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苯丙酮尿症 (Phenylketonuria,PKU)
华中科技大学 同济医学院 林汉华
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概述 发病机制 临床表现 实验室检查 治疗 预防
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概述 发病机制 临床表现 实验室检查 治疗 预防
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为常染色体隐性遗传病 我国发病率1/16500 生化基础：肝脏苯丙氨酸代谢途径 酶缺陷导致苯丙氨酸代 谢障碍
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后果：①体内苯丙氨酸及旁路代谢产物大 量堆积，损伤神经系统； ②大量苯丙酮酸及代谢产物苯乙酸、 苯乳酸从尿中排出； 临床表现：智力低下、癫痫发作和色素减少；
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概述 发病机制 临床表现 实验室检查 治疗 预防
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发病机制 苯丙氨酸是人体八种必须氨基酸之一。正常儿童每日需要苯丙氨酸摄入量为200~500mg，其中1/3合成蛋白质，2/3在肝脏代谢转化为酪氨酸。
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苯丙氨酸代谢途径 经典型PKU（PAH缺乏）发病机制 非经典型PKU（BH4缺乏）发病机制
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苯丙氨酸代谢途径 PAH 酪氨酸 苯丙氨酸 多巴 BH4 黑素 BH4 多巴胺 去甲肾上腺素 肾上腺素 PAH 苯丙氨酸羟化酶 同型香草酸
（从尿中排出） BH4 四氢生物蝶呤
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经典型PKU（ PAH缺乏）发病机制 PAH 酪氨酸 苯丙氨酸 多巴 BH4 黑素 BH4 多巴胺 去甲肾上腺素 2羟苯乙酸 苯丙酮酸
苯乳酸 肾上腺素 苯乙酸 同型香草酸 （从尿中排出）
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非经典型PKU（ BH4缺乏）发病机制 SR PAH 酪氨酸 苯丙氨酸 多巴 色氨酸 BH4 BH4 黑素 TH TPH BH4
四氢生物蝶呤 4а-甲醇胺 多巴胺 5-羟色胺酸 2羟苯乙酸 苯丙酮酸 苯乳酸 DHPR PCD BH2 去甲肾上腺素 5-羟色胺 SR 原生蝶呤 苯乙酸 6丙酮酰-四氢蝶呤 生物蝶呤 肾上腺素 6-PTS 5-羟基吲哚乙酸 （从尿中排出） 三磷酸二氢新蝶呤 新蝶呤 同型香草酸 （从尿中排出） GTPCH 三磷酸鸟苷(GTP) PCD:蝶呤-4 а-甲醇胺脱水酶 TPH:色氨酸-5-羟化酶 DHPR:二氢蝶呤还原酶 GTPCH:三磷酸鸟苷环化水解酶 PAH:苯丙氨酸羟化酶 SR:黑蝶呤还原酶 6-PTS:6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶 BH2:二氢生物蝶呤 TH:酪氨酸羟化酶 BH4:四氢生物蝶呤
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概述 发病机制 临床表现 实验室检查 治疗 预防
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临床表现 经典型PKU：占95%~99%，出生时可无任何临床表现，通常3~6个月初现症状。重症患儿生后一周可出现症状，如吸吮差，自主运动减少等； 非经典型PKU：占1%~5%，神经系统症状出现早且更为严重；重度6-PTS缺乏症早产率较高，出生体重较低； 未经治疗PKU患者所生子女
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经典型PKU临床表现 中枢神经系统症状：小头、智力低下，表情呆滞、语言发育落后、行为异常、多动，1/4可有癫痫发作，肌痉挛，少数肌张力增高或腱反射亢进； 外貌：毛发、皮肤、虹膜色泽变浅，蓝眼珠，湿疹，尿液汗液散发鼠尿臭味；
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非典型PKU临床表现 发病率：占PKU 1%~5%
神经系统症状：出现早且更为严重，智力严重低下，四肢肌张力增高或减低，手足徐动，震颤，角弓反张，顽固性惊厥发作； 余症状同经典型PKU。
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未经治疗PKU患者所生子女 小头畸形、智力低下、 生长落后、心脏畸形
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概述 发病机制 临床表现 实验室检查 治疗 预防
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实验室检查 PKU典型症状出现后，诊断并不困难，但为时已晚，因一旦出现症状，常表示脑已有不可逆的损害，失去治疗时机。故应强调症状前诊断，即宫内或新生儿期确诊，及时治疗。
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新生儿期筛查 酶学诊断 血浆苯丙氨酸浓度测定 尿蝶呤图谱分析 尿筛查 DNA分析 血浆游离氨基酸分析 头颅 CT和MRI 尿液有机酸分析 脑电图
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新生儿期筛查 A: Guthrie细菌抑制试验（半定量测定） 喂奶三日，采集足跟末梢血，吸在厚滤纸上晾干，放在含变异枯草杆菌的培养基上培养。
阳性者（血苯丙氨酸＞0.24mmol/L），宜进一步测定血苯丙氨酸浓度以确诊；
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B:串联质谱仪筛查： 测血苯丙氨酸浓度
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酶学诊断 PAH仅存肝细胞，肝活检检测肝细胞内PAH活性， 临床少用． 高苯丙氨酸血症： PAH活性为正常1.5%~34.5%；
