治疗中枢神经系统退行性疾病药.

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1 治疗中枢神经系统退行性疾病药

2 Schematic representation of the sequence of neurons involved in
parkinsonism. Top: Dopaminergic neurons (color) originating in the substantia nigra normally inhibit the GABAergic output from the striatum, whereas cholinergic neurons (gray) exert an excitatory effect. Middle: In parkinsonism, there is a selective lossof dopaminergic neurons (dashed, color).

3 Muhammad Ali, the greatest boxer

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5 Symptoms of Parkinsons Disease
Tremor at rest Bradykinesia Slowness of movements Difficulty initiating movements Rigidity Parkinsonian gait – short, rapid steps Small handwriting Weight loss Blank facial expression Less eye blinking Bradykinesia of facial muscles Name two symptoms of Parkinsons disease.

6 Anti-Parkinson’s disease drugs
帕金森氏病（Parinson’s disease，PD，震颤麻痹）：常见的严重慢性神经系统疾病, 与锥体外系病变有关 临床分三种类型：原发型、动脉硬化老年型和脑炎后遗症型 Parkonsonisan syndrome (帕金森氏综合征) 锥体外系反应：由某些药物（利血平，部分抗精神病药）引起

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8 Cllinical situation——四组征候群
（1）肌肉可逆性强直或僵硬 （2）运动障碍 （3）震颤 （4）姿势异常 PD主要病变部位：基底神经节。黑质致密带中央部分受损较重，神经细胞（尤其是黑色素细胞）变性或减少，甚至完全消失 苍白球、丘脑下部也受损

9 锥体外系的重要神经通路 （1）黑质-纹状体通路（DA）； （2）苍白球→大脑皮质运动区、运动前区通路（Ach）；
DA神经元主要位于黑质，此处有大量DA神经走向纹状体（尾核和壳核）和中央杏仁核，形成黑质-纹状体束，中枢神经系统的DA约80%集中于该处 （2）苍白球→大脑皮质运动区、运动前区通路（Ach）； （3）r-氨基丁酸通路（GABA）； （4）其它：5-HT、甲硫脑啡肽、-内啡肽等

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11 PD时，基底节内 多巴胺神经元减少，DA含量下降，其抑制功能减弱，胆碱神经占优势
目前认为维持锥体外系正常生理功能存在两种调节机制 （1）以DA神经 为主，包括5-HT、GABA神经，抑制锥体外系 （2）以胆碱神经为主，包括组胺神经，兴奋锥体外系 PD时，基底节内 多巴胺神经元减少，DA含量下降，其抑制功能减弱，胆碱神经占优势

12 抑制性递质 兴奋性递质 Ach DA 生理状态下： PD时： DA Ach 抑制性递质 兴奋性递质  Ach  DA 药物作用：

13 Mechanisms of Drug Action in Treatment of Parkinson Disease
Neostriatum ACh v + _ v Neurons that degenerate in Parkinson’s due to destruction of S.N. DA GABA Where are the neuron cell bodies that degenerate in Parkinson’s disease? Substantia nigra _ v

14 治疗PD药物： 增强DA功能： 左旋多巴 卡比多巴 溴隐亭，培高利特 金刚烷胺 -司来吉兰 拮抗Ach功能：苯海索、苯扎托品、 丙环定

15 中枢拟DA药物—— 左旋多巴 (levodopa)
§1 拟多巴胺类药 按作用机制分为 中枢拟DA药物—— 左旋多巴 (levodopa) 左旋多巴增效剂 外周脱羧酶抑制剂—— 卡比多巴 (carbidopa) 单胺氧化酶B抑制剂—— 司来吉兰 (selegiline) 中枢DA受体激动药—— 溴隐亭(bromocriptine ) 影响DA释放和再摄取药—— 金刚烷胺（amantadine)

16 Pharmacokinetics Pharmacological effects Clinical uses
左旋多巴 （levodopa，L-dopa） Pharmacokinetics Pharmacological effects L-dopa 进入脑内转变为DA，补充纹状体内DA不足，加强DA神经机能 Clinical uses 。 1. 治疗PD。 对各型病人均可用，轻、中度疗效好

17 L-dopa的体内过程 L-dopa 口服 在肠壁内 90%被外周MAO （MAO-A）代谢 L-dopa 多巴脱羧酶 多巴脱羧酶
极少量 高香草酸，苦杏仁酸 进入中枢 L-dopa 少量进入循环、外周组织 多巴脱羧酶 多巴脱羧酶 在外周细胞 （胞浆） 口服后在体内的代谢转化过程。 多巴脱羧酶（芳香族L-氨基酸脱羧酶） 多巴胺 治疗作用 多巴胺 外周不良反应

