药物制剂的设计 张娜 药剂教研室.

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1 药物制剂的设计 张娜 药剂教研室

2 Main Contents 第一节 给药途径对制剂质量的要求 第二节 药物的理化性质 第三节 药物制剂处方前的研究
第一节 给药途径对制剂质量的要求 第二节 药物的理化性质 第三节 药物制剂处方前的研究 第四节 药物制剂的设计原则

3 第一节 临床给药途径对剂型的要求 设计和发展药物剂型的目的是为了满足临床治疗和预防疾病的需要；
针对疾病的种类和特点，需要有不同的给药途径，也就需要相应的剂型和制剂。 安全性，有效性，稳定性，顺应性

4 一种药物可制成多种不同的剂型，适合于不同使用目的，满足多种给药途径需要；
不同给药途径，不同剂型及制剂的体内过程不同，对药物作用的快慢、作用的强弱以及毒副作用等可以产生很大差别；

5 What Does the Pharmaceutical industry do?
chemists biologists molecular geneticists drug metabolists pharmacists clinicians statisticians patents marketing/sales and many more!! Try to make sick people or animals better. “Don’t know what the chap on the right has been taking though! :”-) Involves people froom a number of different scientific and other professions working in teams

6 Discovery of a New Medicine
Idea Develop Idea Chemical lead Patents Molecular Modelling Chemistry Biology Candidate Purity and Structure Drug Metabolism

7 Drug Discovery and Development Process
Years 5 6 7 9 12 13 15 IDEA Filing PK & Safety Pilot Efficacy Full development Comparative agents DISCOVERY I Approval Process Preclinical Clinical Registration (Approval) Development Candidate Nomination TOX I I I I I Ask, “How long do you think it takes to go from initial idea to selling a new medicine?” Aerage = 15 years and 7,000,000 chemiclas

8 Drug Discovery Timeline

9 Why do these NCE’s fail? 39% - poor pharmacokinetic properties
29% - lack of clinical efficacy Cox 2 inhibitors… Does it improve enough on current drugs to result in patient usage? 21% - toxicity/side effects Most of the cost accrues in clinical trial.

10 Efficient delivery requires multiple steps
Administration Formulation Transport or targeting PK and effect concentration time No efficacy (below MEC) Toxic (above MTC)

11 Chemistry to improve drug performance
Synthetic pathway Cost/scalability Structure/function relationship Activity Solubility Permeability Selectivity Stability Novelty/patentability Note: A compound can look exceptional in vitro and be worthless in vivo!

12 给药途径对制剂质量的要求 口服给药 注射给药 皮肤给药 粘膜及腔道给药 1.口服给药是最常见、病人最易接受的给药途径； 方便病人自行给药；
2.片剂、胶囊剂等是工业化程度高，制剂质量好， 成本低；但体积较大时吞服不易； 3.药物在胃肠道的吸收是口服制剂的最大问题， 有些药物因胃肠道首过效应不能口服给药； 4.生理因素、饮食习惯等影响药物口服吸收； 口服给药 注射给药 皮肤给药 粘膜及腔道给药 1.注射给药药物生物利用度高，静脉给药不存在吸 收过程 ；生物利用度100％； 2.剂量准确，起效迅速，可用于临床急救；但一般 病人无法自行给药；有注射疼痛； 3.制剂质量要求高，如静脉注射剂要求无菌无热原； 生产工艺复杂，成本高； 1.皮肤给药方便安全，多用于局部给药局部起效； 2.新型透皮吸收制剂可局部给药全身起效；但皮 肤对药物吸收有较强的屏障作用； 3.皮肤用制剂要求对皮肤无刺激性；不影响皮肤 正常功能； 1.粘膜及腔道给药多用于局部给药局部起效； 亦有新型给药系统可局部给药全身起效；但存 在吸收问题； 2.粘膜及腔道组织柔嫩，用药面积小，不适合 大剂量药物长期应用； 3.剂型设计应考虑用药部位特点，便于用药；

13 Evaluation of factors affecting oral bioavailability

14 第二节 药物的理化性质 原料药某些理化性质可能对制剂质量及制剂生产造成影响，包括： 原料药的色泽、嗅味、pH值、pka、
第二节 药物的理化性质 原料药某些理化性质可能对制剂质量及制剂生产造成影响，包括： 原料药的色泽、嗅味、pH值、pka、 粒度、晶型、比旋度、光学异构体、 熔点、水分、溶解度、油/水分配系数、 溶剂化/或水合状态等， 以及原料药在固态和/或溶液状态下在光、热、湿、氧等条件下的稳定性情况。

15 因此，建议根据剂型的特点及药品给药途径，对原料药有关关键理化性质进行了解，并通过试验考察其对制剂的影响。
原料药理化性质、生物学性质及相容性等研究结果，可以为处方设计提供依据。

16 一 药物的溶解度与pKa 药物的溶解度 药物的溶解度是制备药物制剂时首先掌握的必要信息 , 直接影响药物在体内的吸收与药物生物利用度。
一、药物溶解度的表示方法 溶解度 (solubility) 系指在一定温度 ( 气体在一定压力 ) 下 , 在一定量溶剂中达饱和时溶解的最大药量 , 是反映药物溶解性的重要指标。

17 溶解度常用一定温度下 100g 溶剂中 ( 或 100g 溶液或100ml 溶液 ) 溶解溶质的最大克数来表示。
例如咖啡因在 20 ℃水溶液中溶解度为 1.46%, 即表示在 l00ml 水中溶解 1.46g 咖啡因时溶液达到饱和。

18 溶解度的表示

19 溶解度是药物剂型设计时必须考虑的重要参数，由于药物的吸收与溶解度密切相关
当药物溶解度在微溶（1：100～1000）以下时，药物即易出现吸收问题。 ＜ 1％（10mg/ml）

20 表观溶解度（apparent solubility）

21 2. 药物的pKa 值 很多药物是在水中可解离的弱碱或弱酸， 它们的溶解度受溶剂系统及其pH的影响。

22 药物的解离常数 pka 值是表示药物酸碱性的重要指标 , 它实际上是指碱的共轭酸的 pka 值 , 因为共轭酸的酸性弱 , 其共轭碱的碱性强 , 所以 pka 值越大 , 碱性越强。 药物的酸碱强度按 pka 值可分为四级。

