without functional consequences often occur during cell division. Thus, a cell that acquires a driver mutation will already have biologically inert somatic mutations within its genome. These will be carried along in the clonal expansion that follows and therefore will be present in all cells of the final cancer. Some somatic mutations may actually impair cell survival. These will usually be subject to negative selection and hence be absent from the cancer genome. The traces of negative selection in cancer genomes are currently limited but it would be surprising if it was not operative. A central goal of cancer genome analysis is the identification of cancer genes that, by definition, carry driver mutations. A key challenge will therefore be to distinguish driver from passenger mutations. The main strategy generally used exploits a number of structural signatures associated with mutations that are under positive selection. For example, driver mutations cluster in the subset of genes that are cancer genes whereas passenger mutations are more or less randomly distributed. This has been the approach adopted fruitfully in the past to identify most somatically mutated cancer genes in studies targeted at small regions of the genome. Whole-genome sequencing, however, incorporating analysis of more than 20,000 protein-coding genes and unknown numbers of functional elements in intronic and intergenic DNA, presents a greater challenge, one rendered more daunting by the likelihood that passenger mutations in most cancer genomes substantially outnumber drivers. Because many cancer genes seem to contribute to cancer development in only a small fraction of tumours, large sample sets will have to be analysed to distinguish infrequently mutated cancer genes from genes with random clusters of passenger mutations. Furthermore, it is conceivable that some mutational processes are directed at specific genomic regions and thus generate clusters of passenger mutations that may be mistaken for drivers. Therefore, all such signatures of positive selection need to be interpreted with caution. In practice, however, used in an informed and critical manner they will remain effective and reliable guides to the identification of cancer genes. Investigation of the biological consequences of putative driver mutations will often consolidate the evidence implicating them in oncogenesis and will provide insight into the subverted biological processes by which they contribute to cancer development.

44 阻止「癌細胞表皮生長因子受體」接收訊號有助抗癌
癌細胞自動死亡 癌細胞不會增生 阻止訊號傳入 癌細胞表皮生長因子受體 癌細胞表皮生長因子 血管不會增生 癌細胞不會擴散 cetuximab阻止癌細胞表皮生長因子受體與癌細胞表皮生長因子結合 X 癌細胞不會分化 90%大腸癌腫瘤均有癌細胞表皮生長因子受體 EGFR(表皮生長因子受體)過度受刺激 阻截癌細胞表皮生長因子藥物 專門針對癌細胞表皮生長因子受體(EGFR)的單克隆抗體 能令腫瘤細胞死亡 抑制腫瘤內新血管的形成 減少腫瘤細胞擴散至其他器官的機會 抑制腫瘤細胞自行修復經化療及放射治療帶來的破壞

45 癌細胞內KRAS/NRAS的角色與分類 癌細胞內KRAS/NRAS主要「參與」癌細胞表皮生長因子受體(EGFR) 的訊息傳遞

46 正常運作的 癌細胞表皮生長因子配合受體 癌細胞內KRAS有變異: 癌細胞內KRAS無變異: 阻截癌細胞表皮生長因子受體即可阻止癌細胞生長
訊號傳入 血管增生 癌細胞內KRAS無變異: 阻截癌細胞表皮生長因子受體即可阻止癌細胞生長 癌細胞內KRAS有變異: 阻截癌細胞表皮生長因子受體亦不能阻止癌細胞生長 癌細胞分化 癌細胞擴散 保護癌細胞不會死亡 癌細胞增生 cetuximab阻止癌細胞表皮生長因子受體與癌細胞表皮生長因子結合 癌細胞不會擴散 癌細胞自動死亡 癌細胞不會增生 阻止訊號傳入 癌細胞表皮生長因子受體 X KRAS cetuximab阻止癌細胞表皮生長因子受體與癌細胞表皮生長因子結合 X 癌細胞表皮生長因子受體 X X 阻止訊號傳入 KRAS 有變異 血管增生 血管不會增生 癌細胞分化 癌細胞不會分化 保護癌細胞不會死亡 癌細胞擴散 癌細胞增生

