Introduction of BMS Section Ⅵ. Pharmacological Basis of Therapeutics

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1 Introduction of BMS Section Ⅵ. Pharmacological Basis of Therapeutics
学年冬八周 Introduction of BMS Section Ⅵ. Pharmacological Basis of Therapeutics 药物治疗学基础(治疗学的药理学基础) 浙江大学医学院 陈季强教授

2 Contents Basic Concept of Pharmacology Chapter 1. Pharmacodynamics
Section Ⅵ. Pharmacological Basis of Therapeutics Contents Basic Concept of Pharmacology Chapter 1. Pharmacodynamics Chapter 2. Pharmacokinetics Chapter 3. Factors influencing effect of drug Chapter 4. Anti-neoplastics

3 Antineoplastics(抗恶性肿瘤药)
Section Ⅵ. Pharmacological Basis of Therapeutics Chapter 4. Antineoplastics(抗恶性肿瘤药)

4 Chapter 4. Antineoplastic
Contents Part 1. The pharmacological basis of antineoplastics Part 2. Antineoplastics in common use Part 3. The toxic reaction of antineo-plastics and the combined treatment principles

5 Part 1. The pharmacological basis of antineoplastics
Chapter 4. Antineoplastic Part 1. The pharmacological basis of antineoplastics 1. Classification of antineoplastics: (1)classification of antineoplastics accord-ing to chemical structure and source: ①Alkylating agents(烷化剂: 氮芥类等) ②Antimetabolite(抗代谢物: MTX, 5-FU等) ③Antineoplastic antibiotic(抗肿瘤抗生素) ④Antineoplastic plant drugs(抗肿瘤植物药) ⑤Hormones(激素及其拮抗剂) ⑥Others(其他: 铂类配合物和门冬酰胺酶)

6 Part 1. The pharmacological basis of antineoplastics
(2)classification of antineoplastics accord-ing to biochemical mechanism: ①drugs interfering biosynthesis of nucleic acid (MTX, 5-FU, 6-MP, etc.); ②drugs directly destroying DNA structure and function (HN2, CTX, DDP, MMC, BLM, etc.); ③drugs interfering transcript process and inhibiting RNA synthesis (ADM, DACT); ④drugs interfering protein synthesis and function (VLB, VCR, paclitaxel, etc.); ⑤drugs interfering Hormone balance (prednison, androgen, estrogen, etc.)

7 干扰激素平衡类: 糖皮质激素, 雄激素, 雌激素, 等

8 2. Affection of antineoplastics to cell generation cycle:
Part 1. The pharmacological basis of antineoplastics 2. Affection of antineoplastics to cell generation cycle: (1)cell generation cycle: cell generation cycle can be divided into: G0 phase, G1 phase, S(synthesis) phase, G2 phase and M(mitosis) phase. G0 phase cell is non-proliferating cell population, G1 phase to M phase cell are proliferat-ing cell population.

9 G1 Phase(Presynthetic phase)
Part 1. The pharmacological basis of antineoplastics S Phase DNA synthesis G2 Phase Postsynthetic phase M Phase Mitosis G1 Phase(Presynthetic phase) G0 Phase Resting phase

10 (2)growth fraction (GF, 生长比率):
Part 1. The pharmacological basis of antineoplastics (2)growth fraction (GF, 生长比率): proliferating cell population GF = Total cell population GF值越大, 对抗肿瘤药物越敏感; GF值越小, 对抗肿瘤药物越不敏感.

11 Part 1. The pharmacological basis of antineoplastics
(3)classification of antineoplastics ac-cording to cell generation cycle: ①cell cycle-nonspecific agents(CCNSA): 可以抑制或杀灭增殖细胞群中各期细胞. alkylating agents(烷化剂), antitumor antibiotics(抗肿瘤抗生素), preparation of platinum(铂制剂), et al. ②cell cycle-specific agents(CCSA): 这类药仅对细胞增殖周期中某一期有较强作用. Ara-C(阿糖胞苷)和HU(羟基脲): 抑制核酸合成, 对S期作用显著; VLB(长春碱): 选择性作用于M期.

12 Part 1. The pharmacological basis of antineoplastics

13 抗肿瘤药杀灭小鼠骨髓干细胞及淋巴细胞的量效曲线
Part 1. The pharmacological basis of antineoplastics 抗肿瘤药杀灭小鼠骨髓干细胞及淋巴细胞的量效曲线

14 3. Resistance and its mechanism: (1)nature resistance(天然耐药性)
Part 1. The pharmacological basis of antineoplastics 3. Resistance and its mechanism: (1)nature resistance(天然耐药性) (2)acquired resistance(获得耐药性) Biochemical mechanism of resistance: ①reducing drug in cell; ②change receptor or target enzyme; ③alternate metabolism. (3)multidrug resistance, MDR P-glucoprotein(P-gp, P-糖蛋白)——drug efflux pump, 与多药耐药基因(mdrl)的过度表达有关.