23 药物的酸碱强度 pka 酸性强度 碱性强度 ＜2 强酸 极弱碱 2～7 中强酸 弱碱 7～12 弱酸 中强碱 ＞12 极弱酸 强碱

24 药物的pKa和溶液的pH与药物溶解度之间的关系可用Henderson-Hasselbalch方程式表示：
对弱酸： 对弱碱： 式中，Ci ， Cu 分别表示未解离型和解离型药物的浓度。

25 设溶液中药物的总浓度为S，未解离药物浓度为S0， 则解离药物浓度为（S – S0）， Henderson-Hasselbalch方程式可表示为：
对弱酸： pH = pKa + lg [(S –S0) / S0] 对弱碱： pH = pKa + lg [ S0/ (S –S0)]

26 可以看出，在水中难溶的弱碱性药物，pH减小一个单位，即可引起表观溶解度近10倍的增加；

27 溶液pH对药物解离度的影响

28 两性离子型药物在远离等电点的酸性或碱性条件下有更大的溶解度。
弱酸性药物在碱性条件下有更大的溶解度， 弱碱药物在酸性条件下有更大的溶解度， 两性离子型药物在远离等电点的酸性或碱性条件下有更大的溶解度。 调节pH值

29 生物碱透过无损角膜原理示意图 pH分配假说

30 二 药物的分配系数 1. 分配系数的定义和测定 分配系数（partition coefficient）是指药物在两个不相混溶的溶剂中溶解并达到平衡时浓度的比值。 P = 药物在溶剂1中的浓度 / 药物在溶剂2中的浓度 若其中一相是水，则测定的分配系数又称油/水分配系数。

31 体外测定油水分配系数，是为了模拟生物体内药物在水相和生物相之间的分配情况。
许多有机溶剂曾被用来模拟生物相，如氯仿、橄榄油和正辛醇等，鉴于正辛醇的结构和理化性质的特点，更近似生物相，目前认为，正辛醇－水是一种良好的模拟系统，被广泛采用。 测定油水分配系数的经典方法是摇瓶法，近年来多采用色谱法，如高效液相色谱法，也有用同位素标记法。

32 油/水分配系数的测定 1. 量取体积分别为V1和V2的药物饱和水溶液和不相混溶的有机溶剂（正辛醇）； 2. 在恒定温度下振摇至达平衡；
3. 测定实验前后水相中药物浓度C0及C1； 4. 按照下式计算：

33 P = (C0 – C1) V1 / C1 V2 式中，P 油水分配系数； C0 药物饱和水溶液中药物浓度； C1 达平衡时水相药物浓度；

34 解离常数/油水分配系数(pKa/LogP)测定仪系列产品－全自动GLpKa（Sirius-GLpKa）

35 油/水分配系数的意义 药物在体内的溶解、吸收、分布、转运与药物的水溶性和脂溶性有关。也即和油水分配系数有关。
pH分配假说 药物在体内的溶解、吸收、分布、转运与药物的水溶性和脂溶性有关。也即和油水分配系数有关。 药物要有适当的脂溶性，才能扩散并透过生物膜，而水溶性才有利于药物在体液内转运，达到作用部位与受体结合，从而产生药物效应，所以药物需要有适当的油水分配系数。

36 三、药物的多晶性 同质多晶现象：一种物质能形成两种以上的晶体结构，称为多晶型，药物的多晶型现象相当普遍。
据统计，４８种甾族化合物中67%具有多晶型，４０种磺胺类药物中４０％具有多晶型，３８种巴比妥类中６３％具有多晶型。

37 同质异晶体不仅物理性质不同，生物利用度和生物活性也往往有明显的差异。
无味氯霉素（氯霉素的棕榈酸酯）本身无效，在体内经酯酶水解，释放出氯霉素。Ａ型在水中的溶解度小，难被酯酶水解，为“非活性型”， Ｂ型的溶解速率比Ａ型快得多，易被酯酶水解，为“活性型”，人服用后氯霉素的血药浓度Ｂ型明显高于Ａ型。

38 晶型的意义 难溶性药物制剂的晶型选择特别重要；
混悬剂、乳剂、软膏剂中药物晶型选择不当，会造成活性成分不均匀分布，以致产生砂砾、沉淀、颗粒长大、剂型破坏等严重现象，用不适当的晶型配制的醋酸可的松混悬液，可导致结块。

39 多晶型药物的理化性质 晶格能差异→熔点、溶解度及溶出速率、稳定性、有效性变化 西米替丁不同晶型理化性质

40 表面自由能→结晶间颗粒的结合力不同→流动性、可压性差异（见下表）

41 多晶型对药物制剂可能产生一系列问题，可能导致药物制剂的外观、稳定性、有效性等发生改变。如：
a）软膏剂中的结晶的变化和形成 b）混悬剂结晶的长大和转型 c）溶液剂中稳定态结晶的沉淀析出 d）固体制备工艺、条件可影响药物晶型的改变（研磨、干燥温度、湿法制粒的溶剂等）

42 举例： 无味氯霉素湿颗粒在80℃以上干燥形成无效型（A型） 胰岛素锌混悬剂（含无定型和稳定型结晶）→速效和长效
氟氢泼尼松植入剂稳态型吸收速率较低（改变作用速度） 无定型青霉素G稳定性较结晶型差 那格列奈不同结晶→粉体粘性、流动性差异→粘冲、可压性→崩解、溶出

43 晶型转化 在一定的条件下晶型之间可以互相转化。
利福平分别用乙醇、丁醇、丙酮结晶，可以得到相应的SV1型、Ⅰ型和Ⅱ型，其中SV1型的溶解速率比其他两种晶型小，体内的生物有效度只有Ⅰ型和Ⅱ型的1/3。 新生霉素混悬剂中有效的无定型在放置过程中容易转变成无效的结晶型，加入甲基纤维素，可阻止转化。

44 晶型转化 制剂的制造工艺，诸如熔融、冷却、研磨、加压等工序均有可能引起晶型发生变化。 磺胺－５－甲氧嘧啶结晶Ⅱ型经研磨，能转变成Ⅲ型。

45 无味氯霉素多晶型转换示意图

46 1）药物用不同溶剂溶解→结晶（温度、浓度有影响）
制备多晶型的常用方法： 1）药物用不同溶剂溶解→结晶（温度、浓度有影响） 如：吲哚美辛在乙醇、苯和乙醚中形成不同晶型 2）加热熔融后，控制冷却速度 如：可可豆脂有4种晶型，栓剂制备时应特别注意 3）加入晶种 总之：理论上，如果某一化合物旧一可以形成晶格结构，在一定条件下，可以制备得到该化合物的任一晶型。但事实上许多高能态晶型结构极不稳定，在室温条件下快速转变为稳定晶型，因此，只有那些在室温下能稳定存在的晶型具有临床使用意义。 为什么药物合成追求稳定晶型，而药剂制剂却常追求高能态晶型？