47 Anti- EGFR 副作用 腹瀉 疲倦 痤瘡般的皮膚疹 過敏反應

48 血管生成是腫瘤生長和擴散的 重要步驟 腫瘤需要血液供應養份，以維持腫瘤生長 血管增生的開關會啟動，增加血管內皮生成素(VEGF)
血管增生令腫瘤得以生長及轉移

49 抑制腫瘤血管生成 (anti-VGF) 與VEGF結合, 從而防止VEGF與其受體結合 能有效減低血液內的VEGF水平
針對腫瘤, 基質及內皮細胞的血管生成成分 抑制 VEGF 能有效地使腫瘤的血管退化及令腫瘤收縮 減低血管滲透性及癌腫瘤內的壓力，能有助改善其他抗癌藥物進入腫瘤內發揮效用 Bevacizumab, a recombinant humanized monoclonal antibody, specifically binds to vascular endothelial growth factor. It consists primarily of a human immunoglobulin framework with the antibody binding region derived from the murine monolonal antibody A Bevacizumab’s binding of VEGF prevents it from interacting with its receptors and abrogrates its biologic effects.

50 Avastin 的運作模式 所有化療藥物 的療效反應率 腫瘤反應率 無病變存活期 腫瘤的血液輸送 腫瘤的生長 - 血管退化 - 崩解
腫瘤的凋亡 滲透度 腫瘤的血液輸送 腫瘤的生長 - 血管退化 - 崩解 腫瘤內壓力 化療藥滲入 腫瘤 腫瘤血管 減少 腫瘤血管 正常化 新血管無法形成 所有化療藥物 的療效反應率 腫瘤反應率 無病變存活期

51 第二/三期腸癌

52 第二/三期結腸癌的病人 手術後輔助化療 第三期腸癌的病人 第二期腸癌的病人(尤其高危者)亦應考慮使用:
細胞分化等級為 3 至 4、淋巴血管受侵犯、神經受侵犯、腸阻塞、腸穿孔、淋巴結檢查少於 12 顆、侵犯週邊器官及手術邊緣有癌細胞 常用輔助化療藥物－ 氟尿嘧啶 (5-FU) 亞葉酸 (Folinic acid) 卡培他濱 (capecitabine, Xeloda®) 草酸鉑, 樂沙定TM (oxaliplatin, Eloxatin®) (細胞分化等級為 3 至 4、淋巴血管受侵犯、神經受侵犯、腸阻塞、腸穿孔、淋巴結檢查少於 12 顆、侵犯週邊器官及手術邊緣有癌細胞)

53 手術後輔助治療 治療之發展 單一治療 沒有治療 混合治療 研究 治療 3年無疾病存活 Eloxatin® + 5FU/LV 73%
手術後輔助治療 治療之發展 研究 治療 3年無疾病存活 Moertel Observation 52% IMPACT 44% 5FU/LV (Bolus) 62% Punt 65% Fields 67% Andre 5FU/LV (LV5FU2) 61% MOSAIC X-ACT Capecitabine 64% PETACC 3 FOLFIRI 63% Eloxatin® + 5FU/LV (FOLFOX4) 73% 沒有治療 單一治療 混合治療

54 第二/三期直腸癌 手術前/後合併化學及放射線治療

55 第四期腸癌

56 第四期=末期？ M1a: 轉移至一個器官（通常肺部或肝臟）或 一組遠位淋巴 M1b: 轉移至多於一個器官或一組遠位淋巴

57 第四期結腸癌的治療

58 治療復發且擴散到身體其他部位的大腸癌之發展
Supportive 80s 5FU/LV 90s 5FU/LV/CPT 2000 5FU/LV/Oxali Sequential FOLFOX /FOLFIRI Bevacizumab+IFL FOLFOXIRI, or Chemo+targeted therapy Chemotherapy + Anti-EGFR target therapy (KRAS/NRAS wide type patient) Median Overall Survival(M) 6 12 18 24

59 未來展望 更個人化的標靶治療 更精確放射治療 免疫治療