晚期肺癌的中医诊治及现代医学进展 河南省肿瘤医院中西医结合科 刘怀民.

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1 晚期肺癌的中医诊治及现代医学进展 河南省肿瘤医院中西医结合科 刘怀民

2 中 医 诊 治 目录 中医药治疗优势 病因病机的认识 辩证分型与治则治法 治疗途径及临床经验 中医药相关的现代研究

3 中 医 诊 治 中医药治疗优势

4 中 医 诊 治 优势人群 优 势 人 群 高龄患者； 无法接受放化疗的患者； 已完成规定周期放化疗，但病灶仍然明显存在的患者 ；
中 医 诊 治 优势人群 优 高龄患者； 势 无法接受放化疗的患者； 人 已完成规定周期放化疗，但病灶仍然明显存在的患者 ； 群 经过前期治疗无效，甚至治疗期间发生疾病持续进展的患者。

5 中 医 诊 治 病因病机 肺癌常见咳嗽、咯痰带血、胸闷、胸痛、等，可将其归 属于中医学肺积、痞癖、咳嗽、咯血、胸痛等范畴；
中 医 诊 治 病因病机 肺癌常见咳嗽、咯痰带血、胸闷、胸痛、等，可将其归 属于中医学肺积、痞癖、咳嗽、咯血、胸痛等范畴； 《医宗必读》指出：“正气不足而后邪气踞之。”正气 不足是发生肿瘤的内在根本因素。正气虚伴随着肿瘤的 发生、发展、治疗及预后的全过程。 病位在肺，与脾、肝、肾等关系密切。

6 中 医 诊 治 病因病机 现代医学研究认为肿瘤的发病与遗传、不良生活习惯、外界环境等因素有关，一定程度上存在一致性。

7 中 医 诊 治 病因病机 《杂病源流犀烛·积聚痛疙癖源流》指出:“邪积胸中,阻塞 气道,气不宣通,为痰、为食、为血,皆得与正相搏,牙降 既胜,正不得而制之,遂结成形而有块。” 发病机制：由于正气虚损,阴阳失调,机体抗病能力下降, 六淫之邪乘虚侵入,滞留于肺,导致肺气郁滞,宣降失司, 气机不利,血行受阻,津液失于输布,内聚为痰,痰凝气滞, 痰疲毒结于肺脏,日久形成积块。

8 中 医 诊 治 病因病机 中晚期肺癌，病程漫长，病因病机复杂，正虚可以表现出气虚、血虚、气阴两虚、阳虚等不同，同时还伴随有痰、热、瘀、毒等因素杂合以致病。 气虚 血虚 气阴两虚 阳虚 痰 热 瘀 毒

9 中 医 诊 治 辨证分型 目前关于肺癌的辨证分型，临床研究颇多，但至今尚无统一标准， 多以医家的临床经验分型：
中 医 诊 治 辨证分型 目前关于肺癌的辨证分型，临床研究颇多，但至今尚无统一标准， 多以医家的临床经验分型： 刘嘉湘等将肺癌分为阴虚内热型、气阴两虚型、脾虚痰湿型、气滞血疲型及 阴阳两虚5型。 朴炳奎等分为肺气不足型、阴虚内热型、气阴两虚型、气滞血疲型及痰湿疲 阻5型。 周岱翰等分为肺郁痰疲型、脾虚痰湿型、阴虚痰热型及气阴两虚4型。 田国庆等通过临床研究及相关资料分析发现中晚期肺癌证型复杂， 单证少，复证多，且以二证和三证复合出现较多。

10 中 医 诊 治 辨证分型

11 中 医 诊 治 辨证分型

12 中 医 诊 治 辨证分型

13 中 医 诊 治 治则治法 常用治法 健脾祛湿法 脾为生痰之源，肺为蓄痰之器。中医认为，脾不健运，聚湿生痰，痰湿凝聚，血壅不通，痰湿着于脏腑形成阴毒，结于体表则形成瘰疬、瘿瘤。 活血化瘀法 肿瘤患者多伴有血液粘度增高特点，从而有利于肿瘤的转移。活血化瘀为主的中药具有抗凝、抗纤溶、降低血液黏稠度的作用，对于防止癌栓形成和肿瘤转移具有重要意义。

14 中 医 诊 治 治则治法 常用治法 清热解毒法 通过药理研究和临床筛选，证明大多数清热解毒药物均有较强的抗癌活性，并且从中分离提取出有效成分，做成制剂提供临床应用如：喜树碱、山豆根生物碱、长春新碱、长春花碱、穿心莲内酯等。 益气养阴法 中晚期患者，多出现咳嗽、乏力、发热、口干、便秘、自汗出等气阴两虚的临床症状。且放、化疗等的早期治疗耗气伤阴，更易加重患者气阴两虚。