18 Pharmacological effects（cont.)
不用于由吩噻嗪类药物引起的帕金森综合征 Pharmacological effects（cont.) 2. 治疗肝昏迷 肝脏功能受损→苯乙胺、酪胺↑ →脑内假性神经递质苯乙醇胺、羟苯乙胺 ↑ →CNS功能紊乱-肝昏迷 L-dopa在中枢转化为NA，对抗伪递质的作用

19 Untoward effects 1、胃肠道反应（DA刺激CTZ） 2、心血管反应：轻度体位性低血压；心动过速，心律失常（DA （+） ）
3、不自主异常运动：口-舌-唇不自主运动（剂量大或疗程较长）；开-关现象（on off phenomenon） 4、精神障碍

20 。 1.单胺氧化酶抑制药（MAOI） 药物相互作用
MAO-A(代谢NA和5-HT)和MAO-B(代谢DA )。非选择性MAO抑制药使NA堆积，致高血压危象或高热。在服用左旋多巴前二周，应停服上述药物 司来吉兰（selegiline)： MAO-B选择性抑制剂，减少DA在纹状体降解，加强和延长L-dopa的疗效，可与L-dopa合用 。

21 L-dopa MAO-A抑制剂 口服 （-） 90%被外周MAO 在肠壁内 （MAO-A）代谢 L-dopa 少量进入血、外周组织
进入中枢 高香草酸苦杏仁酸 少量进入血、外周组织 多巴脱羧酶 多巴胺 在 外 周 多巴脱羧酶 COMT……MAO MAO-B……COMT MAO-B抑制剂 （-） 司来吉兰 多巴胺 高香草酸

22 2．维生素B6 L-dopa脱羧 酶辅酶，加速L-dopa在外周脱羧，减少其进入脑循环，减轻其疗效、加重不良反应
3．某些抗精神病药和降压药 吩噻嗪类、利血平等通过阻断中枢DA受体和耗竭DA储存引起药源性帕金森氏综合征。因拮抗L-dopa作用，不能合用

23 L-dopa 口服 90%被外周MAO 在肠壁内 （MAO-A）代谢 进入中枢 L-dopa 少量进入血、外周组织 多巴脱羧酶 多巴脱羧酶
高香草酸苦杏仁酸 进入中枢 L-dopa 少量进入血、外周组织 多巴脱羧酶 图解VitB6的影响。 多巴脱羧酶 多巴胺 VitB6 （+） 多巴胺

24 左旋多巴的增效剂 多巴脱羧酶抑制剂 卡比多巴（carbidopa）
不易透过BBB。选择性抑制外周多巴脱羧酶。与L-dopa合用，减少后者在外周脱羧，更多进入黑质、纹状体，提高疗效、减少不良反应 卡比多巴：L-dopa（1：10）合用，使L-dopa最适有效量比单独用时减少75%。但单独应用无效

25 L-dopa 口服 90%被外周MAO （MAO-A）代谢 在肠壁内 少量进入血、外周组织 L-dopa 进入中枢 外周多巴脱 羧酶抑制剂
高香草酸苦杏仁酸 少量进入血、外周组织 L-dopa 进入中枢 外周多巴脱 羧酶抑制剂 （-） 卡比多巴 多巴脱羧酶 多巴脱羧酶 多巴胺 多巴胺

26 Pharmacological effects
多巴胺受体激动剂 溴隐亭（bromocriptine） 长期用L-dopa疗效减弱。DA-R 激动剂直接激动DA受体，仍可获得疗效 Pharmacological effects 对黑质-纹状体内DA受体有强激动作用 ，与纹状体内多巴胺神经元受损的不断加重有关，使不能将L-dopa充分转化成DA 对结节漏斗处DA-R有选择激动作用，减少催乳素释放 对α-R有弱激动作用

27 1. 治疗PD ：对伴有明显“开关现象”或对L-dopa反应不佳者，加用本品可改善症状
Clinical uses 1. 治疗PD ：对伴有明显“开关现象”或对L-dopa反应不佳者，加用本品可改善症状 2. 用于产后停乳和催乳素分泌过多症 3 . 治疗肢端肥大症。降低血中升高的生长激素水平，改善症状