15 Chapter 4. Antineoplastic
Part 2. Antineoplastics in common use

16 Part 2. Antineoplastics in common use
Classification of antineoplastics accor-ding to biochemical mechanism: ⅠDrugs inhibiting biosynthesis of nucleic acid(MTX, 5-FU, 6-MP, HU, Ara-C, etc.); ⅡDrugs directly destroying DNA structure and function(HN2, CTX, DDP, MMC, BLM, etc.); ⅢDrugs interfering transcript process and inhibiting RNA synthesis(ADM, DACT); ⅣDrugs interfering protein synthesis and function(VLB, VCR, paclitaxel, etc.); ⅤDrugs interfering Hormone balance (prednison, androgen, estrogen, etc.)

17 Part 2. Antineoplastics in common use
Ⅰ. Inhibiting biosynthesis of nucleic acid: 本类药物的化学结构类似正常的代谢物质, 例如叶酸(folic acid)、嘧啶碱(pyrimidine)和嘌呤碱(purine)等结构的人工合成类似物, 与有关物质发生特异性的拮抗作用, 从而干扰核酸合成, 尤其是DNA的生物合成, 阻止肿瘤细胞的分裂繁殖. 所以又称为抗代谢药(anti-metabolites). 它们主要作用于S期, 属于细胞周期特异性药物(CCSA).

18 2. 抑制胸苷酸合成酶而阻止胸苷酸合成: 5-FU 3. 阻止嘌呤类核苷酸合成: 6-MP 4. 抑制核苷酸还原酶: HU
Ⅰ. Inhibiting biosynthesis of nucleic acid 主要有以下五种类型: 1. 抑制二氢叶酸还原酶: MTX 2. 抑制胸苷酸合成酶而阻止胸苷酸合成: 5-FU 3. 阻止嘌呤类核苷酸合成: 6-MP 4. 抑制核苷酸还原酶: HU 5. 抑制DNA多聚酶: Ara-C

19 Methotrexate(MTX, 甲氨蝶呤) (1)pharmacological effects:
Ⅰ. Inhibiting biosynthesis of nucleic acid 1. 抑制二氢叶酸还原酶: Methotrexate(MTX, 甲氨蝶呤) (1)pharmacological effects: MTX的化学结构与叶酸(folic acid)相似, 能够抑制二氢叶酸还原酶, 是抗叶酸药(anti-folates). FH2 dTMP MTX × dihydrofolate reductase N5, 10 methylene FH4 dUMP

20 MTX的抗肿瘤作用机制: Ⅰ. Inhibiting biosynthesis of nucleic acid
①inhibiting dihydrofolate reductase(抑制二氢叶酸还原酶): MTX对二氢叶酸还原酶有强大而持久的抑制作用, 使5,10-甲撑四氢叶酸(N5,10 methylene FH4)合成不足, 使脱氧胸苷酸(dTMP)合成受阻, 从而影响DNA合成; ②inhibiting synthesis of purinic nucleotide (抑制嘌呤核苷酸): 由于嘌呤环上的第2和8位碳原子是由FH4携带的一碳基团(如HCO–, =C–)提供的. 因MTX抑制二氢叶酸还原酶, 使N5,10 methylene FH4合成不足, 阻碍了嘌呤核苷酸(purinic nucleo-tide)合成, 因而干扰RNA和蛋白质合成.

21 (2)clinical Uses: Ⅰ. Inhibiting biosynthesis of nucleic acid
①Acute leukemia in children(儿童急性白血病); ②Chorioepithelioma(绒毛膜上皮癌). 在治疗中, 可用甲酰四氢叶酸(formyl tetra-hydrofolic acid)拮抗MTX的毒性. 所以现在主张先用大剂量MTX治疗, 随后用甲酰四氢叶酸作为“救援剂”(rescue agents), 可以保护骨髓正常细胞.

22 (3)adverse reaction: Ⅰ. Inhibiting biosynthesis of nucleic acid
因MTX的毒性较大, 故其不良反应较多. 可以引起: 骨髓抑制(myelosuppression), 胃肠道损害(gastrointestinal damage)和脱发(baldness), 因为胃肠道粘膜上皮、骨髓、发根等处细胞生长迅速, 也容易受到MTX的抑制. 实际上, 大多数抗恶性肿瘤药都有这些不良反应. MTX引起上述不良反应与MTX造成这些组织细胞中四氢叶酸(FH4)缺乏有关. 此外, 孕妇使用MTX可引起畸胎(teratism), 死胎(dead fetus)和流产(abortion).