15 中 医 诊 治 治则治法 常用治法 温阳散结法 “阳化气，阴成形”，肿瘤的形成与阳气不足、寒凝瘀滞有关,阳虚寒积是肿瘤形成的主要病理因素。久病及肾，晚期肺癌常表现出畏寒怕冷、咳嗽无力，咯稀白痰、舌淡苔白、脉沉迟无力等临床表现。

16 中 医 诊 治 治则治法 扶正祛邪 “邪之所凑，其气必虚”，邪正盛衰是疾病发生和发 展过程中的关键因素，扶正祛邪是中医药治疗肺癌的一大优势；遵循 扶正不留邪 ，驱邪不伤正原则； 调整阴阳 阴阳失衡，机体内环境的改变，是疾病发生的前提。 通过调整阴阳，达到阴阳平衡，以维护机体内环境的稳定，从而最大 程度延长病情稳定时间；

17 中 医 诊 治 治则治法 坚持以人为本 中医治病强调以人为本，“整体观念”和“辩 证论治”是其主要特点，通过整体的调节，以提高机体自身的抗病能 力，而驱邪外出； 坚持辩证与辨病相结合 肺癌是一种特殊的疾病，病 情复杂，病机多变，在坚持辨证论治的同时，结合疾病自身的特点， 有针对性地处方用药，能明显提高临床疗效。

18 中 医 诊 治 治疗途径 中药汤剂：以辨证论治为基础的中药汤剂是临床中医药治疗的主要方式，以苇茎汤、百合固金汤、沙参麦门冬汤等为基础化裁而成的诸多有效方剂； 口服成药：康莱特胶囊、消癌平口服液、参一胶囊、紫龙金片，养正消积胶囊等； 静脉制剂：鸦胆子油乳注射液、康莱特注射液、华蟾素注射液、榄香烯注射液、艾迪注射液等； 药物治疗作为一种全身治疗，目前已成为肿瘤综合治疗中一个重要的手段，中成药的研究，近几年有很大的发展，临床常用的抗癌中成药有以下几种

19 中 医 诊 治 治疗途径 其他辅助治疗：包括针灸、穴位贴敷、药浴、足浴、子午流注等均能有效改善患者临床症状。

20 中 医 诊 治 文献分析 李萍，舒琦瑾等对 年国内公开报道的有关肺癌中医辨证分型 的文献进行统计分析，在43篇有明确中医辨证分型的文章中，气阴两 虚出现次数最多,分布频率为93.02%。

21 中 医 诊 治 临床经验 中晚期肺癌病因、病机复杂，经过大量的临床观察发现，气阴两虚是其最常见证型，同时还兼有痰、热、瘀、毒等其他病理因素。
中 医 诊 治 临床经验 中晚期肺癌病因、病机复杂，经过大量的临床观察发现，气阴两虚是其最常见证型，同时还兼有痰、热、瘀、毒等其他病理因素。 本科室针对中晚期肺癌证型特点及常见临床表现，自拟方—养金护肺汤，全方以益气养阴扶正为主导，同时配合化痰、散结、祛瘀、解毒等祛邪之法，达到虚实同治，攻补兼施。治疗以气阴两虚为主型中晚期肺癌，疗效明显，并且已得到相关实验研究的证实。

22 全方益气养阴润肺，扶正为先，在扶正的基础上配合化痰、散结、 祛瘀、解毒等祛邪之法，达到虚实同治，攻补兼施。
中 医 诊 治 组方分析 组方以《千金》苇茎汤为基础，取其清肺化痰，逐瘀排脓之功； 重用黄芪、沙参、玄参、麦冬益气养阴润肺，体现组方以扶正为先，扶正以助祛邪。 佐以仙鹤草收敛止血； 鸡内金健胃消食； 炙甘草调和诸药。 全方益气养阴润肺，扶正为先，在扶正的基础上配合化痰、散结、 祛瘀、解毒等祛邪之法，达到虚实同治，攻补兼施。 养金护肺汤 桔梗、僵蚕、浙贝母宣肺化痰 散结；三棱、莪术、全虫、蜈蚣活血化瘀，攻毒散结；夏枯草、猫爪草、龙葵、蜀羊泉清热解毒散结；

23 中 医 诊 治 现代研究 中药的化学实体是活性物质群，具有多靶点、多效性的特点，而肿瘤是多因素、多阶段形成的，药病相合，能抑制其发生、发展，尤其是在改变机体微环境，抗肿瘤复发、转移中可发挥化疗药物不可替代的作用。 已证明，某些中药，尤其是有毒中药或中药中提取的生物碱、黄酮类等具有直接抑制肿瘤细胞增殖作用，如抑制DNA、微管和其相关的酶，从而干扰细胞分裂和DNA复制。