47 多晶型测定方法 a）溶出速度法：亚稳态>稳态 b）差示热分析法（DTA）和差示扫描量热法（DSC）
根据吸（放）热峰大小、位置的差异分析 热重法：以加热过程中的重量变化情况分析 c）X-衍射法：衍射谱差异（晶格能差异造成） d）IR光谱法：晶格能差异造成 e）热台显微观察法：外观、折射的变化

48 对多数药物来说，多晶型之间的差异比较小，在制剂制备过程中无需特别注意；
但对那些在正常生理条件下溶解性差； 或在生产、贮存时具有 不稳定性的药物， 必须关注晶型问题。

49 四、药物的吸湿性 吸湿性是指固体表面吸附水分的现象。 粉末吸湿后会导致粉末流动性下降；
影响药物吸附水分的速度和程度取决于药物的理化性质和环境湿度；

50 临界相对湿度(CRH) 药物的吸湿特性可用吸湿平衡曲线来表示。

51 水溶性药物的吸湿平衡曲线 1-尿素 2-枸橼酸 3-酒石酸 4-对氨基水杨酸钠

52 CRH是水溶性药物的特征性参数，几种水溶性药物混合后，其吸湿性有如下特点：混合物CRH约等于各组分的乘积，即
CRHAB = CRHA × CRHB 非水溶性药物无特定的CRH值， 其混合物料的吸湿量具有加和性。

53 非水溶性药物（或辅料）的吸湿平衡曲线 1-合成硅酸铝 2-淀粉 3-硅酸镁 4-天然硅酸铝 5-氧化镁 6-白陶土 7-滑石

54 测定CRH有如下意义： （1）CRH可作为药物吸湿性指标。 （2）控制生产、储藏的环境条件。 （3）为选择防湿性辅料提供参考。

55 五、药物的化学稳定性 药物的化学不稳定性是指药物在光、热、水分及空气等外界因素作用下发生降解，出现化学结构的改变或产生新的物质。
随着药物降解的进行，原来的药理作用可能发生变化、药效下降、毒副作用增加或发生外观、色泽等性状的变化。 这些变化影响药物的有效和安全。

56 药物化学降解主要途径 （一）水解反应 酯类，酰胺类 （二）氧化反应（自由基） 酚类，烯醇类 （三）其它 异构化，聚合，脱羧

57 （一）水解反应 易水解药物:酯类、酰胺类 酯类（包括内酯） 盐酸普鲁卡因 乙酰水杨酸 酯类水解 产生酸性物质， 灭菌后pH下降，
可能引起药物水解

58 （一）水解反应 酰胺类（包括内酰胺） 氯霉素、青霉素类、 头抱菌素类 （内酰胺环不稳定） 青霉素水解反应系统

59 不同青霉素浓度下的水解过程 

60 （二）氧化反应 酚类（肾上腺素、左旋多巴等药物） 烯醇类（维生素C） 芳胺类（如磺胺嘧啶钠） 吡唑酮类（如氨基比林、安乃近）
噻嗪类（如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪） 光、氧、金属离子的影响

61 化学动力学原理的应用 化学动力学原理研究化学稳定性中： 药物降解的机理； ②药物降解速度的影响因素；
③药物制剂有效期的预测及其稳定性的评价； ④防止（延缓）药物降解的措施与方法。

62 药物降解公式: K:反应速度常数 C:反应物浓度 n：反应级数 t:反应时间 n可以等于0，1，2……称为零级、一级、二级……反应

63 级数 微分式 积分式 C=-Kt+C0 1 2 –

64 级数 t0.9 （有效期） t0.5 （半衰期） 是否与 C0有关
0.1 C0 K C0 2K 有关 1 0.1054 0.693 无关

65 第三节 药物制剂处方前的研究 1.处方前工作（简称） 1）资料收集（化学、物理和生物学性质等）
第三节 药物制剂处方前的研究 1.处方前工作（简称） 1）资料收集（化学、物理和生物学性质等） 2）部分前期研究工作（药-药、药-辅料相互作用等） ☆ 意义： 1）为选择最佳剂型、处方工艺和质量控制提供依据 2）是开发安全、有效、稳定的药物制剂的基础

66 2. 主要方法 文献检索：光盘、网络、期刊、专利等 分析方法研究：UV、HPLC、TLC、GC、MS、 HPLC- MS等
2. 主要方法 文献检索：光盘、网络、期刊、专利等 （关键词（Keyword Search）检索） （特征编号（Rxlist-ID）检索） 分析方法研究：UV、HPLC、TLC、GC、MS、 HPLC- MS等 理化性质的测定（主要对全新化合物）

67 3. 网络文献和光盘检索 IPA（国际药学文摘，70年由美国医院药剂师学会推出，收集药理学、药剂学和药物评价等方面的文献信息
3. 网络文献和光盘检索 IPA（国际药学文摘，70年由美国医院药剂师学会推出，收集药理学、药剂学和药物评价等方面的文献信息 Medline由美国国立图书馆建立，收集约4000多种期刊，范围广、信息量大 中国生物医学文献光盘数据库 Rxlist-The internet Drug Index（ hett://

68 4. 分析方法研究 ☆（与稳定性同步，省时） 定性分析：显色、沉淀、色谱等（一般应有2种方法） 定量分析：容量、仪器分析（常用）
4. 分析方法研究 ☆（与稳定性同步，省时） 定性分析：显色、沉淀、色谱等（一般应有2种方法） 定量分析：容量、仪器分析（常用） 有关物质：TLC、HPLC、GC等 晶型（X-衍射、热分析、IR等）

69 5. 药物理化性质的测定 1）溶解度和pKa（不同溶剂中）
5. 药物理化性质的测定 1）溶解度和pKa（不同溶剂中） 在pH1~7范围内，溶解度（水、0.9%氯化钠、0.1mol/L盐酸、pH7.4的磷酸盐缓冲液等） <1%可能出现吸收问题； 特性溶出速率>1mg/cm2min，吸收一般不受限（分子或部分离子型药物才能吸收）

