Hepatorenal Syndrome（HRS）

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1 Hepatorenal Syndrome（HRS）
肝肾综合征 Hepatorenal Syndrome（HRS）

2 定 义 肝肾综合征（HRS）是各种肝脏疾病发展到严重阶段由于门静脉高压引起循环改变继而发生肾灌注不足而导致的功能性肾衰竭。其特征是肾脏形态学未发生改变，但循环改变所造成的肾血流调节机制变化使肾小球滤过率严重下降而肾小管重吸收和浓缩功能被最大限度地提高，最终导致少尿或无尿。肝肾综合征几乎均发生于肝硬化腹水的患者。典型临床表现为自发性少尿或无尿、氮质血症、稀释性低钠血症和低尿钠。 HRS又称功能性肾衰竭。是各种肝脏疾病发展到严重阶段（如各种病因的肝硬化、急慢性肝衰竭等）由于门静脉高压引起循环改变继而发生肾灌注不足而导致的功能性肾衰竭。肝肾综合征的特征是肾脏形态学未发生任何改变，但循环改变所造成的肾血流调节机制变化使肾小球滤过率严重下降而肾小管重吸收和浓缩功能被最大限度地提高，最终导致少尿或无尿。肝硬化顽固性腹水如未获得恰当治疗可出现HRS，而肝肾综合征几乎均发生于肝硬化腹水的患者。HRS典型临床表现为自发性少尿或无尿、氮质血症、稀释性低钠血症和低尿钠。功能性肾衰竭持续存在和发展，也可导致肾脏实质性损害而致急性肾损伤（ARF）。

3 一、病理生理机制 肝硬化患者如果不能有效消除病因，肝功能障碍及门静脉高压就长期存在并逐渐加重，而腹水的出现也只是时间问题，疾病进展、门静脉高压使腹水变得越来越“难治”。肝硬化腹水的患者如果不适当利尿或放腹水、如果并发消化道出血、感染、肝性脑病等并发症很容易触发肝肾综合征的启动：首先门静脉高压致内脏小动脉扩张，后者使体循环有效动脉内血容量不足而动脉压下降，后者通过压力感受器和(或)容量感受器激活肾素-血管紧张索一醛固酮系统、交感神经系统和抗利尿激素系统，这些血管活性物质及神经体液因素使周围血管收缩、心输出量增加、肾脏水钠潴留以维持有效动脉内血容量和动脉血压；肝功能恶化的患者外周血管极度扩张使得这一代偿机制完全失效，有效动脉内血容量和动脉血压进一步下降，体循环中缩血管活性物质极度升高导致肾脏血管收缩、肾小球滤过率下降，此外肝硬化时肝血窦内压力升高通过肝肾反射致肾血管收缩也可直接引起肾小球滤过率下降，最终发生肝肾综合征。

4 肝肾综合征病理生理 HRS患者体内出现低灌注的两个理论
1、肾脏低灌注与患病肝脏有关,而与全身血流动力学方面的紊乱没有任何关系—肝-肾关系理论 2、肾脏低灌注与全身血流动力学变化有关,而HRS只是肝硬化动脉充盈不足的外周表现之一—充盈不足理论（动脉扩张假说） 但多数学者认为HRS的发病因素是多方面的

5 肝肾综合征病理生理 内脏血管的舒张导致有效动脉血容量减少和平均动脉压下降
交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活导致肾血管收缩和肾脏血管自动调节曲线的改变 由于肝硬化心肌病的发生而出现的心功能受损，导致继发于血管舒张的心输出量代偿性增加相对受损 可影响肾血流或肾小球微循环血流动力学的一些血管活性介质合成增加，如半胱氨酰白三烯，血栓素A2，F2-异构前列腺素，内皮素-1

6 肝肾综合征发病机制 肝肾综合征 肝硬化、门脉高压 肾血管收缩 血管收缩因子激活 内脏血管扩张 动脉充盈不足 肾血流量下降 肾小球滤过率下降
如肾素血管紧张素醛固酮，内皮素 补偿动脉充盈不足 水钠潴留，腹水形成 内脏血管扩张物质增加 如NO，CO，细胞因子 肾血管收缩 加重 加重 肾血管扩张因子减少 如PGE－2 内脏血管扩张 动脉充盈不足 肾血流量下降 肾小球滤过率下降 肝肾综合征