24 中 医 诊 治 现代研究 许多中药具有生物反应调节剂(BRM)样作用，如扶正培本、活血化瘀、清热解毒类中药能活化巨噬细胞、促使B细胞产生抗体、调节T细胞亚群、提高NK、LAK细胞的活性，诱导IL-2、INF，抑杀靶细胞。如黄芪中有效成份F3诱生IL-2，提高LAK细胞攻击力；灵芝多糖GL-B可促进肿瘤坏死因子(TNF-α)和干扰素(INF-γ)的分泌，还有生白术、天门冬、莪术等中药均有BRM样作用。为中药治癌提供了新的依据。

25 新药登场后晚期NSCLC的全程管理

26 现 代 医 学 进 展 EGER/ALK/ROS1/… Non-SCC SCC 1st line TKIs Cb/Pac/Bev
Chemo D Pem/Cis Doublets Chemo Maintenance Bev or Pem 2nd line 3rd EGFR TKIs 2nd ALK TKI PD-L1+ PD-L1- Check Point i Chemo S 3rd line Between Dec 3, 2010, and Jan 24, 2013, we screened 1825 patients, of whom 1253 patients were randomly allocated to treatment. Median overall survival was 10·5 months (IQR 5·1-21·2) for 628 patients allocated ramucirumab plus docetaxel and 9·1 months (4·2-18·0) for 625 patients who received placebo plus docetaxel (hazard ratio 0·86, 95% CI 0·75-0·98; p=0·023). Median progression-free survival was 4·5 months (IQR 2·3-8·3) for the ramucirumab group compared with 3·0 months (1·4-6·9) for the control group (0·76, 0·68-0·86; p<0·0001). We noted treatment-emergent adverse events in 613 (98%) of 627 patients in the ramucirumab safety population and 594 (95%) of 618 patients in the control safety population. The most common grade 3 or worse adverse events were neutropenia (306 patients [49%] in the ramucirumab group vs 246 [40%] in the control group), febrile neutropenia (100 [16%] vs 62 [10%]), fatigue (88 [14%] vs 65 [10%]), leucopenia (86 [14%] vs 77 [12%]), and hypertension (35 [6%] vs 13 [2%]). The numbers of deaths from adverse events (31 [5%] vs 35 [6%]) and grade 3 or worse pulmonary haemorrhage (eight [1%] vs eight [1%]) did not differ between groups. Toxicities were manageable with appropriate dose reductions and supportive care.

27 现 代 医 学 进 展 EGER/ALK/ROS1/… Non-SCC SCC 1st line TKIs Cb/Pac/Bev
Chemo D Pem/Cis Doublets Chemo Maintenance Bev or Pem 2nd line 3rd EGFR TKIs 2nd ALK TKI PD-L1+ PD-L1- Check Point i Chemo S 3rd line Between Dec 3, 2010, and Jan 24, 2013, we screened 1825 patients, of whom 1253 patients were randomly allocated to treatment. Median overall survival was 10·5 months (IQR 5·1-21·2) for 628 patients allocated ramucirumab plus docetaxel and 9·1 months (4·2-18·0) for 625 patients who received placebo plus docetaxel (hazard ratio 0·86, 95% CI 0·75-0·98; p=0·023). Median progression-free survival was 4·5 months (IQR 2·3-8·3) for the ramucirumab group compared with 3·0 months (1·4-6·9) for the control group (0·76, 0·68-0·86; p<0·0001). We noted treatment-emergent adverse events in 613 (98%) of 627 patients in the ramucirumab safety population and 594 (95%) of 618 patients in the control safety population. The most common grade 3 or worse adverse events were neutropenia (306 patients [49%] in the ramucirumab group vs 246 [40%] in the control group), febrile neutropenia (100 [16%] vs 62 [10%]), fatigue (88 [14%] vs 65 [10%]), leucopenia (86 [14%] vs 77 [12%]), and hypertension (35 [6%] vs 13 [2%]). The numbers of deaths from adverse events (31 [5%] vs 35 [6%]) and grade 3 or worse pulmonary haemorrhage (eight [1%] vs eight [1%]) did not differ between groups. Toxicities were manageable with appropriate dose reductions and supportive care.