23 Fluorouracil(氟尿嘧啶, 5-FU)
Ⅰ. Inhibiting biosynthesis of nucleic acid 2. 抑制胸苷酸合成酶而阻止胸苷酸合成: Fluorouracil(氟尿嘧啶, 5-FU) 　 5-FU是尿嘧啶的衍生物, 在尿嘧啶环第5位的H被F取代. 故5-FU是一个抗嘧啶药(pyrimidine antagoist). (1)pharmacological effects: 5-FU FUR RNA: inhibits protein in tumor cell synthesis. 5F-dUMP(5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸) dUMP dTMP: inhibits DNA synthesis. thymidylate synthase(脱氧胸苷酸合成酶) ×

24 5-FU的抗肿瘤作用机制: Ⅰ. Inhibiting biosynthesis of nucleic acid
①Inhibit DNA synthesis: 5-FU在肿瘤细胞内转变为5FdUMP(5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸), 抑制thymidylate synthase (脱氧胸苷酸合成酶), 阻止脱氧尿苷酸(dUMP)甲基化(methylation)成为脱氧胸苷酸(dTMP), 从而抑制DNA合成. ②Inhibit protein synthesis: 此外, 5-FU在体内转化为5-FUR(5-氟尿嘧啶核苷)后, 以伪代谢产物掺入RNA中干扰蛋白质合成, 所以对其他各期的细胞也有作用.

25 (2)clinical uses: (3)adverse reaction:
Ⅰ. Inhibiting biosynthesis of nucleic acid (2)clinical uses: 　 对多种实体瘤有效, 特别对消化道癌症和乳房癌疗效较好, 对卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效. (3)adverse reaction: ①主要有胃肠道出血, 骨髓抑制和脱发等, 这是因为5-FU对胃肠道粘膜上皮, 骨髓, 发根等生长迅速的细胞也有抑制作用. ②临床上, 5-FU是通过静脉注射给药的, 因其刺激性很强, 可引起静脉炎和动脉内膜炎. ③偶尔也会引起肝、肾功能损害.

26 Mercaptopurine(6-MP, 巯嘌呤)
Ⅰ. Inhibiting biosynthesis of nucleic acid 3. 阻止嘌呤类核苷酸合成: Mercaptopurine(6-MP, 巯嘌呤) (1)pharmacological effects: 　 6-MP是腺嘌呤(adenine)环6位上的–NH2被-SH取代形成的衍生物, 能干扰嘌呤(purine)代谢, 因此, 6-MP是抗嘌呤药(Anti-purinic agents). 　 6-MP在体内先经酶催化转变为硫代肌苷酸(thioinosinic acid), 而阻止肌苷酸(inosinic acid)转变为腺苷酸(AMP)和鸟苷酸(GMP), 干扰嘌呤(purine)代谢和阻止核酸合成, 主要作用在S期细胞, 对其他期细胞也有一定作用.

27 (2)clinical uses: (3)adverse reaction:
Ⅰ. Inhibiting biosynthesis of nucleic acid (2)clinical uses: ①6-MP治疗儿童急性淋巴性白血病(acute lym-phoblastic leukemia in children)疗效显著, 但起效较慢, 需要维持给药(维持化疗, main-tenance chemotherapy). ②大剂量6-MP也可用于治疗绒毛膜上皮癌(cho-rioepithelioma), 有一定疗效. (3)adverse reaction:　 主要是骨髓抑制(myelosuppression)和胃肠道粘膜损害等.

28 4. 抑制核苷酸还原酶: Hydroxyurea(HU, 羟基脲)
Ⅰ. Inhibiting biosynthesis of nucleic acid 4. 抑制核苷酸还原酶: Hydroxyurea(HU, 羟基脲) (1)pharmacological effects: 　 抑制核苷酸还原酶(nucleotide reductase), 能阻止胞苷酸(CMP)转变为脱氧胞苷酸(dCMP), 因此可抑制DNA合成. 选择性地作用于S期细胞. (2)clinical Uses: ①治疗慢性粒细胞白血病, 急性变化者也有效; ②对转移性黑色素瘤有暂时缓解作用. 用药后可使瘤细胞集中于G1期, 故常作为同步化疗药, 以提高抗肿瘤对化疗和放疗的敏感性. (3)ADR: 骨髓抑制和胃肠道反应, 可致畸. ▲

29 Cytarabine(阿糖胞苷, Ara-C)
Ⅰ. Inhibiting biosynthesis of nucleic acid 5. 抑制DNA多聚酶: Cytarabine(阿糖胞苷, Ara-C) (1)pharmacological effects: Ara-C与胞嘧啶核苷的化学结构相似: ①在体内经脱氧胸苷激酶催化成二磷酸或三磷酸胞苷, 进而抑制DNA polymerase(DNA多聚酶)的活性而抑制DNA合成; ②可掺入DNA中干扰其复制, 使细胞死亡. 主要作用于S期细胞, 所以是CCSA. ▲▲