7 二、 肝肾综合征诊断

8 肝硬化肝肾综合征诊断标准(2007年) 肝硬化腹水 血肌酐＞1.5mg/dl (133 µmol/L) 无休克
无低血容量，至少停用2 天利尿剂（如果使用利尿剂）并且白蛋白1g/kg/天直到最大100g/天扩容后，肾功能无持续性改善（血肌酐＜133 µmol/L） 目前或近期无肾毒性药物使用史 无肾实质疾病。蛋白尿＜500mg/天，无镜下血尿（每高倍镜电视野＜50 个红细胞）和肾脏超声正常

9 HRS的临床分型 I型(急进型) ：表现急性进展型肾衰竭，在2周以内血清肌酐倍增达2．5mg／L以上，或肌酐清除率倍减达到 20ml/min以下，该型80％于2周内死亡。 Ⅱ型(缓进型) 表现肾功能损害，血清肌酐>1.5mg／L，或24小时肌酐清除率<40ml／min，通常表现为利尿剂抵抗性顽固腹水，肾功能衰竭病程缓慢，可数月都保持稳定状态，常在上述诱因作用下转为l型HRS。平均存活期1年。 I型(急进型) I型肝肾综合征多在Ⅱ型HRS基础上发生了严重感染、胃肠道出血、大量穿刺放液或严重淤胆等情况而引发。

10 严重循环障碍和肾脏低灌注 急性循环功能障碍 肾缺血 肾内血管扩张 肾内血管收缩 1型HRS

11 严重内脏动脉扩张 心功能不全 2型HRS 进展性肝病和严重门脉高压 SNS、RAAS和ADH 明显激活 SNS：交感神经系统
张素-醛固酮 系统 ADH：抗利尿激素 中度和稳定的肾血管收缩 2型HRS

12 HRS类型比较 I型 II型 发病 急骤 缓慢 常见疾病 急性或亚急性重型肝炎 肝硬化晚期和慢性重型肝炎 外周血管阻力 升高 下降 血容量
降低 正常 心脏指数 正常或降低 合并症/诱因 自发性腹膜炎，肝性脑病等 顽固性腹水并存，过度利尿或放腹水、肾毒性药物、消化道出血等诱因 疗效 停用利尿剂或扩容有短暂疗效 扩容无明显疗效而透析疗法可显著延长生存时间 平均生存期 2周 6月

13 HRS的鉴别诊断 为了与诊断标准相符应该适当地区别“肝肾综合征”和“肝肾衰竭”。在这两种情况下肾功能的临床检测参数各有特点，但基本的区别是两种病理发生的原因和预后迥然不同。肝肾综合征是肾功能衰竭的特殊阶段，这一阶段基本没有损伤和加重肾损伤的因素存在。“肝肾衰竭”是一个比较宽泛的词，可以是指肝脏疾病发展到门静脉高压阶段时各种原因导致的肾功能衰竭，这就意味着由于肝脏疾病的存在导致肝功能改变、门静脉高压是基本要素同时肾损伤（蛋白尿< 0.5 g/d, 尿红细胞 < 50/高倍视野，肾脏和管道系统超声正常。）临床上进行尿液分析和尿钠测定以区分器质性肾功能不全是最基础的检查。死于肾衰患者大约5%发生了急性肾小管坏死，这也是鉴别诊断困难的原因，尿钠浓度高、等渗尿、尿/血浆肌酐比小于20:1 HRS有潜在逆转的可能。急性肾小管坏死多见于那些因肝硬化行CT检查时静脉注射造影剂所致，因此，肝硬化患者进行增强CT检查必须有严格的指征或者以磁共振代替。