70 对弱酸或弱碱性药物，介质pH影响其溶解度以及分子与离子比例（药物吸收一般以分子型为主）
Handerson-Hasselbach公式： pH=pKa+log[A-]/[HA]（弱酸性药物） pH=pKa+log[B]/[BH+]（弱碱性药物） 令：溶液中药物总浓度为S，分子型药物浓度为S0 则： pH=pKa+log(S-S0)/S0（弱酸性药物） pH=pKa+log S0 / (S-S0) （弱碱性药物） 从方程中可大致认为，pH每改变1 个单位，药物溶解度将有10倍的改变。

71 药物溶液沉淀pH的计算： 如：磺胺嘧啶（弱酸）的pKa=6.48，特性溶解度S0=3.07×10-4 mol/L，小针浓度为20%（g/ml），通常稀释成1%（即4.0×10-2 mol/L）后静脉滴注，输液pH应保持在多少才能保持输液澄明？ pH=pKa+log(S-S0)/S0=8.59（以上） 因此，调节pH可极大地改变弱酸和弱碱型药物的溶解度，从而影响到药物剂型和制剂的设计和选择，药物的吸收，但对药物的稳定性、刺激性及临床应用（如口味）等应同时考虑

72 增加溶解度的方法 调节pH （成盐） 复合溶剂（潜溶性） 助溶（形成络合、复合物） 增溶（小分子和聚合物胶束）
第三章 溶解与增溶的方法 调节pH （成盐） 复合溶剂（潜溶性） 助溶（形成络合、复合物） 增溶（小分子和聚合物胶束） 固体分散物和包合物（环糊精即CD）等

73 2）分配系数 ☆（P，亲水亲油特征值）→1（最易透过生物膜吸收） P=油相中药物浓度/水相中药物浓度（正辛醇/水）
但由于不同文献中采用的有机相及测定方法可能不同，对分配系数的数值影响较大，应科学分析、对待

74 3）熔点和多晶型 熔点：药物的特性参数，有关其纯度，且对某些剂型和制剂的设计具有指导意义（如透皮制剂、低熔点物质的制备工艺等）
对一般（有机）药物而言： 若mp↑，溶解性↓，但有利于药物的加工和稳定性 若mp↓，溶解性和透过性↑，加工和稳定性↓ 多晶型（polymorphism）：晶格内分子排列形式不同（溶解后即消失）。如L型长链分子至少存在两种排列 晶癖（或晶形）：外观形态

75 基本分类：稳定型、亚稳定型和无定形 能态：从低→高； 稳定性：高→低 溶解度：从低→高； 吸收性：从低→高 假晶型：溶剂化作用产生的新的晶型，称之 溶解性次序：有机溶剂化药物>无水物>水合物 晶型的转变（在一定条件下） 鉴于自然界的能量最低原理：高能态→低能态物质 且在一定条件下：低能态→高能态物质 多晶型药物的转变存在：单变性和互变性

76 4）吸湿性（与环境湿度有关） 大多数易吸湿性药物，在30~45%RH条件下贮藏，其含水量较稳定，对极易吸湿的药物或制剂可采用包装或包衣等方法加以解决 ☆临界相对湿度（CRH） 5）粉体学性质 主要包括：外观形状、粒度及其分布、密度、流动性润、湿性和可压性等

77 6. 药物稳定性研究 药物制剂的有效期一般要求2年以上（流通所需），影响稳定性的因素主要包括：处方（辅料）、工艺和包装（条件）、环境（热、氧、光、水分、pH等）。常采用加速试验方法（中国药典规定） 固体制剂稳定性>液体制剂 干法制粒>湿法制粒工艺 包衣制剂>未包衣制剂 可采用包装改善环境因素的影响（双铝>铝塑包装）

78 7. 药物配伍研究 辅料对药物的配伍变化应考虑： 物理、化学和疗效等方面
7. 药物配伍研究 辅料对药物的配伍变化应考虑： 物理、化学和疗效等方面 固体制剂常采用：混合放置于恶劣环境中（高湿、高温、强光等）一段时间后测定（DAT、DSC、IR） 液体制剂（含不同附加剂）常采用：不同pH、含氧和无氧、金属离子、热等条件下加速试验

79 8. 药物的生物学特征与处方前工作 1）药物的吸收、分布、代谢与排泄 大多数药物吸收属于被动吸收；代谢一般属于一级动力学模型；
8. 药物的生物学特征与处方前工作 1）药物的吸收、分布、代谢与排泄 大多数药物吸收属于被动吸收；代谢一般属于一级动力学模型； 主动吸收药物的口服缓控释如何设计（胃内滞留） 药物的“首过效应”（肝脏、胃肠道等） 溶解度大吸收较快，分子型>离子型，油水分配系数→1（最好）

80 2）药物的药动学参数（AUC、ka、ke、Tmax和Cmax）
生物学影响因素（特别是年龄及不同人群，生理及病理等） 3）制剂的初步评价 体外溶出（介质等条件的选择、质控标准的合理性等） 动物试验（体外、体内等） 体内外相关性初步评价等

81 第四节 药物制剂的设计原则 在新制剂的研究与开发过程中，首先应根据临床用药的要求及药物本身的理化性质对制剂进行设计。
第四节 药物制剂的设计原则 在新制剂的研究与开发过程中，首先应根据临床用药的要求及药物本身的理化性质对制剂进行设计。 药物制剂的设计是新药研究和开发的起点，是决定药品的安全性、有效性、可控性、稳定性和顺应性的重要环节。

82 药物制剂的设计贯穿于制剂研发的整个过程，主要包括以下几方面的内容：
 药物制剂的设计贯穿于制剂研发的整个过程，主要包括以下几方面的内容： ①处方前研究工作： 对药物理化性质、药理学、药动学有一个较全面的认识。 如果某些参数尚未具备而又是剂型设计所必须的，应先进行试验，获得足够的数据以后，再进行处方设计；

83 ②剂型的确定 ③制剂的制备 根据药物的理化性质和治疗需要，结合各项临床前研究工作，确定给药的最佳途径，并综合各方面因素，选择合适的剂型；
选择合适的辅料、制备工艺， 筛选制剂的最佳处方和工艺条件， 确定包装， 最终形成适合于生产和临床应用的制剂。