30 (2)clinical uses: (3)ADR: Ⅰ. Inhibiting biosynthesis of nucleic acid
成人急性粒细胞白血病和单核细胞白血病. (3)ADR: 可引起严重的骨髓抑制(Myelosuppression)和胃肠道反应(GI reactions). ▲▲▲

31 Chapter 4. Antineoplastic
Let’s take a rest !

32 Part 2. Antineoplastics in common use
Ⅱ. Drugs directly destroying DNA stru-cture and function: 1. Alkylating agents(烷化剂): 2. Platinum coordination complexes destroying DNA(破坏DNA的铂类配合物) 3. Antibiotics destroying DNA(破坏DNA的抗生素类) 4. Topoisomerase inhibitors(拓扑异构酶抑制剂)

33 1. Alkylating agents(烷化剂):
Ⅱ. Drugs directly destroying DNA structure and function 1. Alkylating agents(烷化剂): 又称烃化剂, 是最早用于治疗癌症的一类药物. 氮芥(Nitrogen mustard)是第一个烷化剂, 在1963年用于临床治疗恶性肿瘤. 烷化剂具有活泼的烷化基团, 能与细胞的DNA或者蛋白质中的氨基, 巯基, 烃基, 羧基和磷酸基形成交叉联结; 或引起脱嘌呤作用, 使DNA断裂, 在下一次复制时, 又可使碱基配对错码, 造成DNA结构和功能损害, 甚至导致细胞死亡. 这一作用也称之为“细胞毒作用”.

34 Ⅱ. Drugs directly destroying DNA structure and function
主要烷化剂的种类: Nitrogen mustard(HN2, 氮芥); Cyclophosphamide(cytoxan, CTX, 环磷酰胺; Thiotepa(TEPA, 噻替派); Busulfan(白消安, myleran, 马利兰); Carmustine(卡莫司汀, BCNU, 卡氮芥), 等. 它们都属于CCNSA.

35 Nitrogen mustard(HN2, 氮芥)
Ⅱ. Drugs directly destroying DNA structure and function Nitrogen mustard(HN2, 氮芥) (1)clinical uses: 主要用于治疗恶性淋巴瘤, 静脉注射给药, 作用迅速和短暂, 但是毒性很大. 治疗头颈部肿瘤, 用区域动脉内给药或者半身化疗(压迫主动脉阻断下半身循环), 可提高肿瘤局部的药物浓度和减少全身毒性. (2)adverse reactions: 发生率高, 主要有胃肠道反应和脱发等.

36 Cyclophosphamide(环磷酰胺, CTX, Cytoxan, 又名Endoxan, 癌得星)
Ⅱ. Drugs directly destroying DNA structure and function Cyclophosphamide(环磷酰胺, CTX, Cytoxan, 又名Endoxan, 癌得星) (1)pharmacological effects: CTX在体外无活性, 在体内经肝细胞微粒体酶作用转变为醛磷酸胺(aldophosphamide), 在进入癌细胞后分解出磷酰胺氮芥(phosphamide mustard), 后者与DNA发生烷化作用, 形成交叉联结, 破坏DNA而抑制癌细胞生长繁殖.

37 P450 CTX aldophosphamide phosphamide mustard
Ⅱ. Drugs directly destroying DNA structure and function P450 CTX aldophosphamide phosphamide mustard in hepatic cell (醛磷酸胺) in tumor cell (磷酰胺氮芥) 磷酰胺氮芥可与DNA发生烷化作用, 形成交叉联结, 从而破坏DNA而抑制癌细胞生长繁殖.

38 (2)clinical uses: (3)adverse reactions:
Ⅱ. Drugs directly destroying DNA structure and function (2)clinical uses: CTX对多种肿瘤有效, 是目前临床上应用最广泛的一个抗肿瘤药, 对恶性淋巴瘤疗效最显著, 对多发性骨髓瘤、急性淋巴性白血病、卵巢癌、乳腺癌等也有效. 以静脉注射给药, 也可口服. (3)adverse reactions: 主要有胃肠道反应、脱发和抑制骨髓造血 对膀胱的刺激性严重, 可引起血尿和蛋白尿.

39 Ⅱ. Drugs directly destroying DNA structure and function
Thio-tepa(TEPA, 噻替派) 其结构中有三个性质活泼的乙撑亚胺基, 能够与DNA的碱基结合, 影响癌细胞分裂. TEPA对癌细胞选择性较高, 并且抗癌谱较广, 主要用于治疗乳腺癌, 卵巢癌, 肝癌和恶性黑色素瘤等, 可以iv, im和ia给药. 不良反应主要是骨髓抑制, 但比氮芥轻一些, 胃肠道反应较少是其优点.

