第二节 干扰DNA合成的药物  Agents Interfering with DNA Synthesis.

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2 第二节 干扰DNA合成的药物  Agents Interfering with DNA Synthesis

3 又称为抗代谢类抗肿瘤药物。 设计原理：采用生物电子等排、类似物等。 结构特点：与代谢物结构很类似。 作用机理：通过抑制DNA合成中所需的叶酸, 嘌呤, 嘧啶及嘧啶核苷酸途径, 从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径, 导致肿瘤细胞的死亡。

4 抗代谢类抗肿瘤药物分类 一．叶酸拮抗剂 二．嘧啶类拮抗剂 三．嘌呤类拮抗剂

5 一．叶酸拮抗剂 叶酸 红细胞和白细胞发育的重要因子 合成辅酶F的重要原料 抗贫血药

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7 主要药物：氨基喋呤(Aminopterin)和甲氨喋呤(Methotrexate) DHFR-I.

8 代表药物-甲氨蝶呤 结构式： 名称：L-(+)-N-[4-[[(2,4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲氨基]苯甲酰基]谷氨酸

9 理化性质： 橙色结晶性粉末，溶解度差； 酸碱两性，易溶于稀碱、溶于稀酸。 合成：

10 临床应用： 急性白血病和绒毛膜上皮癌 不良反应： 恶心、呕吐、腹泻和肝坏死 、口腔和胃肠溃疡，骨髓抑制等，常与亚叶酸钙合用 ，降低其毒性。 其它药物：培美曲塞、雷替曲塞

11 雷替曲塞为新型DHFR-I. 培美曲赛为多靶点药物, 进入细胞后被聚谷氨酸化而活化, 抑制: TS, DHFR, 甘氨酰胺核苷酸甲酰基转移酶, 氨基咪唑甲酰胺核苷酸甲酰基转移酶等, 干扰叶酸的代谢, 影响嘧啶和嘌呤的合成. 主要用于非小细胞癌和耐药性间皮瘤的治疗.

12 二、嘧啶拮抗物 嘧啶拮抗物主要有尿嘧啶和胞嘧啶衍生物，代表药物分别有5-氟尿嘧啶和阿糖胞苷

13 代表药物—5-氟尿嘧啶 结构式： 名称：5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮

14 理化性质： 微溶于水，不溶于氯仿；可溶于稀盐酸或氢氧化钠溶液。在亚硫酸钠水溶液中不稳定：

15 合成：

16 作用机制：氟尿嘧啶经代谢后, 先与TS结合, 再与5,10-亚甲基THF作用, 因稳定的C-F而使TS被抑制.

17 临床应用： 广谱抗肿瘤药，治疗实体瘤的首选药物；对消化道癌和乳腺癌疗效好，对头颈癌、绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有效。 不良反应： 恶心、呕吐和腹泻；口腔及胃肠道溃疡，骨髓抑制，小脑缺陷，心律失常等。

18 其它类似药物：

19 胞嘧啶(Cytosine)衍生物有: 盐酸阿糖胞苷(Cytarabine), 系糖的部分发生改变。 本品口服吸收差, 通常静注连续给药。 本品很易被胞嘧啶脱氨酶作用脱氨, 生成无效的尿嘧啶阿糖苷。 为了减少此不足, 可以烃基化或成酰胺, 如棕榈酰胺。

20 还有: 环胞苷(Cyclocytidine), 阿扎胞苷(Azacitidine)等
还有: 环胞苷(Cyclocytidine), 阿扎胞苷(Azacitidine)等.吉西他滨为双氟代胞苷, 为细胞特异性药物, 主要杀伤DNA合成的S期细胞, 也阻断细胞增殖由G1向S期过渡的进程. 进入体内磷酸化之后活化. 用于胰腺癌和中晚期非小细胞癌.

21 三、嘌呤拮抗物： 主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤衍生物。 次黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成的前体。 巯嘌呤(6-Mercaptopurine, 6-MP)

22 代表药物—巯嘌呤 结构式： 名称：6-嘌呤巯醇一水合物

23 理化性质：极微溶于水和乙醇，几乎不溶于乙醚。遇光易变色。
作用机制：结构与黄嘌呤相似，在体内经酶促转变为有活性的6-硫代次黄嘌呤核苷酸（即硫代肌苷酸），抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核苷酸（肌苷酸）转变为腺苷酸（AMP）；还可抑制肌苷酸脱氢酶，阻止肌苷酸氧化为黄嘌呤核苷酸，从而抑制DNA和RNA的合成。

24 合成：

25 临床应用： 对儿童急性淋巴白血病疗效好，起效慢，作维持用药，大剂量时治疗绒毛膜上皮癌。 不良反应： 恶心、呕吐及腹泻； 骨髓抑制，肝坏死。

26 其它类似物：巯嘌呤(6-Mercaptopurine, 6-MP), 耐药, 起效慢, 溶解度不好
其它类似物：巯嘌呤(6-Mercaptopurine, 6-MP), 耐药, 起效慢, 溶解度不好. 受合成胰岛素启发, 亚硫酸钠可以使-S-S-断裂形成-S-SO3-而合成了磺巯嘌呤钠(Tisupurine)。 后者遇酸或含巯基化合物发生分解, 生成硫嘌呤， 而肿瘤组织pH低, 巯基化合物含量高。

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