84 药物制剂的设计目的是根据 临床用药的需要及药物的理化性质， 确定合适的给药途径和药物剂型。 剂型的选择和设计着重考虑以下三个方面：

85 （一）药物的理化性质和生物学特性 药物的理化性质和生物学特性是剂型选择的重要依据。 例如对于在胃液中不稳定的药物，一般不宜开发为胃溶制剂。

86 对一些稳定性差宜在固态下贮藏的药物（如某些头孢类抗生素），在溶液状态下易降解或产生聚合物，临床使用会引发安全性方面的问题，不适宜开发注射液、输液等溶液剂型。
对存在明显肝脏首过效应的药物，可考虑制成非口服给药途径的制剂。

87 （二）剂型的选择要考虑临床治疗的需要 例如：用于出血、休克、中毒等急救治疗的药物，通常应选择注射剂型；
心律失常抢救用药宜选择，静脉推注的注射剂； 控制哮喘急性发作，宜选择吸入剂； 需要长期用药的疾病如高血压，宜选择缓控释制剂；

88 （三）临床用药的顺应性 临床用药的顺应性也是剂型选择的重要因素。
开发缓释、控释制剂可以减少给药次数，减小波动系数，平稳血药浓度，降低毒副作用，提高患者的顺应性。 对于老年、儿童及吞咽困难的患者，选择口服溶液、泡腾片、分散片等剂型有一定优点。

89 另外，剂型选择还要考虑制剂工业化生产的可行性及生产成本 。
一些抗菌药物在剂型选择时应考虑到尽量减少耐药菌的产生，延长药物临床应用周期。

90 制剂的制备 根据所确定的剂型的特点， 选择适合于该剂型的辅料或添加剂， 通过各种测定方法考察制剂的各项指标，
采用实验设计优化法对处方和制备工艺进行优选。

91 二、 优化设计 1.最佳化程序： 2.特点： 2）提高最佳产品设计的可靠性 3）提高和保证最终产品的质量
二、 优化设计 1.最佳化程序： 一般采用：适当预试—→优化技术—→优化设计 2.特点： 1）省时、降低成本 2）提高最佳产品设计的可靠性 3）提高和保证最终产品的质量

92 3.主要方法： 如：崩解（15min，处方）和硬度（>3kgf，工艺）
1）优化参数（限制和非限制性） 如：崩解（15min，处方）和硬度（>3kgf，工艺） 优化设计目的：相互制约特性的有效协调，既能获得最佳 处方设计要求又能在一定的限制条件下制成制剂。 2）正交设计（多因素、多水平） 3）均匀设计（次数少、数据少） 4）单纯形优化法（多因素优化法）

93 注意事项 ☆处方和工艺的重现性（小试→中试→大生产） ☆GMP原则：研究处方——生产处方应完全一致
1）研究处方应及时中试放大（一般>10000个单位剂量） 2）稳定性试验和生物利用度应采用中试放大样品 3）若处方需微调（辅料种类不变），原则上应备案 可能原因：辅料批号差异；辅料厂家变更；生产机械 、 种类不同；环境条件差异等。

94 三、影响药物制剂稳定性的因素 和稳定化方法
三、影响药物制剂稳定性的因素 和稳定化方法 处方因素 pH与广义的酸碱、溶剂、 离子强度、辅料 外界因素（环境） 温度、光线、空气、湿度与水分、 金属离子、包装材料等

95 处方因素的影响及解决方法 （一）pH与广义的酸碱 水解反应，极易受H+ 或OH- 的催化， 反应速度常数为
K=K0+KH+[H+]+KOH-[OH-] pH低时有 lgK=lgKH+ - pH pH高时有 lgK=lgKOH- + lgKW + pH

96 （一）pH与广义的酸碱 pH速度图 ，最稳定pHm ： lgK pHm pH

97 （一）pH与广义的酸碱 pH调节剂： 稳定性、溶解度、药效 盐酸或氢氧化钠； 与药物性质相似的酸或碱： 氨茶碱---乙二胺；
马来酸麦角新碱---马来酸 缓冲对—注意广义酸碱催化

98 （二）、溶剂 溶剂的介电常数（）不同，K不同 lgK = lg K - K:水解速度常数 :介电常数
ZA、ZB：药物或催化离子所带电荷（+、-）

99 （二）溶剂 同号反应，，k，异号反应，，k lgK ZAZB = - lgK ZAZB = 0 ZAZB = + 1/

100 （三）离子强度() lgK = lgK0 + 1.02ZAZB√μ K:药物降解速度常数 K0: =0时的K
：离子强度

101 （三）离子强度() 相同电荷,，k,相反电荷,，k, lgK ZAZB = + lgK0 ZAZB = 0 ZAZB = -
√μ

102 （四）辅料 钙盐、镁盐对乙酰水杨酸的影响 硬脂酸钙（镁）+ 乙酰水杨酸 → 乙酰水杨酸钙（镁） → pH →乙酰水杨酸分解 
聚乙二醇加速乙酰水杨酸分解

103 外界因素（环境） （一）温度 温度，反应速度 T=10℃，反应速度加快2--4倍 Arrhenius 公式： K=Ae–E/RT

104 （二）光线 波长越短，能量越大，紫外线 药物（光敏物质）光 氧化（光化降解） 2％的降压药硝普钠可耐受115℃热压灭菌，
5％的硝普钠葡萄糖注射液， 阳光下10分钟分解13.5％， 室内光线下，半衰期为4小时。

105 （三）空气（氧气） 溶液中、容器中（氧化药物） （1）排除氧气 溶液中：煮沸（100℃水中不含氧气）， 惰性气体饱和溶液。
容器中：充惰性气体（CO2、N2）， 抽真空。

106 （三）空气 （2）加入抗氧剂 （强还原剂、链反应阻断剂） 水溶性：亚硫酸盐、焦亚硫酸盐、 硫代硫酸钠、半胱氨酸等
油溶性：叔丁基对羟基茴香醚（BHA）、 二丁甲苯酚（BHT）、生育酚等 注意适用条件

107 （三）空气 （2）加入抗氧剂 抗氧剂的协同剂： 显著增强抗氧剂的效果， 枸橼酸、酒石酸等。

108 （四）湿度与水分 固体制剂接触水分，在表面形成液膜 （肉眼无法看到），药物在其中分解。 ---- 临界相对湿度（CRH）

109 （五）金属离子 催化氧化反应速度； 0.0002M的Cu2+可使维生素C氧化反应加快10000倍。 避免生产过程、原辅中带入， 加螯合剂：
依地酸盐(EDTA)、枸橼酸、酒石酸等