28 现 代 医 学 进 展 EGER/ALK/ROS1/… Non-SCC SCC 1st line TKIs Cb/Pac/Bev
Chemo D Pem/Cis Doublets Chemo Maintenance Bev or Pem 2nd line 3rd EGFR TKIs 2nd ALK TKI PD-L1+ PD-L1- Check Point i Chemo S 3rd line Between Dec 3, 2010, and Jan 24, 2013, we screened 1825 patients, of whom 1253 patients were randomly allocated to treatment. Median overall survival was 10·5 months (IQR 5·1-21·2) for 628 patients allocated ramucirumab plus docetaxel and 9·1 months (4·2-18·0) for 625 patients who received placebo plus docetaxel (hazard ratio 0·86, 95% CI 0·75-0·98; p=0·023). Median progression-free survival was 4·5 months (IQR 2·3-8·3) for the ramucirumab group compared with 3·0 months (1·4-6·9) for the control group (0·76, 0·68-0·86; p<0·0001). We noted treatment-emergent adverse events in 613 (98%) of 627 patients in the ramucirumab safety population and 594 (95%) of 618 patients in the control safety population. The most common grade 3 or worse adverse events were neutropenia (306 patients [49%] in the ramucirumab group vs 246 [40%] in the control group), febrile neutropenia (100 [16%] vs 62 [10%]), fatigue (88 [14%] vs 65 [10%]), leucopenia (86 [14%] vs 77 [12%]), and hypertension (35 [6%] vs 13 [2%]). The numbers of deaths from adverse events (31 [5%] vs 35 [6%]) and grade 3 or worse pulmonary haemorrhage (eight [1%] vs eight [1%]) did not differ between groups. Toxicities were manageable with appropriate dose reductions and supportive care.

29 现 代 医 学 进 展 EGER/ALK/ROS1/… Non-SCC SCC 1st line TKIs Cb/Pac/Bev
Chemo D Pem/Cis Doublets Chemo Maintenance Bev or Pem 2nd line 3rd EGFR TKIs 2nd ALK TKI PD-L1+ PD-L1- Check Point i Chemo S 3rd line Between Dec 3, 2010, and Jan 24, 2013, we screened 1825 patients, of whom 1253 patients were randomly allocated to treatment. Median overall survival was 10·5 months (IQR 5·1-21·2) for 628 patients allocated ramucirumab plus docetaxel and 9·1 months (4·2-18·0) for 625 patients who received placebo plus docetaxel (hazard ratio 0·86, 95% CI 0·75-0·98; p=0·023). Median progression-free survival was 4·5 months (IQR 2·3-8·3) for the ramucirumab group compared with 3·0 months (1·4-6·9) for the control group (0·76, 0·68-0·86; p<0·0001). We noted treatment-emergent adverse events in 613 (98%) of 627 patients in the ramucirumab safety population and 594 (95%) of 618 patients in the control safety population. The most common grade 3 or worse adverse events were neutropenia (306 patients [49%] in the ramucirumab group vs 246 [40%] in the control group), febrile neutropenia (100 [16%] vs 62 [10%]), fatigue (88 [14%] vs 65 [10%]), leucopenia (86 [14%] vs 77 [12%]), and hypertension (35 [6%] vs 13 [2%]). The numbers of deaths from adverse events (31 [5%] vs 35 [6%]) and grade 3 or worse pulmonary haemorrhage (eight [1%] vs eight [1%]) did not differ between groups. Toxicities were manageable with appropriate dose reductions and supportive care.

30 现 代 医 学 进 展 无驱动基因、非鳞癌 何时用抗血管生成药物？ 联合什么方案用？ 全程管理：如何获益更多？

31 现 代 医 学 进 展 无驱动基因、非鳞癌 何时用抗血管生成药物？ 联合什么方案用？ 全程管理：如何获益更多？

32 西方一线数据汇总 ECOG4599 E45991 15mg/kg AVAiL2 7.5mg/kg SAiL3 7.5 or ARIES4 中位PFS/TTP (月) 一线贝伐联合化疗中位PFS为6-7月 4.5 6.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 PFS HR=0.66, p<0.001 (95% CI: 0.57–0.77) 贝伐珠单抗 + 卡铂/紫杉醇 卡铂/紫杉醇 12.3 13.6 13.4 14.6 13.0 E45991 15mg/kg AVAiL2 7.5mg/kg SAiL3 7.5 or ARIES4 中位OS (月) 18 12 6 一线贝伐联合化疗中位OS超过一年 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 OS HR=0.79(0.67–0.92) P=0.003 12.3 10.3 贝伐珠单抗 + 卡铂/紫杉醇 卡铂/紫杉醇 从随机分组开始/从治疗开始到记载的疾病进展(TTP) 或疾病进展或死亡(PFS) 1. Sandler, et al. N Engl J Med 2006; 2. Reck, et al. Ann Oncol Crinò, et al. Lancet Oncol 2010; 4. Lynch, et al. J Thorac Oncol 2014