40 Busulfan(白消安, Myleran, 马利兰)
Ⅱ. Drugs directly destroying DNA structure and function Busulfan(白消安, Myleran, 马利兰) (1)pharmacological effect and uses: Busulfan在体内解离后起烷化作用. 对粒细胞膜的通透性较大, 小剂量就可明显抑制粒细胞生成. 对慢性粒细胞白血病(chronic granulocy-tic leukemia)疗效显著, 临床缓解(clinical re-missions)为80%～90%.

41 Ⅱ. Drugs directly destroying DNA structure and function
但是对慢性粒细胞白血病急性病变(acute change of chronic granulocytic leukemia)和急性白血病(acute leukemia)无效, 对其他肿瘤也无明显疗效. (2)adverse reactions: 主要为骨髓抑制, 胃肠道反应较少. 对生殖腺有抑制作用, 久用可致闭经和睾丸萎缩.

42 Carmustine (卡莫司汀, 卡氮芥, BCNU)
Ⅱ. Drugs directly destroying DNA structure and function Carmustine (卡莫司汀, 卡氮芥, BCNU) BCNU脂溶性大, 能透过血脑屏障进入脑组织中, 对脑肿瘤有效. 用于治疗原发性脑瘤(primary cerebroma), 脑转移瘤(metastatic encephaloma)和脑膜白血病(meningeal leukemia)等. 主要不良反应有骨髓抑制、消化道反应和肺部毒性.

43 Cis-diaminodichoro-platinum)
Ⅱ. Drugs directly destroying DNA structure and function 2. Platinum co-ordination complexes des-troying DNA(破坏DNA的铂类配合物) Cisplatin(顺铂, DDP, Cis-diaminodichoro-platinum) 可与DNA上的鸟嘌呤、腺嘌呤和胞嘧啶形成DNA单链内两点的交叉联结, 也能形成双链间的交叉联结, 从而破坏DNA的结构和功能. 治疗睾丸瘤疗效好, 与BLM和VLB联合应用可得到根治; 对卵巢癌, 膀胱癌, 肺癌, 鼻咽癌, 淋巴瘤等也有效.

44 Ⅱ. Drugs directly destroying DNA structure and function
DDP的主要不良反应为肾毒性和消化道反应, 还可引起听力减退和神经系统反应. Carboplatin(卡铂, CBP) 结构与DDP类似, 抗癌作用与DDP相同, 不良反应与DDP有些不同, 主要是骨髓抑制.

45 Mitomycin C(丝裂霉素C, MMC)
Ⅱ. Drugs directly destroying DNA structure and function 3. Antibiotics destroying DNA(破坏DNA的抗生素类) Mitomycin C(丝裂霉素C, MMC) (1)pharmacological effects: 　 MMC结构中有乙撑亚胺基团和氨甲酰酯基团, 有烷化作用, 能与DNA的双链交叉联结, 可抑制DNA复制, 也能使部分DNA发生断裂, 属CCNSA. 抗瘤谱广, 可用于治疗胃癌、肺癌、乳房癌、慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤等. (2)clinical uses: 　 主要为骨髓抑制和胃肠道反应.

46 (1)pharmacological effects:
Ⅱ. Drugs directly destroying DNA structure and function Bleomycin(博来霉素, BLM) (1)pharmacological effects: 　 BLM为多种糖肽抗生素的混合物, 能与铜(Cu) 或铁(Fe)离子络合, 使DNA单链断裂, 阻止DNA复制, 而干扰细胞分裂繁殖. 作用于G2及M期细胞, 并能够延缓S/G2边界以及G2期时间. 属于CCNSA.

47 (2)clinical uses: (3)adverse reactions:
Ⅱ. Drugs directly destroying DNA structure and function (2)clinical uses: 主要治疗鳞状细胞上皮癌(squamous epi-thelioma), 包括头部, 颈部, 口腔, 食管, 阴茎, 外阴和宫颈的鳞状细胞上皮癌. (3)adverse reactions: 　 主要是肺纤维化, 与使用的累积剂量有密切关系. 对骨髓和免疫系统的抑制较轻, 胃肠道反应也不严重.

48 喜树碱类 Ⅱ. Drugs directly destroying DNA structure and function
4. Topoisomerase inhibitors: 喜树碱类 Camptothecin(喜树碱, CPT)为我国特有的植物喜树中提取的一种生物碱, 其系列药有羟基喜树碱(hydroxycamptothecin, OPT), 拓扑特肯(topotecan, TPT)等. DNA复制、转录和修复需要DNA拓朴异构酶(topoisomerase)Ⅰ和Ⅱ的调节.

49 Ⅱ. Drugs directly destroying DNA structure and function
喜树碱类药物可抑制DNA拓朴异构酶Ⅰ, 从而阻止DNA复制, 并干扰DNA结构和功能. 可用于治疗胃癌, 绒毛膜上皮癌, 恶性葡萄胎, 急性及慢性粒细胞白血病等. 其主要不良反应为骨髓抑制和消化道反应. CPT的不良反应较多, 而OPT的不良反应和毒性相对较小.