110 （六）包装材料 隔绝热、光、水、氧，不与药物反应， （1）玻璃，棕色玻璃 （2）塑料：透湿、透气、吸着性 （3）金属
（4）橡胶----塞子、垫圈等 “装样试验”，

111 药物制剂稳定性的其它方法 改进剂型及生产工艺 制成固体制剂(青霉素----粉针)
制成微囊或包合物(维生素A----微囊；薄荷油----包合物) 直接压片或包衣

112 药物制剂稳定性的其它方法 制成难溶性盐 青霉素G钾盐--普鲁卡因青霉素G (1:250) 改善包装 控制生产及贮存温度； 控制湿度和水分

113 药物制剂稳定性实验方法 《中国药典》收载了药物稳定性试验指导原则， 申报新药必须进行稳定性研究，
考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律， 确定药品有效期。

114 留样观察法 加速实验法 温度加速试验 湿度加速试验 光加速试验

115 反应实际问题， 但时间长，不易及时纠正 室温留样考察 按市售包装，在温度（252）℃、相对湿度（6010）%的条件下放置12个月， 每3个月取样一次，考察388页项目。 6个月的数据用于新药申报临床研究， 12个月的数据用于申报生产， 12个月后继续考察，以确定药品的有效期。

116 加速试验 （一）温度加速试验 （1）预试验 供试品开口置容器中，60℃放置10天，第5、10天取样，检测稳定性重点考察项目，同时考察风化失重情况 。 （2）正式试验

117 （一）温度加速试验 （2）正式试验 a 常规试验（固体制剂） 恒温：40 ℃，恒湿：RH75% 每月取样分析，
3个月资料 用于新药申报临床试验， 6个月资料 用于申报生产。

118 （一）温度加速试验 b 经典恒温法（液体制剂） 以一级反应为例

119 b 经典恒温法 ①不同温度下定时取样测定含量，C--t ②lgC-t回归得直线方程， 斜率m=-k/2.303 得该温度下的反应速度常数 k

120 b 经典恒温法 ③根据Arrhenius公式: lgk = -E/(2.303RT) + lg A;
lgk--1/T回归得直线方程，求得E、 lg A ④将上述直线外推, 求得室温下的反应速度常数k25; 计算有效期t0.9 = /k25（为暂定有效期）

121 问：（1）第40天时的含量为多少？ （2）半衰期为多少？ （3）有效期为多少？
举例：每毫升含有800单位的某抗生素溶液，在25℃下放置一个月其含量变为每毫升含600单位。若此抗生素的降解服从一级反应， 问：（1）第40天时的含量为多少？ （2）半衰期为多少？ （3）有效期为多少？

122 解：（1）求k： 由C =C0 e K/RT 可知：K=（2.303／t）logC0/C K=（2.303／30）log800/600=0.0096天1 0.0096=（2.303／40）log800/C C =545单位 （2）求半衰期： t1/2＝0.693/ = 72.7天 （3）求有效期： t0.9＝0.1054/ = 11天

123 （一）温度加速实验 c 简便法 d Q10法 e 线性变温法

124 （二）湿度加速实验 样品：去包装 温度： 25 C 恒湿条件: 25℃ NaCl饱和溶液 湿度：75%、 90% （相对湿度75％）,
时间：10天 检查：第5、10天检查 恒湿条件: 25℃ NaCl饱和溶液 （相对湿度75％）, KNO3饱和溶液 （相对湿度92.5％）

125 （三）光加速实验 供试品开口放置在光照仪器内， 于照度为 （4500500）lx 条件下， 放置10天， 于第5、10天取样， 考察。

126 药品的有效期 国家规定:药品的包装标签上必须标明有效期， 其表达方式按年月顺序。
年份要用四位数字表示，月份要用两位数表示（1至9月份数字前须加0）。 例如一般可表示为：有效期至2002年11月或有效期至 。

127 四、矫味、着色与防腐的应用原则 为掩盖和矫正药剂的不良嗅味而加入药剂中的物质称为矫味、矫臭剂。
味觉器官是舌上的味蕾，嗅觉器官是鼻腔中的嗅觉细胞，矫味、矫臭与人的味觉和嗅觉有密切关系，从生理学角度看，矫味也应能矫臭。

128 矫味剂 甜味剂： 甜菊甙、糖精钠、 阿司帕坦（糖尿病病人） 芳香剂：香料、香精—薄荷油 胶浆剂：阿拉伯胶浆、明胶胶浆等
甜味剂： 甜菊甙、糖精钠、 阿司帕坦（糖尿病病人） 芳香剂：香料、香精—薄荷油 胶浆剂：阿拉伯胶浆、明胶胶浆等 泡腾剂：酸+NaHCO3  CO2 枸橼酸、酒石酸

129 四、矫味、着色与防腐的应用原则 着色剂又称色素，可分为天然色素和人工合成色素两大类。
应用着色剂可以改变药剂的外观颜色，用以识别药剂的浓度或区分应用方法，同时可改善药剂的外观。 特别是选用的颜色与所加的矫味剂配合协调，更容易被患者所接受，如薄荷味用绿色，橙皮味用橙黄色。 可供食用的色素称为食用色素，只有食用色素才可用作内服药剂的着色剂。

130 ⒈　天然色素： 天然色素有植物性的与矿物性的。常用的无毒天然植物性色素有焦糖、叶绿素、胡萝卜素和甜菜红等；矿物性的有氧化铁 ( 外用使药剂呈肤色 ) 。
2 ．合成色素： 人工合成色素的特点是色泽鲜艳，价格低廉，但大多数毒性较大，用量不宜过多。我国准予使用的食用色素主要有以下几种：苋菜红、柠檬黄、胭脂红、胭脂蓝和日落黄，其用量不得超过万分之一。外用色素有伊红、品红、美蓝等。

131 ( 一 ) 防腐的重要性 液体药剂尤其是以水为溶剂的液体药剂，容易被微生物污染而变质。
特别是含有营养成分如糖类、蛋白质等的液体药剂，更易引起微生物的滋长与繁殖。 微生物的污染会导致药物理化性质发生变化而严重影响药剂的质量。

