抗有丝分裂和靶向抗肿瘤药物.

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1 抗有丝分裂和靶向抗肿瘤药物

2 抗有丝分裂的药物 (Antimitotic Agents)

3 在有丝分裂的中期(Metaphase), 细胞质中形成纺锤体, 分裂后的染色体排列在中间的赤道板上
在有丝分裂的中期(Metaphase), 细胞质中形成纺锤体, 分裂后的染色体排列在中间的赤道板上. 到有丝分裂的后期(Anaphase), 这两套染色体靠纺锤体中微管及其马达蛋白的相互作用, 向两极的中心体移动。 在有丝分裂的末期(Telophase)到达两极的染色体分别形成两个子细胞的核。

4 抗有丝分裂药物作用于细胞中的微管, 从而阻止了染色体向两极中心体的移动, 抑制了分裂和增殖。 微管(Microtube)是细胞中的丝状结构, 所有真核细胞都存在微管, 为中空管状蛋白, 又称微管蛋白(Tubulin)， 有丝分裂抑制剂与微管蛋白有很强的亲和力。 主要是天然提取物及其衍生物。

5 在微管蛋白有一个结合位点的药物: 秋水仙碱(Colchicine), 秋水仙胺及鬼臼毒素。 前者也用于抗痛风和抗风湿, 副作用有骨髓抑制, 胃肠反应等。

6 在微管蛋白上有两个结合位点的药物: 长春碱和美登木素等生物碱
长春碱(VLB)和长春新碱(VCR) 结构和机理：与微管蛋白结合，诱导微管解聚，妨碍纺垂体形成，抑制有丝分裂。 临床用途： VLB绒毛膜上皮癌； VCR：急性白血病。 衍生物：长春地辛（Lilly艾西克，1975） 长春瑞滨(1989)

7 作用于结合状态的微管药物: 紫杉醇及其衍生物
作用于结合状态的微管药物: 紫杉醇及其衍生物 紫杉醇类抗肿瘤作用机理是通过诱导和促使微管蛋白聚合成微管, 同时抑制所形成微管的解聚, 产生稳定的微管束。 使微管束的正常动态再生受阻, 细胞在有丝分裂时不能形成正常的有丝分裂纺锤体, 从而抑制了细胞分裂和增殖。

8 来源：最先是从美国西海岸的短叶红豆杉的树皮中提取得到，3. 8万株短叶红豆杉削取34万公斤树皮才能得到25公斤(ca 0
来源：最先是从美国西海岸的短叶红豆杉的树皮中提取得到，3.8万株短叶红豆杉削取34万公斤树皮才能得到25公斤(ca 0.01% yield), 1993年上市, 当时的售价是38万USD/kg。 现在多采取半合成方法 作用机制：抑制微管解聚。 临床用途：卵巢癌95%、乳腺癌和肺癌。

9 基于肿瘤信号传导机制的药物 (Agents on signal transduction pathway mechanism of tumor)

10 作用特点： 干扰或直接作用于肿瘤细胞的特定生物过程, 选择性高, 高效低毒抗肿瘤药。 类 别： 主要有蛋白激酶抑制剂和蛋白酶体抑制剂。

11 一、蛋白激酶抑制剂(Protein Kinase Inhibitors)
一、蛋白激酶抑制剂(Protein Kinase Inhibitors). 蛋白质氨基酸侧链的可逆性磷酸化是酶和信号蛋白活性调节的非常重要的机制. 蛋白激酶和蛋白磷酸酶参与可逆性磷酸化过程, 在调节代谢, 基因表达, 细胞生长, 细胞分裂与分化等起着重要作用。 蛋白激酶是一种磷酸转移酶, 将ATP中磷酸转移至底物蛋白的氨基酸上。

12 蛋白质酪氨酸激酶是一类具有酪氨酸激酶活性的蛋白质。分为受体型和非受体性两种：
受体型蛋白质酪氨酸激酶直接装配在受体的胞内区，兼有受体和酶两种作用； 非受体酪氨酸激酶与受体在胞内区结合，帮助受体转导信号。

13 1. Bcr-Ab1蛋白激酶抑制剂 慢性髓细胞样白血病(CML)患者的9号染色体末端(Ab1)和22号染色体首端(Bcr)发生易位, 产生所谓的费城染色体, 该易变的基因表达Bcr-Ab1融合蛋白. 该融合蛋白具有异常激活的蛋白质酪氨酸激酶活性, 导致自身酪氨酸残基及许多重要的底物蛋白磷酸化, 激活多条信号传导途径, 使细胞在不依赖细胞因子的情况下发生恶性转化, 过度增殖和分化, 并使细胞的凋亡受到抑制。

14 其结果就是干扰了骨髓中控制白细胞正常制造的功能, 白细胞恶性增生。Bcr-Ab1蛋白激酶被认为是CML治疗靶点。 代表药物甲磺酸伊马替尼(Imatinib Mesylate)。 此外, 大沙替尼(Dasatinib).

15 2. 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 表皮生长因子受体(EGFR)家族是研究比较多的酪氨酸蛋白激酶
2. 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 表皮生长因子受体(EGFR)家族是研究比较多的酪氨酸蛋白激酶. 多种实体瘤如非小细胞癌肺癌, 头颈部癌, 直肠癌, 乳腺癌等都与EGFR异常活化有关。 如吉非替尼(Gefitinib)和埃非替尼(Erlotinib).

16 3. 多激酶靶点的抑制剂 对多个激酶靶点均有作用，作用效果更好。如索拉替尼(Sorafenib)和舒尼替尼(Sunitinib)。

17 二、蛋白酶体抑制剂(Proteasome Inhibitors) 泛素-蛋白酶体是细胞中重要的非溶酶体蛋白降解途径，通过调控细胞周期和细胞凋亡相关蛋白的活性，激活或抑制原癌基因及抑癌基因的表达，从而直接或间接影响各种恶性肿瘤的发生。目前,泛素-蛋白酶体途径(ubiquitin-proteasome pathway，UPP)已经成为肿瘤预防和研究抗肿瘤药物的新靶点。

18 第一个用于临床的是硼替佐米(Bortezomib)