33 中国一线数据汇总 中国晚期肺腺癌一线治疗OS 6.6 6.5 死亡 风险 32% 24.3月 17.7月 死亡 20.3月 风险 43%
1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 6 12 18 24 30 36 总生存 时间 (月) 贝伐珠单抗+卡铂紫杉醇 (n=138) 卡铂+紫杉醇(n=138) HR 0.68 (95% CI 0.50–0.93) p=0.0154 死亡 风险 32% 24.3月 17.7月 6.6 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 总生存 时间/月 Bev+CP: EGFR野生型 (n=62,中位OS 20.3个月) PI+CP: EGFR野生型 (n=50,中位OS 13.8个月) HR 0.57 死亡 风险 43% 20.3月 13.8月 6.5

34 ≥2线数据汇总 n 方案 ORR DCR mPFS/TTP mOS Heist, II期 36
培美+奥沙利铂+贝伐 15 mg/kg, q3w 27% 70.6% 5.8 12.5 Adjei, II期 48 培美+贝伐 15 mg/kg，q3w 10.4% 50% 4 8.6 Kontopodis II期 28 长春瑞滨 50mg po 3次/周 贝伐 10 mg/kg q2w，q4w 7.1% 17.8% 1.3(TTP) 9.6 Powell, II期 42 topotecan 4 mg/m2 D1,8,15 贝伐 10 mg/kg D1,15, q4w 14.3% 69.1% 5.1 11.5 Herbst, II期 41 多西/培美+安慰剂，至PD或1年 12.20% 3 40 多西/培美+贝伐，至PD或1年 12.50% 4.8 12.6 39 贝伐+厄洛替尼，至PD或1年 17.90% 4.4 13.7 Weiss, 回顾性 16 培美q3w 2.06(TTP) 8.64 9 培美+贝伐 15 mg/kg q3w 55.50% 1.56(TTP) 10.92 Habib, 回顾性 20 紫杉醇+贝伐 15 mg/kg D1, q3w 40% 75% 6.4 后线治疗，用药直至PD或毒性不可耐受 整体来讲后线研究很混乱，有二线的，甚至4线及其以后的患者，参差不齐； Heist RS. J Thorac Oncol. 2008;3: ; Adjei AA. J Clin Oncol : ; Kontopodis E. J Thorac Oncol 2011;6(suppl 2):S1244-S1245; Powell SF. Clin Lung Cancer Sep;14(5): ; Herbst RS.J Clin Oncol 2007;25: ; Habib S. ASCO 2012 ASCO Abstract #e18066; Weiss GJ. Clin Lung Cancer 2007;8:

35 ≥2线数据汇总 PFS/TTP(月) OS(月) 虚线左侧是II期前瞻性研究；右边是回顾性分析；不同颜色匡出来的是有含贝伐和不含贝伐对照的组
浅紫色是含贝伐，浅灰色是只有化疗；红色是贝伐+厄洛替尼的 整体来讲后线研究很混乱，有二线的，甚至4线及其以后的患者，参差不齐；Powell报道的II期研究中，甚至前线有42.9%的患者接受过贝伐的治疗； 没有大型的临床研究（最大的是2007年Herbst报道的三臂II期研究） Heist RS. J Thorac Oncol. 2008;3: ; Adjei AA. J Clin Oncol : ; Kontopodis E. J Thorac Oncol 2011;6(suppl 2):S1244-S1245; Powell SF. Clin Lung Cancer Sep;14(5): ; Herbst RS. J Clin Oncol 2007;25: ; Habib S. ASCO 2012 ASCO Abstract #e18066; Weiss GJ. Clin Lung Cancer 2007;8:

36 现 代 医 学 进 展 无驱动基因、非鳞癌 何时用抗血管生成药物？ 联合什么方案用？ 全程管理：如何获益更多？

37 联合紫杉vs非紫杉方案 纳入分析2005-2015发表的29项研究，共5890例患者 紫杉组vs.非紫杉组：2767例 vs.3123例
纳入分析前瞻性的，随机对照或单臂非随机对照研究；frontline therapy；非紫杉类以培美为主 化疗方案必须含铂，非紫杉类细胞毒药物包括：培美曲塞、吉西他滨、长春瑞滨、VP-16 I期研究例数少于20例的研究被排除 Trials using bevacizumab in combination with a taxane or non-taxane regimen in the front-line setting were included in this analysis. Trials were excluded if the taxane or non-taxane containing regimen did not include platinum. Trials in the non-taxane arm were eligible only if they included standard cytotoxic drugs, such as pemetrexed, gemcitabine, vinorelbine, or etoposide in the regimen. Phase 1 trials or trials that enrolled less than 20 patients were excluded from the analysis. Studies were included if at least one of the outcome measures was extractable in an analyzable form. All prospective randomized, nonrandomized, and single arm studies that met the inclusion criteria were identified for the analysis.