14 急性肾损伤与肝肾综合征 HRS 肝硬化腹水，血肌酐>133umol/L（1.5mg/dl)，排除肝病本身以外的因素（利尿剂、休克、肾毒性药物）的影响。 AKI 血肌酐突然增加（26.4umol/L,0.3mg/dl),或增加50%(达到基线值的1.5倍）而不用除外其他因素影响（是否容量反应性），故包含HRS。 HRS vs AKI HRS诊断表面上容易，实际困难；AKI诊断不难，但处理需区别病因，AKI诊断设立的意义在于突出了实用性。

15 三、肝肾综合征临床表现

16 肝肾综合征临床表现 4、HRS的肝硬化病人50％以上可出现肝性脑病。 1、突然出现的少尿是肝肾综合征重要的标志。
6、尿常规化验可正常，尿中无蛋白，无管型，无红、白细胞或仅有轻微异常改变。 1、突然出现的少尿是肝肾综合征重要的标志。 2、绝大部分病人都有腹水和程度不同的黄疸。 3、常合并血压降低、乏力、恶心、呕吐、嗜睡、胃肠道出血、抽搐等。

17 肝肾综合征临床表现 HRS早期 肝功能异常明显且有腹水；无氮质血症，血钠低(<125mmol／L)尿量正常或减少，尿比重正常，尿钠<lOmmol／L，对利尿反应差。 HRS中期 肝功能衰竭、腹水难以控制并出现进行性氮质血症(BUN、Cr正常)，血钠<125mmol／L、少尿(<400ml／d)或无尿(<100ml／d)，尿比重正常或升高、尿钠<10mmol/L,大剂量利尿剂可使尿量保持正常，此期可持续数天至6周。 HRS晚期 临床为昏迷、血压下降；大剂量利尿剂仍然少尿或无尿。

18 四、肝肾综合征治疗

19 一.一般治疗 肝硬化腹水形成患者水分控制原则是量出为入。 避免各种诱因诱发的上消化道出血、 正确使用利尿剂和避免过量利尿、避免多次大量放腹水
补充碳水化合物(100 g／d)及多种氨基酸、保持水电解质稳定可有效避免肝肾综合征的发生 肝硬化腹水形成患者水分控制原则是量出为入。正常人每天不显失水700～800ml，内生水350m1。少尿病人每天补充水份为尿量+大便量+350～450mI。避免各种诱因诱发的上消化道出血、正确使用利尿剂和避免过量利尿、避免多次大量放腹水、补充碳水化合物(100 g／d)及多种氨基酸、保持水电解质稳定可有效避免肝肾综合征的发生。如果出现肾衰的临床表现，首先应该去除或针对病因进行治疗，如停用对肾脏有损害的药物、消除或治疗潜在细菌感染包括自发性腹膜炎特别是针对格兰仕阴性菌的自发性细菌性腹膜炎、对于消化道出血的患者应进行有效止血，如果需要，进行适当补液、停用非甾体消炎药、停用利尿剂（利尿剂可增加、(they enhance central hypervolemia and the sympathetic and RAAS activity)、补充血容量特别是通过纠正低白蛋白血症（白蛋白是最有效的和持续最久的扩容剂）、其他治疗，持续补充白蛋白即使维持时间短也可以使大量腹水造成的腹胀暂时缓解，在治疗过程中要防止低钠血症发生（脑水肿），限制液体的入量是非常必要的。

20 1.腹水的治疗 腹水分级和治疗建议 腹水分级 定义 治疗 1 级腹水 少量腹水，仅通过超声检测到 无需治疗
腹水分级 定义 治疗 1 级腹水 少量腹水，仅通过超声检测到 无需治疗 2 级腹水 中量腹水，明显的中度对称性腹部膨隆 限制钠摄入和利尿剂 3 级腹水 大量或严重腹水，显著的腹部膨隆 腹腔穿刺大量放液， 随后限制钠的摄入和 利尿剂（除非患者为 顽固性腹水）

21 肝硬化顽固性腹水 利尿剂抵抗性腹水；由于对限钠和利尿剂治疗无应答，腹水不能被动员或治疗后早期复发而不能被预防
利尿剂难治性腹水；由于发生利尿剂诱导的并发症而妨碍有效的利尿剂剂量使用，腹水不能被动员或治疗后早期复发而不能被预防