50 鬼臼毒素衍生物 Ⅱ. Drugs directly destroying DNA structure and function
鬼臼毒素是鬼臼植物的活性成分, 能与微管蛋白相结合而破坏纺锤丝的形成, 由于其毒性严重, 无临床应用价值, 现仅作为原料药. etoposid(依托泊甙, VP-16)和teniposide (替尼泊甙, VM-26)是鬼臼毒素经结构再改造后获得的半合成衍生物. VP-16和VM-26能抑制DNA拓朴异构酶Ⅱ, 从而阻止DNA复制, 常与顺铂(DDP)联合用于治疗肺癌和睾丸肿瘤. 主要不良反应有骨髓抑制和胃肠道反应.

51 Part 2. Antineoplastics in common use
Ⅲ. Drugs interfering transcription and inhibiting RNA synthesis: Dactinomycin(放线菌素D, DACT) (1)pharmacological effects: 　 DACT是多肽类抗生素, 能嵌入到DNA双螺旋中相邻鸟嘌呤和胞嘧啶(G-C)碱基对之间, 与DNA形成复合体, 阻碍RNA多聚酶的功能, 阻止RNA, 特别是mRNA的合成, 而妨碍蛋白质合成和抑制肿瘤细胞生长. 对G1期作用强, 并可阻止G1期向S期的转变.

52 (2)clinical uses: (3)adverse reactions:
Ⅲ. Drugs interfering transcription and inhibiting RNA synthesis (2)clinical uses: 　 主要治疗恶性葡萄胎, 绒毛膜上皮癌, 淋巴瘤和肾母细胞瘤, 横纹肌肉瘤及神经母细胞瘤等, 疗效较好. (3)adverse reactions: 主要为胃肠道反应, 骨髓抑制和脱发等. ▲

53 Doxorubicin(多柔比星, Adriamycin, 阿霉素, ADM)
Ⅲ. Drugs interfering transcription and inhibiting RNA synthesis Doxorubicin(多柔比星, Adriamycin, 阿霉素, ADM) (1)pharmacological effects: 　 ADM与DACT作用类似, 能嵌入DNA碱基对中, 破坏DNA的模板功能, 阻止转录过程而抑制DNA复制和RNA合成. 属CCNSA. ▲▲

54 (2)clinical uses: (3)adverse reactions:
Ⅲ. Drugs interfering transcription and inhibiting RNA synthesis (2)clinical uses: 抗瘤谱较广, 疗效高, 用于多种联合化疗, 治疗非何杰金淋巴瘤、乳癌、卵巢癌、小细胞肺癌、胃癌、肝癌、膀胱癌等. (3)adverse reactions: 　 主要为骨髓抑制, 同时心脏毒性比较明显, 可引起各种心率失常、心肌损害和心力衰竭, 与累积总剂量有关. ADM的心脏毒性使其临床应用受到一定限制. ▲▲▲

55 Chapter 4. Antineoplastic
Let’s take a rest !

56 Part 2. Antineoplastics in common use
Ⅳ. Drugs inhibiting protein synthesis and functions: 1. Microtubulin inhibitors(微管蛋白活性抑制剂): ● Vinca alkaloids(长春碱类): Vinblastin(长春碱, VLB) and Vincristin(长春新碱, VCR)

57 (1)pharmacological effects:
Ⅳ. Drugs inhibiting protein synthesis and functions (1)pharmacological effects: 　 VLB和VCR均为夹竹桃科长春花植物所含的生物碱, 在细胞M期时可与微管蛋白结合, 使其变性, 从而影响微管装配和纺锤丝(spindle fibers)的形成, 阻止细胞的有丝分裂, 使之停止在中期. VLB作用比VCR作用强, 但VCR的作用不可逆. 它们均属于CCSA.

58 (2)clinical uses: (3)adverse reactions:
Ⅳ. Drugs inhibiting protein synthesis and functions (2)clinical uses: VLB主要用于急性白血病、何杰金病、绒毛膜上皮癌. VCR对小儿急性淋巴细胞白血病疗效较好, 起效快, 可与泼尼松合用作诱导缓解药. 常常与其他类型的抗癌药合用, 组成多种联合化疗方案. (3)adverse reactions: VLB有骨髓抑制和脱发等反应, iv可引起血栓性静脉炎; VCR对骨髓抑制不明显, 主要为神经系统反应, 如肢端麻木和外周神经炎.

59 ● 紫杉醇类: Ⅳ. Drugs inhibiting protein synthesis and functions
紫杉醇(paclitaxel, taxol), 从短叶紫杉或我国红豆杉的树皮中提取的有效成分. 其特点: (1)能促进微管聚合, 同时抑制微管解聚, 从而使纺锤体失去正常功能, 终止细胞有丝分裂; (2)对一些耐药的肿瘤细胞有效. clinical uses: (1)对卵巢癌和乳腺癌有独特疗效; (2)对肺癌, 食管癌, 大肠癌, 黑色素瘤, 头颈部癌, 淋巴瘤, 脑瘤等多种肿瘤也有一定疗效. 其类似物紫杉特尔(taxotere)来源不同, 但结构和作用相似, 不良反应较小.