132 防腐剂 卫生部颁布的药品卫生标准： 防止污染：环境、设备、人员 防腐剂：能抑制微生物生长发育的物质， （繁殖体，芽胞）
作用方式：蛋白质变性、竞争辅酶、增加通透性

133 优良防腐剂的条件： ①在抑菌浓度范围内无毒性和刺激性，用于内服的防腐剂应无异味； ②抑菌范围广，抑菌力强；
③在水中的溶解度可达到所需的抑菌浓度； ④不影响药剂中药物的理化性质和药效的发挥； ⑤防腐剂也不受药剂中药物及其他附加剂的影响； ⑥性质稳定，不易受热和药剂 pH 值的变化而影响其防腐效果，长期贮存不分解失效。

134 常用防腐剂： 1、羟苯烷基酯类parabens，尼泊金类 酸性、中性溶液 C数，抑菌作用，溶解度 混合使用

135 尼泊金类 通常是乙酯和丙酯（1：1） 或乙酯和丁酯（4：1）合用， 浓度均为0.01%～0.25%。
表面活性剂（如Tween 80）能降低本类防腐剂的抑菌能力。

136 2、苯甲酸benzoic acid 、苯甲酸钠：
酸性溶液（pH3-5） 3、山梨酸sorbic acid： 酸性溶液 易被氧化 4、苯扎溴铵（新洁尔灭）

137 五、制剂包装的设计原则 象许多产品对包装的要求一样，关系到人与动物的生命安全的药品，对包装也有着特殊的要求。   药品中有化学药品(西药)、混合物制剂(中成药)、生物制剂等。药品的包装质量呈现多样性，从而满足不同药品、不同层次患者的需求。 目前，市场上的药品有袋装、瓶装、铝塑板装、管装等。根据材质的不同，袋装又有塑料袋、铝塑复合袋，瓶装又有塑料瓶、玻璃瓶等等。

138 有些企业重视，包装就比较有特色，比如 长沙九芝堂制药有限公司生产的中药浓缩丸系列包装，内包装使用的是聚酯瓶， 河南宛西制药厂的浓缩丸系列包装则使用一种开启独特的扁型高密度聚乙烯塑料瓶，外盒为一种横向结构的盒型，显著区别于同类品种，使产品的档次也明显提高 西安正大制药有限公司有一种双联体结构的包装形式，市场上同类、同剂型药都是单瓶包装的形式 北京同仁堂的药品包装古香古色……这些包装都很个性化，能给人留下较深的印象。

139 药品包装的特殊要求 药品内包材的选择，是一个关键，必须符合药用要求，符合保障人体健康、安全的标准，适合药品质量的要求，方便储存、运输和医疗使用。 要考虑其安全性、稳定性，要保证药品在有效期内不会失效、不会被污染，需经过一段时间的观察、试验后才能正式投入使用。

140 复习 一 处方前工作 1 资料收集（化学、物理和生物学性质等） 文献检索： 光盘、网络、期刊、专利等
1 资料收集（化学、物理和生物学性质等） 文献检索： 光盘、网络、期刊、专利等 关键词（Keyword Search）检索 特征编号（Rxlist-ID）检索

141 2. 分析方法研究 ☆与稳定性同步，省时 定性分析：显色、沉淀、色谱等（一般应有2种方法） 定量分析：容量、仪器分析（常用）
2. 分析方法研究 定性分析：显色、沉淀、色谱等（一般应有2种方法） 定量分析：容量、仪器分析（常用） 分析方法：UV、HPLC、TLC、GC、MS、 HPLC- MS 有关物质：TLC、HPLC、GC等 晶型（X-衍射、热分析、IR等） ☆与稳定性同步，省时

142 3. 药物理化性质的测定 1）溶解度和pKa（不同溶剂中）
3. 药物理化性质的测定 1）溶解度和pKa（不同溶剂中） 在pH1~7范围内，溶解度（水、0.9%氯化钠、0.1mol/L盐酸、pH7.4的磷酸盐缓冲液等） <1%可能出现吸收问题； 特性溶出速率>1mg/cm2min，吸收一般不受限（分子或部分离子型药物才能吸收）

143 2）分配系数 ☆（P，亲水亲油特征值）→1（最易透过生物膜吸收） P=油相中药物浓度/水相中药物浓度（正辛醇/水）

144 3）熔点和多晶型 熔点：药物的特性参数，有关其纯度，且对某些剂型和制剂的设计具有指导意义（如透皮制剂、低熔点物质的制备工艺等） 对一般（有机）药物而言： 若mp↑，溶解性↓，有利于药物的加工和稳定性 若mp↓，溶解性和透过性↑，加工和稳定性↓

145 多晶型（polymorphism）： 基本分类：稳定型、亚稳定型和无定形 能态：从低→高； 稳定性：高→低 溶解度：从低→高； 吸收性：从低→高 假晶型：溶剂化作用产生的新的晶型，称之 溶解性次序：有机溶剂化药物>无水物>水合物

146 4）吸湿性（与环境湿度有关） 大多数易吸湿性药物，在30~45%RH条件下贮藏，其含水量较稳定，对极易吸湿的药物或制剂可采用包装或包衣等方法加以解决 ☆临界相对湿度（CRH） 5）粉体学性质 主要包括：外观形状、粒度及其分布、密度、流动性润、湿性和可压性等

147 4. 药物稳定性研究 药物稳定性主要考察药物的化学稳定性 原料药的“显著变化”应包括：
4. 药物稳定性研究 药物稳定性主要考察药物的化学稳定性 原料药的“显著变化”应包括： 1、性状如颜色、熔点、溶解度、比旋度超出标准规定，及晶型、水分等超出标准规定。 2、含量测定超出标准规定。 3、有关物质如降解产物、异构体等超出标准规定。 4、结晶水发生变化。

148 5. 药物配伍研究 辅料对药物的配伍变化应考虑： 物理、化学和疗效等方面
5. 药物配伍研究 辅料对药物的配伍变化应考虑： 物理、化学和疗效等方面 固体制剂常采用：混合放置于恶劣环境中（高湿、高温、强光等）一段时间后测定（DAT、DSC、IR） 液体制剂（含不同附加剂）常采用：不同pH、含氧和无氧、金属离子、热等条件下加速试验