22 肝硬化顽固性腹水治疗 1 疗程；强化利尿剂治疗（安体舒通400 mg/天和速尿160 mg/天）至少1 周，并且是＜90mmol/天的限制钠盐饮食 2 无应答；平均体重减少＜0.8 kg 超过4天且尿钠排出＜钠摄入 3 早期腹水复发；首次动员4周内再现2或3级腹水 4 利尿剂的并发症；利尿剂诱导的肝性脑病是指在缺乏任何其它诱因的情况下发生脑病。利尿剂诱导的肾损害是指对治疗应答的腹水患者血肌酐升高大于100%至＞2 mg/dL。利尿剂诱导的低钠血症定义为血清钠下降＞10 mEq/L至血清钠＜125 mEq/L。利尿剂诱导的低或高钾血症定义为，尽管采取了适当的措施，血钾＜3 mEq/L或者＞6 mEq/L

23 2.自发性腹膜炎（SBP） 诊断 诊断性腹腔穿刺术：SBP 的诊断是基于诊断性腹腔穿刺术
腹水细胞学分析：腹腔感染炎症反应可导致腹水中性粒细胞数量增加。通常腹水中性粒细胞计数≥250/mm3(250 x 106/L)且培养阴性为培养阴性的SBP。 腹水培养： 60%的患者临床表现提示SBP但腹水培养仍为阴性。 SBP腹水培养最常见的病原菌通常为大肠杆菌和革兰氏阳性球菌（主要为链球菌和肠球菌）。 30%分离的革兰氏阴性菌对喹诺酮耐药。 30%对甲氧苄啶/磺胺甲恶唑耐药。 SBP对头孢类药物耐药的GNB 发生率均低。

24 自发性细菌性腹膜炎抗生素治疗 诊断SBP 后立即开始经验性抗生素治疗，90%的患者可消除SBP。
诊断SBP 后应立即开始经验性抗生素治疗，90%的患者抗生素治疗可消除SBP。SBP 最常见的致病菌是革兰氏阴性需氧菌大肠杆菌，一线抗生素治疗是三代头孢菌素，头孢噻肟由于其覆盖大多数致病菌及治疗期间腹水中药物浓度高而广泛用于SBP 的治疗，77%-98%的患者可消除感染，剂量为4g/天或8g/天。阿莫西林/克拉维酸与头孢噻肟相比，在消除SBP与死亡率上有相似的转归且花费更低，环丙沙星与头孢噻肟比较在消除SBP 及住院生存率上有相似的转归，但环丙沙星转换治疗（先静脉用抗生素，然后降阶口服）较静脉头孢他啶有更好的成本效益比；头孢噻肟或阿莫西林/克拉维酸对诺氟沙星预防治疗期间发生SBP的患者有效。

25 3.消化道出血 ①.药物止血：肝硬化门静脉高压导致食管及胃底静脉出血，应设法降低门静脉压力，可静脉滴注垂体后叶素、八肽加压素及生长抑素。
②.机械止血：主要为三腔二囊管压迫止血。如药物仍无止血效果又不能立即进行内窥镜治疗者应立即采用此法。 ③.内窥镜止血：急性出血的止血率达 95％，对于止血部位的血管进行栓塞止血。 ④.手术治疗：方法有：结扎胃底和食管曲张静脉；横切胃底部，再作胃-胃吻合术；若病人全身情况尚稳定者，可考虑作门静脉或脾肾静脉吻合分流手术。