38 联合紫杉vs非紫杉方案 生存分析：ORR、PFS、OS 不良反应：紫杉组 vs. 非紫杉组 ORR PFS OS
3-5级毒性：59% vs. 69%，P=0.10 中性粒下降：36% vs. 27%，P=0.26 J Thorac Oncol.2015;10: 1142–1147

39 AVAPERL: 贝伐珠单抗 vs.贝伐珠单抗+培美曲塞
主要终点: PFS 次要终点: OS、ORR、DCR、DoR、安全性、QOL 既往未治疗的 IIIB-IV期 非鳞癌NSCLC N=376 A组: 贝伐珠单抗 B组: 贝伐珠单抗 + 培美曲塞 贝伐珠单抗7.5mg/kg + 培美曲塞 + 顺铂 根据RECIST c 标准的CR/PR/SD R PD 随访 N=253 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 自诱导时间 (月) 贝伐珠单抗+培美曲塞19.8个月 贝伐珠单抗15.9个月 HR, 0.88 ( ); P=0.32 维持治疗人群OS 维持治疗人群PFS 自诱导时间 (月) 100 75 50 25 贝伐珠单抗+培美曲塞10.2个月 (81/128个事件) 贝伐珠单抗 6.6个月 (104/128个事件) HR, 0.50 (0.37–0.69); P <.001 Research Funding – Yes (Roche, Lilly) (MO22089; NCT ) F. Barlesi, et al. Annals of Oncology 25: –1052, 2014；F. Barlesi, et al. J Clin Oncol 31: 39

40 POINTBREAK： 贝伐珠单抗vs.贝伐珠单抗+培美曲塞
贝伐珠单抗 in first-line NSCLC: reference deck 主要终点: OS 次要终点: ORR, DCR, PFS, TTP, 安全性, QoL等 治疗 直至PD 贝伐珠单抗 15 mg/kg + 卡铂 + 培美曲塞q3w (n=442) 贝伐珠单抗 15 mg/kg q3w(n=298) 贝伐珠单抗 15 mg/kg + 培美曲塞 q3w(n=292) 卡铂 +紫杉醇 q3w (n=443) R 既往未经治疗 IIIB或IV期 非鳞癌NSCLC (n=900) 1: 1 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 自诱导时间 (月) 贝伐珠单抗+培美曲塞8.6个月（n=292） 贝伐珠单抗6.9个月（n=298） 维持治疗人群PFS 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 自诱导时间 (月) 贝伐珠单抗+培美曲塞17.7个月（n=292） 贝伐珠单抗15.7个月（n=298） 维持治疗人群OS 08 March 2017 40

41 现 代 医 学 进 展 无驱动基因、非鳞癌 何时用抗血管生成药物？ 联合什么方案用？ 全程管理：如何获益更多？

42 现 代 医 学 进 展 全程管理的思考 Non-PD PD 二线治疗 诱导治疗 4-6周期 维持治疗 贝伐珠单抗 紫杉醇/卡铂
同样，经典的紫杉/卡铂+贝伐进展后的治疗，证据也不充分，（至少培美的低毒使得二线治疗耐受性要优于其它化疗药物） 未来还有更多选择（如免疫，以及更多靶点发现），如何打好手上的牌，可以让患者有机会看到明天的希望？