28 影响DA释放与再摄取药 金刚烷胺（amantadine) Mechanisms of action： 1、促进DA释放 2、抑制DA再摄取
4、有部分抗胆碱作用 对PD有缓解症状作用。与抗胆碱药、复方多巴制剂合用有协同作用。

29 苯海索(trihexyphenidyl)又名：安坦（artane)
§2 抗胆碱药 苯海索(trihexyphenidyl)又名：安坦（artane) Pharmacological effects 阻断中枢胆碱R，减弱纹状体中Ach作用 Clinical uses 1）轻度帕金森氏病 2）不能耐受左旋多巴的病人 3）和左旋多巴合用——协同 4) 治疗抗精神病药引起帕金森综合征

30 老年性痴呆症的 药物治疗

31 概述 记忆障碍是老年人常见的症状，也是老年化的一个标志。随着社会的发展，人们平均寿命延长，有可能患老年痴呆的几率增大。 老年痴呆症分：
老年痴呆症（阿尔茨海默病 Alzheimers disease, AD） 脑血管性痴呆(vascular dementia,VD) 混合性痴呆

32 Alzheimer’s Disease versus Dementia
% of dementias are AD Probable AD - 30% of cases, 90% correct 20% have other contributing diagnoses Possible AD - 40% of cases, 70% correct 40% have other contributing diagnoses Unlikely AD - 30% of cases, 30% are AD 80% have other contributing diagnoses

33 老年性痴呆症（AD）简介 AD是一种中枢神经系统退行性疾病，主要临床表现为痴呆综合征,出现记忆丧失，进行性智能减退,最终产生严重痴呆。由于阿尔茨海默病病程迁延，呈进行性加重并伴随有记忆力严重衰退、性格变化、情绪倒错，甚至产生错觉和幻觉等精神病症状.

34 一、发病机制的研究进展 老年痴呆症与老化有关，但与正常老化又有本质区别。其发病机制尚未完全明了，患者尸检显示脑组织委缩，特别是海马和前脑基底部神经元缺失。最具特征的两大病理改变是细胞外淀粉样蛋白沉淀和神经原内纤维缠结（细胞交联）。

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36 （一）中枢神经递质的改变 1.胆碱能神经：脑中胆碱能神经元相对选择性丢失退变，乙酰胆碱和胆碱受体减少
2.去甲肾上腺素能（NA）和5-羟色胺（5-HT）能神经：痴呆症除与Ach受损外，也与NE能、5-HT能神经损害有关。

37 3.氨基酸类神经递质 4.肽类N递质 5．甾体 脱氨表雄酮： Glu与记忆关系密切 Glu在一定范围内可增加记忆，参与了多环节作用
Glu-R激动剂→诱导学习基因表达，增加学习记忆 增加垂体激素 4.肽类N递质 α-促黑素， 肽胆囊收缩素 5．甾体 脱氨表雄酮：

38 （二）Ca2╋离子浓度的改变 （三）基因表达的改变
Ca2╋与学习记忆关系密切。Ca2╋突触前递质释放或影响突触后膜受体发挥作用。动物实验显示老年记忆衰退鼠海马结构等部位Ca2╋浓度明显增加。 （三）基因表达的改变 老年大鼠海马组织中C-fos 、mRNA水平明显低于青年鼠 .

39 （四）神经营养的改变 1.神经生长因子： 2.微量元素. 锌：衰老性记忆衰退与脑内锌含量降低有 一定关系。
铝：铝在脑组织中蓄积可引起神经元的损 伤，可能是老年痴呆的一种病因。

40 二、痴呆的药物治疗 1.卵磷脂、磷酰胆碱、乙酰辅酶A 2.胆碱脂酶抑制药：↑中枢胆碱递质功能的药物
（一）作用于胆碱能神经系统的药物 1.卵磷脂、磷酰胆碱、乙酰辅酶A 2.胆碱脂酶抑制药：↑中枢胆碱递质功能的药物 ① 他克林（Tacrine,THA, 四氢氨丫啶）： 除抑制AchE外，还能直接作用于M、N受体，增加受体的亲和力，并促进Ach的释放。 但可增加肝转氨酶活性。

41 Genes and Alzheimer’s disease (60% - 80 % of causation) (all known genes relate to bamyloid)
Familial AD (onset < 60 y/o) (<5%) Presenilin I, II (ch 14, 1) APP (ch 21) Non-familial (late onset) APOE Clinical studies suggest 40 – 50% due to e4 Population studies suggest 10 – 20% cause Evolution over last 300,000 to 200,000 years At least 20 other genes