60 2. Interfering the function of nucleo-protein:
Ⅳ. Drugs inhibiting protein synthesis and functions 2. Interfering the function of nucleo-protein: Harringtonine(三尖杉酯碱) 是从我国特有的三尖杉属植物中提取的生物碱, 主要抑制蛋白质合成的起步阶段, 并使核蛋白分解, 但是对mRNA和tRNA与核蛋白体的结合无抑制作用. 主要用于治疗: ①急性粒细胞白血病; ②单核细胞白血病, 疗效较好. 不良反应主要为白细胞减少和胃肠道反应.

61 L-Asparaginase(L-门冬酰胺酶)
Ⅳ. Drugs inhibiting protein synthesis and functions 3. Interfering the supply of amino acid: L-Asparaginase(L-门冬酰胺酶) L-门冬酰胺是重要的氨基酸, 但某些肿瘤细胞不能自行合成, 必需从细胞外摄取. L-门冬酰胺酶可以将血清中的门冬酰胺酶水解而使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺供应, 使这些需要门冬酰胺的肿瘤细胞生长受到抑制. 由于正常细胞能自行合成门冬酰胺, 所以很少受影响. 因此, 该药的不良反应较少. clinical uses: 主治急性淋巴细胞白血病. adverse reactions: 胃肠道反应, 偶有过敏反应, 使用前应做皮试.

62 Part 2. Antineoplastics in common use
Ⅴ. Drugs interfering hormone balance 一些与内分泌有关的肿瘤常与相应的激素失调有关, 用某些激素或者其拮抗药, 可以抑制这些肿瘤的生长. 这些激素类药物都没有骨髓抑制这类不良反应.

63 Adrenocorticoids (肾上腺皮质激素)
Ⅴ. Drugs interfering hormone balance Adrenocorticoids (肾上腺皮质激素) 能抑制淋巴组织, 并使淋巴细胞分解. 对急性淋巴细胞白血病和恶性淋巴瘤有效, 起效快, 但作用短暂, 易产生耐药性. 常用药有泼尼松(pre-dnison)和泼尼松龙(prednisolone). 对慢性淋巴细胞白血病也有一定疗效, 可减少淋巴细胞数量, 还可缓解伴发的自身免疫性贫血. 对其他癌症无效, 并可使机体免疫功能下降而有利肿瘤扩展.

64 Estrogens(雌激素) Ⅴ. Drugs interfering hormone balance
主治前列腺癌(prostate cancer). 通过抑制下丘脑和垂体, 减少促间质细胞激素(GnRH)分泌, 进而减少睾丸分泌睾酮(tes-tosterone),并减少肾上腺皮质分泌雄激素(an-drogens). 常用的雌激素(estrogens)是己烯雌酚(di-ethylstibestrol).

65 Androgens(雄激素) Ⅴ. Drugs interfering hormone balance
主治晚期乳癌(Late mastocarcinoma). 通过抑制促卵泡激素(FSH)的分泌, 并在肿瘤细胞的水平上对抗催乳素(Prolactin)对乳癌生长的促进作用, 因而限制乳癌生长. 临床上常用二甲基睾丸酮(Methyltestos-terone)和丙酸睾丸酮(Testosterone propio-nate). 主要不良反应为男性化.

66 Tamoxifen(他莫西芬, TAM, 三苯氧胺)
Ⅴ. Drugs interfering hormone balance Tamoxifen(他莫西芬, TAM, 三苯氧胺) 是一个人工合成的雌激素受体的部分激动药, 具有雌激素样作用, 但是较弱, 仅为雌二醇的½. 可在靶细胞上拮抗体内雌激素的作用, 从而抑制依赖雌激素的肿瘤细胞生长. 主要用于主要用于治疗晚期乳腺癌(late mastocarcinoma), 与雄激素相比, 其优点是没有男性化的副作用.

67 Aminoglutethimide (氨鲁米特, AG)
Ⅴ. Drugs interfering hormone balance Aminoglutethimide (氨鲁米特, AG) 能特异性的抑制雄激素转化为雌激素的芳香化酶, 从而阻止雄激素转变为雌激素. 绝经期妇女的雌激素主要来源是雄激素, 因此, AG可以抑制绝经期妇女雌激素的合成, 用于治疗绝经期后的晚期乳腺癌.