43 全程管理的思考 Non-PD PD E5508 二线治疗 诱导治疗 4-6周期 维持治疗 贝伐珠单抗 培美曲塞/铂 贝伐珠单抗 培美曲塞
临床III期研究：AVAPERL 维持治疗，贝伐vs.贝伐+培美 临床II期研究：n=43 ORR: 42%，DCR: 85% 中位PFS: 7.1月，中位OS: 17.1月 临床II期研究：n=59 ORR: 55%，DCR: 88%； 中位PFS: 7.8月，中位OS: 14.1月 贝伐珠单抗 培美曲塞/铂 贝伐珠单抗 培美曲塞 贝伐珠单抗 培美曲塞 治疗 直至PD 贝伐珠单抗 15 mg/kg 贝伐珠单抗 15 mg/kg q3w + 卡铂 + 紫杉醇 R 4周期 既往未经治疗的 IIIB/IV期 非鳞NSCLC (n=1,282) 1:1:1 培美曲赛 500 mg/m2 q3w E5508 主要终点：OS 贝伐珠单抗 15 mg/kg q3w + 培美曲赛 q3w PI: S Ramalingam NCT 一、尽量一线联合化疗，一线联合化疗才能有更多的患者有机会活的更长 二、培美曲塞和贝伐珠单抗都可以给患者带来获益，如何整合才能使患者获益更大 贝伐+培美后单药贝伐vs.贝伐+培美是有数据的，无论是单臂2期还是AVAPERL研究，但是贝伐+培美后单药培美vs.单药贝伐以及联合应用如何却没有数据 E5508能够部分解决这个问题，但是，并不完美，如果诱导化疗期间的方案是： 贝伐+培美/铂，那就完美了，可惜没有这样的设计 另外，这样的方案之后，再进展了，还可以选择什么方案？ 1、贝伐珠单抗跨线治疗：目前肠癌、乳腺癌已经得到III期临床研究的证实；今年ASCO日本一个100例的II期跨线临床研究，贝伐+化疗进展后单纯化疗vs化疗+贝伐，PFS 3.4 vs 4.4，P=0.058（统计学设计，a=0.2，此种情况，已达到统计学意义），作为参考； 2、化疗方案的选择，有效证据不多，此时尚需考虑PS状态，考虑选择有效且可耐受的方案；（免疫还很遥远） 贝伐珠单抗 15 mg/kg q3w + 培美曲赛500mg/m2 + 顺铂75mg/m2 J Clin Oncol 2009: ；Cancer 2012;118:5580–5587

44 全程管理的思考 二线治疗？ Non-PD PD 二线治疗 诱导治疗 4-6周期 维持治疗 贝伐珠单抗 紫杉醇/卡铂 培美曲塞
同样，经典的紫杉/卡铂+贝伐进展后的治疗，证据也不充分，（至少培美的低毒使得二线治疗耐受性要优于其它化疗药物） 未来还有更多选择（如免疫，以及更多靶点发现），如何打好手上的牌，可以让患者有机会看到明天的希望？

45 现 代 医 学 进 展 EGER/ALK/ROS1/… Non-SCC SCC 1st line TKIs Cb/Pac/Bev
Chemo D Pem/Cis Doublets Chemo Maintenance Bev or Pem 2nd line 3rd EGFR TKIs 2nd ALK TKI PD-L1+ PD-L1- Check Point i Chemo S 3rd line Between Dec 3, 2010, and Jan 24, 2013, we screened 1825 patients, of whom 1253 patients were randomly allocated to treatment. Median overall survival was 10·5 months (IQR 5·1-21·2) for 628 patients allocated ramucirumab plus docetaxel and 9·1 months (4·2-18·0) for 625 patients who received placebo plus docetaxel (hazard ratio 0·86, 95% CI 0·75-0·98; p=0·023). Median progression-free survival was 4·5 months (IQR 2·3-8·3) for the ramucirumab group compared with 3·0 months (1·4-6·9) for the control group (0·76, 0·68-0·86; p<0·0001). We noted treatment-emergent adverse events in 613 (98%) of 627 patients in the ramucirumab safety population and 594 (95%) of 618 patients in the control safety population. The most common grade 3 or worse adverse events were neutropenia (306 patients [49%] in the ramucirumab group vs 246 [40%] in the control group), febrile neutropenia (100 [16%] vs 62 [10%]), fatigue (88 [14%] vs 65 [10%]), leucopenia (86 [14%] vs 77 [12%]), and hypertension (35 [6%] vs 13 [2%]). The numbers of deaths from adverse events (31 [5%] vs 35 [6%]) and grade 3 or worse pulmonary haemorrhage (eight [1%] vs eight [1%]) did not differ between groups. Toxicities were manageable with appropriate dose reductions and supportive care.

46 EGFR-TKI的地位坚不可摧 中位PFS (月) 厄洛替尼 含铂两药化疗 14 12 10 8 6 4 2 16 吉非替尼 阿法替尼
OPTIMAL EURTAC 含铂两药化疗 13.7 9.5 8.0 9.2 10.8 10.4 5.1 6.3 5.3 4.6 5.4 14 12 10 8 6 4 2 16 吉非替尼 IPASS First- SIGNAL WJTOG 3405 NEJSG 002 LUX- LUNG 3 阿法替尼 6.9 11.1 LUX- LUNG 6 5.6 11.0 ENSURE 5.5 Rosell, et al. ESMO 2012; Chen, et al. Ann Oncol 2013; Gefitinib SmPC 2010 Han, et al. J Clin Oncol 2012; Mitsudomi, et al. Lancet Oncol 2010; Maemondo, et al. N Engl J Med 2010 Sequist, et al. J Clin Oncol 2013; Wu, et al. ASCO 2013; Wu, et al. WCLC 2013

47 三种治疗模式 EGFR突变阳性人群 Bev+TKI Bev+chemo 一线 二线 EGFR-TKI chemo EGFR-TKI

48 比较厄洛替尼联合贝伐珠单抗与厄洛替尼单药 一线治疗晚期EGFR突变阳性的非鳞NSCLC的 随机开放研究
现 代 医 学 进 展 JO25567 比较厄洛替尼联合贝伐珠单抗与厄洛替尼单药 一线治疗晚期EGFR突变阳性的非鳞NSCLC的 随机开放研究 KATO T, et al ASCO Abstract 8005.