42 ②安理申(多奈哌齐)：生物利用度100%，半衰期长(70h)，对中枢Ache有更高的选择性。
③石杉硷甲(huperzine A 哈伯因)：为强效可逆AchE抑制剂，有很强的拟胆碱作用，增加神经递质传递，改善记忆和认知功能良好。 ④美曲膦脂(metrifonate 敌百虫)：能显著提高大鼠脑内多巴胺和去甲肾上腺素的浓度(但不升高5-羟色胺的浓度)，异化记忆过程，能同时改善AD患者的认知和行为功能，且可使患者的幻觉、抑郁/焦虑、情感淡漠症状有明显改善。

43 占诺美林（xanomeline）：为M1-R激动药：是目前发现的选择性最高的M1-R激动
⑤ 其它AchE抑制剂新药：维那克林，毒扁豆碱控释剂，加兰他敏 3.胆碱受体激动剂： 占诺美林（xanomeline）：为M1-R激动药：是目前发现的选择性最高的M1-R激动

44 有：尼莫地平(尼莫通)、桂利嗪(脑益嗪)、氟桂利嗪(西比林、脑灵、氟苯桂嗪)
（二）扩张脑血管、改善脑循环的药物： ↑脑循环药：扩张脑血管→↑血流→↑血、氧供应 ①通道拮抗剂：不少证据已提示神经细胞发生钙超载，可引起神经可塑性及认知功能降低出现痴呆。钙通道拮抗药还具有选择性扩张脑血管的作用，因而长期以来被用于治疗痴呆。 有：尼莫地平(尼莫通)、桂利嗪(脑益嗪)、氟桂利嗪(西比林、脑灵、氟苯桂嗪)

45 维生素E烟酸脂：扩张脑血管，抑制胆固醇的形成，促进胆固醇排泄。 己酮可可碱：扩血管，降低血黏度，抑制血小板聚集
②直接扩张脑血管、增加脑血流 维生素E烟酸脂：扩张脑血管，抑制胆固醇的形成，促进胆固醇排泄。 己酮可可碱：扩血管，降低血黏度，抑制血小板聚集 长春西汀（卡兰、康维脑）：扩血管，改善脑循环和能量代谢

46 倍他司汀(倍他啶)：增加脑和内耳血流， 曲克芦丁（维脑路通、维生素P4、羟乙芦丁）：抑制血小板聚集，防止血栓形成，提高毛细血管抵抗力，能增加血中氧含量和氧饱和度，促进侧枝循环形成， 川芎嗪：同芦丁

47 (三）亲智能和改善脑功能药： 老年痴呆症存在氧代谢、核酸、蛋白质、脂质等代谢紊乱，此类药属神经保护药，↑脑细胞对氧、氨基酸、磷脂及葡萄糖的利用，改善脑血流，恢复大脑细胞功能而改善认知功能。 茴拉西坦(阿尼西坦、三乐喜)，吡拉西坦(吡乙酰胺、脑复康)，奈非西坦，吡硫醇(脑复新)，胞磷胆碱、环扁桃酯(抗栓丸)、氢化麦角碱(海得琴)、舒脑宁。

48 （四）神经细胞生长因子增强剂：提高受损害或退化神经原中神经营养因子水平来增
ATT082, 盐酸乙酰L肉毒，丙戊茶碱。(Ⅲ期临床) （五）中药 ①  舒血宁和金纳多：：是银杏叶提取物的制剂 ②黄皮酰胺：为黄皮植物叶中提取的有效成分，作用独特为钾通道拮抗药。 ③人参皂苷：Rg1可促进记忆获得巩固和再现。Rb1主要改善记忆的获得和再现。 （六）其他：磷脂酰丝氨酸、神经肽、神经生长因子、抗氧化剂、抗宁药、雌激素等研究活跃

49 三、临床治疗原则 1.老年人肝肾功能差，因此起始剂量应小， 增加剂量应慢且间隙要长。 2.老年人往往有多种疾病，常同时服用多
种药，应注意药物的相互作用。 3.某些镇静、催眠药会使老年人记忆减退， 增加摔交可能、甚至抑制呼吸 4.老年人对椎体外系副作用药物特别敏感

50 四、治疗展望 1.神经营养因子：近年神经科学进展和中枢神经营养因子的发现，对中枢神经元变性和 2.βΑ4淀粉样蛋白生成的特异化学抑制剂
3.自由基清除剂和（或）抗氧化剂：