68 Chapter 4. Antineoplastic
Part 3. The toxic reaction of anti-neoplastics and combined treatment principles (抗恶性肿瘤药的毒性反应和联合用药)

69 Ⅰ. Toxic reactions of antineoplastics: 1. Near-term toxicity(近期毒性):
Part 3. The toxic reaction of antineo-plastics and the combined treatment principles Ⅰ. Toxic reactions of antineoplastics: 1. Near-term toxicity(近期毒性): (1)common toxicity(共同毒性): ①myelosuppression(骨髓抑制): except hormones, L-Asparaginase and bleomycin. ②GI reaction(胃肠道反应); ③baldness(脱发).

70 (2)special toxicity: Ⅰ. Toxic reactions of antineoplastics
①cardiac toxicity: ADM(多柔比星) ②lung toxicity: BLM(博来霉素); ③hepatic toxicity: L-门冬酰胺酶, DACT(放线菌素D), CTX(环磷酰胺); ④renal and bladder toxicity: DDP(顺铂); CTX; ⑤neurotoxicity: VCR(长春新碱), MTX(甲氨蝶呤), 5-FU(氟尿嘧啶), DDP(顺铂); ⑥allergy: L-门冬酰胺酶, BLM; (紫杉醇).

71 2. Forward toxicity(远期毒性):
Ⅰ. Toxic reactions of antineoplastics 2. Forward toxicity(远期毒性): (1)second primary neoplasm(第二原发恶性肿瘤) (2)sterility and teratogenesis(不育和致畸)

72 Ⅱ. The principles of combined treat-ment:
Part 3. The toxic reaction of antineo-plastics and the combined treatment principles Ⅱ. The principles of combined treat-ment: 　 抗肿瘤药的不良反应多, 毒性大, 而且在治疗过程中瘤细胞容易产生耐药性. 为了提高疗效, 延缓耐药性的产生和减少毒副反应, 现在临床上治疗恶性肿瘤经常采用联合用药(combined therapy). 一般均遵循以下5方面原则:

73 1. According to the cell proliferating cycle:
Ⅱ. The principles of combined treatment: 1. According to the cell proliferating cycle: (1)recruitment(招募), or sequential therapy(序贯治疗) : ①增长缓慢的实体瘤: 此时G0期细胞较多, 可先用CCNSA, 杀灭增殖期细胞和部分G0期细胞, 使瘤体缩小, 并驱使G0期细胞进入增殖周期, 继而用CCSA将进入繁殖期的细胞杀死. ②生长比率高的肿瘤: 急性白血病可先用杀死S或M期的CCSA, 随后再用CCNSA杀死其他各期细胞, 等G0期细胞进入周期时再重复上述疗程.

74 (2)synchronization(同步化):
Ⅱ. The principles of combined treatment: (2)synchronization(同步化): 先用细胞周期特异性药物(如羟基脲), 将肿瘤细胞阻滞于某一时相(如G1期), 待药物作用消失后, 肿瘤细胞即同步进入下一时相, 再用作用下一时相的药物.

75 2. According to the mechanisms of an-tineoplastics:
Ⅱ. The principles of combined treatment: 2. According to the mechanisms of an-tineoplastics: 以不同作用机制的抗肿瘤药联合应用可增强疗效, 例如MTX与6-MP合用, 由于作用靶点不同, 所以可增强疗效, 与此同时, 它们的毒性却不会明显增加.

76 3. According to the toxicity of antineo- plastics:
Ⅱ. The principles of combined treatment: 3. According to the toxicity of antineo- plastics: 多数抗肿瘤药都能抑制骨髓, 而VCR, BLM和prednisone对骨髓抑制作用较轻, 将它们与其他药物联合应用可提高疗效, 并降低毒性. 有时也应用一些可降低某种抗肿瘤药物毒性的其他药物来降低抗肿瘤药的毒性. 例如用巯乙磺酸钠可预防环磷酰胺引起的出血性膀胱炎, 用甲酰四氢叶酸钙可减轻甲氨喋呤的骨髓毒性. ▲

77 4. According to the spectrum of anti-neoplastics:
Ⅱ. The principles of combined treatment: 4. According to the spectrum of anti-neoplastics: 急性白血病: 宜选用6-MP, MTX, VLB等; 胃肠道腺癌: 宜选用5-FU, CTX, HU, MMC等; 鳞癌: 可选用BLM, MTX等; 肉瘤: 可选用CTX, DDP, ADM等. ▲▲

78 5. Methods of administration:
Ⅱ. The principles of combined treatment: 5. Methods of administration: 　 应采用病人能够耐受的最大剂量进行治疗, 即所谓大剂量间歇用药法. 因为大剂量间歇用药法比小剂量连续用药法的一般治疗效果要更好. 其理由是: ①大剂量抗恶性肿瘤药杀灭瘤细胞数量更多, ②间歇用药有利于造血系统等正常组织的修复, ③同时也有利于提高机体的抗肿瘤能力, ④并可减少耐药性的产生. ▲▲▲

79 Chapter 4. Antineoplastic
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