26 4．经颈静脉肝内门体静脉分流术(TIPS)
TIPS 通过在高压力的门静脉区域和低压力的肝静脉区域间置入支架以降低门脉系统压力，通过加强高动力循环干预肝肾返流导致交感和RAAS系统活性降低。 TIPS可降低门静脉压、有效控制腹水复发、短期内使心输出量、右心房压及肺动脉压增高而使全身血管阻力及有效动脉血容量降低； TIPS 术后30-50%患者可并发肝性脑病，其它并发症包括分流处血栓形成和狭窄，未覆膜支架并发狭窄的发生率多达80%。 TIPS不推荐用于非常晚期肝脏疾病或合并有严重肝外疾病的患者；血清胆红素＞5mg/dl ，INR＞2，间歇性肝性脑病＞2 级或持续肝性脑病，细菌感染，肾功能衰竭，心功能衰竭和呼吸衰竭。 1998年的一项前瞻性研究结果证实TIPS对肝硬化腹水患者肾功能有正性影响，表现为尿钠排出及尿量快速增加、血肌酐浓度下降。随时间延长TIPS术后增加的心输出量趋于恢复到术前水平。在肾功能上有益的结果包括尿钠排泄和肾小球滤过率增加。TIPS可用于肝功能储备良好的患者作为过渡性治疗等待肝移植，对肝功能稳定的患者也可以作为长期治疗的措施，介入治疗后的数天或数周就可以看到治疗的效果

27 5.纠正低血容量 ①白蛋白 应用白蛋白扩容可减少1型HRS的发生，白蛋白的治疗剂量可达50 g/d，无论如何白蛋白与血管收缩药物是治疗的基础，在HRS治疗前、治疗中、纠正低血容量与后续的药物治疗有同等的重要性， ②扩张肾血管药 多巴胺：非升压剂量的多巴胺(1．0～3．0pg／kg/min)可直接兴奋肾小球多巴胺受体引起肾动脉扩张、肾血流量轻度增加、尿量增多。 酚妥拉明：a受体阻滞剂，可降低门静脉压、扩张肾血管、改善肾功能； 米索前列醇：可扩张肾血管、改善肾血流。 ③血管收缩剂 人工合成的血管加压素类似物-特利加压素或鸟氨酸加压素代表治疗方法的进步。血管加压素类似物作用于内脏血管丰富的V1受体，可导致强烈的肠系膜血管收缩而不引起肾血管或其他血管收缩。 鸟氨酸加压素 为加压素衍生物，对体循环及内脏缩血管作用较强，对冠状动脉、肾动脉收缩作用不明显。HRS患者经鸟氨酸加压素(4．5～6U／h，持续4h)治疗后．肾脏灌注增加、尿量增多、肾功能改善。一项回顾性研究及一项小的前瞻性初步研究结果显示长期应用鸟氨酸加压素、特利加压素联合白蛋白在40%-60%的1型 HRS患者可逆转肾功能，但是鸟氨酸加压素由于其心肌缺血发生率高的副作用已被停用。 甘氨酰加压素(特利加压素)：　该药是加压素的衍生物，作用于血管平滑肌细胞上的Vl血管加压素受体，缩血管作用选择性强，使内脏血流转向体循环，血压升高，进而使肾灌注增加，内源性缩血管系统活性下降，肾血流量和肾小球滤过率增加。特利加压素对肝硬化HRS患者在相当程度上改善肾功能、延长生存时间，且安全、有效，但对肾病所致肾功能衰竭无效，对将进行经颈静脉肝内门体分流(TIPS)或者肝脏移植手术的肝硬化HRS患者，特利加压素可作为改善肾功能的过渡治疗。

28 血管收缩剂 鸟氨酸加压素 甘氨酰加压素(特利加压素) 多米君 奥曲肽： 去甲肾上腺素

29 缩血管药物 1）特利加压素 目前认为特利加压素是药物治疗I型HRS的首选，但对II型HRS的疗效仍不清楚，需要更多的研究以评价其对II型HRS的作用。特利加压素是血管加压素（V）-1受体激动剂，对内脏血管V1受体的选择性高，半衰期长。 经terlipressin治疗后，60～65％的患者可获得肾功能的改善。停药后HRS的复发率约20％，再次治疗仍然有效。内脏缺血的发生率约10%。心律失常也较常见，严重时停药。

30 缩血管药物 Fabrizi等（2009年，Int J Artif Organs）meta分析（243例患者）显示，与安慰剂对比，特利加压素可以有效逆转I型HRS病情，治疗作用稳定安全，不良反应发生率低，应用剂量为0.5-1mg/q 4-6 h，疗程5-15d。但对患者生存无明显影响，需要大规模临床试验验证。