149 药-药、药-辅料相互作用 ☆ 意义： 1）为选择最佳剂型、处方工艺和质量控制提供依据 2）是开发安全、有效、稳定的药物制剂的基础

150 6. 药物的生物学特征 1）药物的吸收、分布、代谢与排泄 大多数药物吸收属于被动吸收；代谢一般属于一级动力学模型；
6. 药物的生物学特征 1）药物的吸收、分布、代谢与排泄 大多数药物吸收属于被动吸收；代谢一般属于一级动力学模型； 主动吸收药物的口服缓控释如何设计（胃内滞留） 药物的“首过效应”（肝脏、胃肠道等） 溶解度大吸收较快，分子型>离子型，油水分配系数→1（最好）

151 2）药物的药动学参数 AUC、ka、ke、Tmax和Cmax T1/2（对缓控释制剂的设计有指导意义）
生物学影响因素（特别是年龄及不同人群，生理及病理等）

152 复习 二 剂型的确定 根据药物的理化性质和治疗需要，结合各项临床前研究工作，确定给药的最佳途径，并综合各方面因素，选择合适的剂型；
二 剂型的确定 根据药物的理化性质和治疗需要，结合各项临床前研究工作，确定给药的最佳途径，并综合各方面因素，选择合适的剂型； （一）药物的理化性质和生物学特性 （二）剂型的选择要考虑临床治疗的需要 （三）临床用药的顺应性

153 三 制剂的制备 复习 选择合适的辅料、制备工艺， 筛选制剂的最佳处方和工艺条件， 确定包装， 最终形成适合于生产和临床应用的制剂。

154 复习 四 制剂的初步评价 药典指标：外观、色泽、含量、含量均匀度、体外溶出 （条件的选择、质控标准的合理性等） 制剂稳定性考察 动物试验
四 制剂的初步评价 药典指标：外观、色泽、含量、含量均匀度、体外溶出 （条件的选择、质控标准的合理性等） 制剂稳定性考察 动物试验 体内外相关性初步评价等

155 药物制剂稳定性研究 药物制剂的有效期一般要求2年以上（流通所需），影响稳定性的因素主要包括：处方（辅料）、工艺和包装（条件）、环境（热、氧、光、水分、pH等）。常采用加速试验方法（中国药典规定） 固体制剂稳定性>液体制剂 干法制粒>湿法制粒工艺 包衣制剂>未包衣制剂 可采用包装改善环境因素的影响（双铝>铝塑包装）

156 新药审评中易出现的问题 1.立项依据 剂型依据（口服、注射、外用等） 剂量依据（缓控释、透皮贴剂、靶向等）
处方依据（包衣、溶出度、释放度等） 工艺依据（湿法、干法制粒、直接压片等）

157 2. 资料的整理与撰写 格式化要求：处方工艺、成分分析、典型处方筛选、辅料来源、参考文献等 工艺参数：温度、时间、得率、冻干曲线等
2. 资料的整理与撰写 格式化要求：处方工艺、成分分析、典型处方筛选、辅料来源、参考文献等 工艺参数：温度、时间、得率、冻干曲线等 配伍试验：水针和粉针（根据临床使用要求） 活性炭用量、灭菌前后质量评价等

158 3. 原始资料 ☆（无适量、应定量、数据应齐全如θ角） 试验方案的总体设计思路 原辅料来源、批号、数量及有关证明材料
3. 原始资料 ☆（无适量、应定量、数据应齐全如θ角） 试验方案的总体设计思路 原辅料来源、批号、数量及有关证明材料 时间→分析、稳定性、重复工艺操作、称量、签名等

159 4. 稳 定 性 ☆ 一旦处方及工艺基本确定，应先行抢时间 多晶型（那格列奈等新药）→处方、工艺 指纹图谱（中药注射剂等）→技术壁垒、工艺
4. 稳 定 性 ☆　一旦处方及工艺基本确定，应先行抢时间 多晶型（那格列奈等新药）→处方、工艺 指纹图谱（中药注射剂等）→技术壁垒、工艺 溶出度、释放度（固体分散体老化，HPMC吸水等） 物理性状（外观色泽，沉淀、沉降和破乳，片剂起泡，胶囊吸水或失水等） 有关物质（中间体、降解产物、特殊物质等）

160 5. 辅 料 非药用（应少量、常规）：SLS、防腐剂、色素等 型号：MCC、PVP、HPMC等
5. 辅 料 非药用（应少量、常规）：SLS、防腐剂、色素等 型号：MCC、PVP、HPMC等 质量：不同厂家、分子量分布、批间和批内稳定性、贮存时间、含水量、干扰吸收等（包括如：胶囊壳等） 相互作用：药物-辅料、辅料-辅料、辅料与制备条件等

161 6. 体内和临床试验 ☆生物利用度：药物入血的速度和程度 ☆生物等效性：AUC、Tmax、Cmax等参数
6. 体内和临床试验 ☆生物利用度：药物入血的速度和程度 ☆生物等效性：AUC、Tmax、Cmax等参数 ☆体内外相关性（吸收速率和释药速率）等 动物与人体无绝对相关性（特别是DDS） 口服较严格；注射剂仿制不需要；内源性物质可免做

162 四、缓控释制剂质量控制 （1）释放度研究 （2）体内外相关性研究 （3）生产重现性控制 （4）缓控释药品的仿制

163 药用新辅料 纤微素衍生物：HPMC、 HPMCP、HPMCAS、 CCNa、 l-HPC等。
淀粉衍生物：预胶化淀粉、 CMS-Na、 HPS、CD及其衍生物等。 表面活性剂：Poloxamer(Poluronic)、磷脂等 其它：Carbopol、PVPP、PEG、果胶钙、海藻酸盐等 生物降解材料：壳聚糖、 PLA、聚碳酯、聚AA等

164 新机械及新设备 1.固体制剂： 1）气流粉碎设备； 2）流化干燥、制粒、包衣3）三维混合设备； 4）挤出、切割、造粒设备
1）气流粉碎设备； ）流化干燥、制粒、包衣3）三维混合设备； 4）挤出、切割、造粒设备 5）胶囊分次充填和粉末直接压片设备等 2.液体制剂： 1）喷雾干燥、冷冻设备； 2）旋转灭菌设备； 3）高压均质、超声分散； 4）微波干燥、封口设备 3.其他设备： 1）在线检测设备（如计算机程控设备等） 2）联动化、自动化生产线等

165 THANKS