经典型PKU： PAH活性仅为正常0~4.4%； 高苯丙氨酸血症： PAH活性为正常1.5%~34.5%； 非经典型PKU：DHPR、6-PTS、GTP-PH等酶活 性的检测可采用外周血红细胞、 白细胞或皮肤成纤维细胞测定。
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血浆苯丙氨酸浓度测定 正常血phe浓度为0.06~0.18mmol/L(1~3mg/dL),
若血phe＞1.2mmol/L，可确诊PKU ； 若血phe浓度在0.24~1.2mmol/L之间，行苯丙氨酸负荷试验。 苯丙氨酸负荷试验：口服苯丙氨酸100mg/kg 结果判断： 血phe＞1.2mmol/L，为经典型PKU； 血phe仍为 0.24~1.2mmol/L，则为高苯丙氨酸血症。
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苯丙氨酸负荷试验
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血浆苯丙氨酸浓度测定 联合负荷试验：口服L-Phe 100mg/kg，3小时后口服BH4 200mg/kg，分别于0分钟、服Phe后3、7、11小时后各抽血一次测Phe浓度。 结论： 经典型PKU：血浆Phe浓度不受BH4负荷的影响， Phe轻度下降； 非经典型PKU：口服BH4 后Phe明显下降。
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尿蝶呤图谱分析 ↑ → ↓ 应用高压液相层析（HPLC）法测定尿液中新蝶呤和生物蝶呤含量 新蝶呤（Neo） 生物蝶呤（ Bio） N/B
BH4 PAH缺乏型（经典型PKU） ↑ → DHPR缺乏型PKU ↓ 6-PTS缺乏型PKU GTPCH缺乏型PKU 应用高压液相层析（HPLC）法测定尿液中新蝶呤和生物蝶呤含量
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尿筛查 对可疑的较大儿童进行初筛，特异性差； 尿三氯化铁试验：新鲜尿液5mL中加入 几滴10%FeCl3； 阳性：反应呈蓝绿色
阳性：反应呈蓝绿色 尿2，4-二硝基甲苯试验（DHPH）试验： 阳性：黄色沉淀 阳性结果示往往为时已晚，失去治疗时机。
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DNA分析 应用染色体原位杂交技术 PHA基因定位于21q22-24.1，突变位点达 300种以上，最常位于外显 子7；
应用染色体原位杂交技术 PHA基因定位于21q ，突变位点达 300种以上，最常位于外显 子7； GTP-PH基因定位于14q ； DHPR基因定位于4p15.3； 6-PTS基因定位11 q
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血浆游离氨基酸分析 氨基酸自动分析仪或高效液相色谱法进行定量分析 清晨空腹采血标本2mL，立即分离血清后置-80℃冰箱保存待检。
可鉴别其他的氨基酸缺陷，PKU血苯丙氨酸增高。
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头颅CT和MRI： 表现为不同程度脑发育不良，表现为脑皮质萎缩和脑白质脱髓鞘变。
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尿有机酸分析 气相/质谱仪分析： 尿标本：清晨首次尿5～10ml，不加任何防腐剂，立即置-20℃冰箱保存待检；
气相/质谱仪分析： 尿标本：清晨首次尿5～10ml，不加任何防腐剂，立即置-20℃冰箱保存待检； 可鉴别其他的 有机酸代谢缺陷，可检出扁桃酸、2-羟基苯乙酸、苯乳酸、苯丙酮酸、4-羟基苯乙酸、羟基苯乳酸升高。
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脑电图 80％PKU患儿脑电图异常,表现为高峰节律紊乱、灶性棘波等。
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概述 发病机制 临床表现 实验室检查 治疗 预防
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治疗 PKU为少数可治疗遗传代谢病之一，治疗年龄越小，效果越好（生后三周内治疗可有正常智力）: 低苯丙氨酸饮食 药物
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低苯丙氨酸饮食 原则：确定诊断立即停止天然饮食，以限制苯丙氨酸的摄入，为保证儿童正常生长发育需要，可按30～50mg/(kg·d)给予苯丙氨酸。 低苯丙氨酸奶粉：为PKU婴儿特制奶粉；随访血phe正常后可逐渐引入天然饮食，首选母乳。 引入其它食物：以淀粉类、蔬菜、水果等低蛋白食物为主。
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控制： 血苯丙氨酸浓度0.12～0.6mmol/L； 低苯丙氨酸饮食控制持续到青春期后； PKUf妇女怀孕前应重新开始低苯丙氨酸饮食直至分娩，避免高苯丙氨酸血症影响胎儿（小头畸形、智力低下）。
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食物中添加支链氨基酸（缬氨酸、亮氨酸 、异亮氨酸），可竞争性抑制苯丙氨酸进入脑，进而降低其对脑细胞的 毒性作用。
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药物治疗 BH4缺乏型PKU BH4 2～5mg/(kg·d) 5-羟色氨酸 3～4mg/(kg·d)
L-DOPA 3～4mg/(kg·d)
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概述 发病机制 临床表现 实验室检查 治疗 预防
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预防 避免近亲结婚，杂合子之间不宜婚配 产前诊断：有PKU家族史的孕妇产前测羊水蝶呤含量；利用PAH基因的限制性片断长度多态性(RFLP)与PKU的连锁分析 新生儿筛查
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