31 缩血管药物 2）去甲肾上腺素 去甲肾上腺素也是治疗I型HRS有效的药物，且价格便宜。Zhang等（2009年，中华医学杂志）meta分析（305例患者）显示，去甲肾上腺素对I型HRS的逆转率与死亡率影响及不良反应（心肌梗塞、心律不齐、肠缺血、外周局部缺血）发生率与特利加压素相似。

32 缩血管药物 3）奥曲肽联合米多君 上述两药分别单用对HRS无明显疗效。Esrailian等研究（2007，Dig Dis Sci）显示，奥曲肽联合米多君治疗可使I型HRS病死率下降，30 d成活率明显改善，有40%患者肾功能得到较长时间改善。Skagen等（2009，J Clin Gastroenterol）报道，奥曲肽、米多君及白蛋白三者联用对I型和II型HRS患者短期成活率和肾功能有明显改善作用。但上述研究均非随机对照试验，因此，疗效有待进一步的研究证实。

33 扩血管药物 HRS发生的机制涉及肾血管收缩造成肾脏低灌注，因此，推测应用血管扩张剂有可能使肾灌注得到改善。但临床研究发现，小剂量多巴胺（3-5μg/kg/min）、内皮素受体拮抗剂、一氧化氮合成酶抑制剂、米索前列醇等扩血管药物对HRS无确切疗效，临床不推荐使用。

34 6.腹水超滤浓缩回输 是目前消除顽固性腹水的有效手段之一。其作用是：补充白蛋白，增加血浆胶体渗透压；增加有效循环血量。增加肾血流量I消除体内过多的钠和水份而腹内压力降低，有利于门静脉和肾循环改善。操作：将腹水2000ml浓缩至300ml回输每周2次，3-4次为1疗程。

35 7.血液净化 ①血液透析： ②分子吸附再循环系统 ③成分血浆滤过吸附系统 ④生物型或组合生物型人工肝

36 血液净化 肾脏替代治疗 常规的肾脏替代治疗，如血液透析和血液滤过等不能改善HRS患者预后，但可以控制HRS的某些并发症，如容量超负荷、酸中毒、高钾血症和尿毒症等，提供患者等待肝移植的时机。

37 血液净化 (system，MARS)、血浆成份分离吸附分析系统、单次通过白蛋白透析及单次通过白蛋白延伸分析等。这些系统可清除水溶性及与白蛋白结合的有毒物质，对HRS治疗后，肾功能可获改善。但上述技术也只是一种过渡性支持治疗，多选择用于等待肝移植治疗的患者，而且相关临床研究很少，尚需进一步积累经验。

38 8.肝移植 肝移植是目前公认治疗HRS唯一有确定持久疗效的疗法。但是肝源有限且费用昂贵，限制了它的应用。

39 9.治疗肝病 ①乙肝病毒：（核苷及核苷酸类似物 干扰素） ②丙型肝炎病毒（干扰素+利巴韦林） ③自身免疫性肝脏疾病（熊去氧胆酸 布地奈德）

40 总结 肾衰竭是严重肝病最重要的并发症（约占住院肝硬化患者的20%）及死因（60%～90%)，其中AKI占95%，而HRS占AKI的34%。
核心机制是内脏血管扩张有效循环血容量下降或肾血管收缩心输出量下降 我们初步发现国人肝衰竭中急性肾小管坏死（ANT）和肾小球肾炎（GMN）所占比例低于国外（10.3% vs 32%)

41 总结 强调早期诊断，在HRS不能确诊时可从AKI角度处理，避免延误病情
（处理包括血管舒缩剂＋白蛋白、TIPS、CRRT/白蛋白透析、肝移植） 预后取决于肾前性、肾后性、肾性因素（预后最差）及处理是否及时。 强调预防，对高危患者采取合理监测措施，避免使用肾毒性药物及不必要的诊断治疗操作，必要时采取干预措施。

42 感谢聆听