49 研 究 设 计 主要终点：PFS(独立审核基于RECIST 1.1标准) 计划目标样本量150例，基于以下假设
N=150 既往未接受化疗的IIIB/IV期或术后复发的非鳞NSCLC* 活化EGFR突变* 19号外显子缺失 21号外显子L858R 年龄≥20岁 ECOG PS 0-1 无脑转移 EB联合治疗组 厄洛替尼 150mg qd+ 贝伐珠单抗 15mg/kg q3w N=75 E单药治疗组 厄洛替尼 150mg qd R 1:1 PD 分层因素： 性别，吸烟状态 临床分期 EGFR突变类型 主要终点：PFS(独立审核基于RECIST 1.1标准) 计划目标样本量150例，基于以下假设 假设PFS HR 0.7，80%的效力证明贝伐珠单抗联合厄洛替尼较厄洛替尼单药 治疗的优效性，单侧1类错误概率为0.2 次要终点：OS、肿瘤缓解，QoL、安全性 探索性终点：生物标志物评估 KATO T, et al ASCO Abstract 8005. 49

50 现 代 医 学 进 展 主要终点PFS：独立评估 EB (n=75) 中位PFS=16.0个月 E (n=77) 中位PFS=9.7个月
HR=0.54 (95%CI: ) P=0.0015 时间 (月) PFS 1.0 0.2 0.4 0.6 0.8 4 8 12 16 20 24 28 9.7 16.0 KATO T, et al ASCO Abstract 8005.

51 现 代 医 学 进 展 肿瘤客观缓解情况 60 40 20 -20 -40 -60 -80 -100 EB联合 E单药 EB (n=75)
自基线肿瘤体积变化 (%) 缓解 (CR或PR) 未缓解 (SD，PD或NE) 60 40 20 -20 -40 -60 -80 -100 EB联合 E单药 EB (n=75) E (n=77) P值* CR (%) 4 1 - PR (%) 65 62 SD (%) 29 25 PD (%) 8 NE (%) ORR (%) 69 64 0.4951 DCR (%) 99 88 0.0177 中位缓解持续时间：EB组13.3个月 vs. E组9.3个月 KATO T, et al ASCO Abstract 8005.

52 安全性事件(发生率>20%) 所有级别 ≥3级AE EB(75) E (77) EB (75) 皮疹 74 (99%)
76 (99%) 19 (25%) 15 (20%) 腹泻 61 (81%) 60 (78%) 1 (1%) 高血压 57 (76%) 10 (13%) 45 (60%) 8 (10%) 甲沟炎 50 (65%) 2 (3%) 3 (4%) 皮肤干燥 56 (75%) 45 (59%) 0 (0%) 出血事件 54 (72%) 22 (29%) 口腔炎 47 (63%) 46 (60%) 蛋白尿 39 (52%) 6 (8%) 皮肤瘙痒 34 (45%) 32 (42%) 肝功能异常 33 (44%) 39 (51%) 14 (18%) 体重减轻 食欲减退 26 (35%) 26 (34%) 味觉障碍 20 (27%) 17 (22%) 鼻咽炎 便秘 17 (23%) 以BEYOND研究为例，贝伐使用的中位周期数为11个周期，高血压以及蛋白尿的发生率分别为： 高血压：所有级别：16%(贝伐)vs 4%(对照)；3级以上：5%(贝伐)vs <1%(对照) 蛋白尿：所有级别：16%(贝伐)vs 7%(对照)；3级以上：4%(贝伐)vs 0(对照) KATO T, et al ASCO Abstract 8005.

53 正在开展的A+T临床研究 RC11261 BELIEF2 ACCRU [USA] ETOP [EU] OLCSG 10013 OLCSG
Stage IV NSCLC Non-squamous histology ECOG PS 0–1 (n=150) Erlotinib 150mg/day ACCRU [USA] R Erlotinib 150mg/day + bevacizumab 15mg/kg i.v. q3w Primary endpoint: PFS BELIEF2 Stage IIIB/IV NSCLC Non-squamous histology ECOG PS 0–2 (n=102) Erlotinib 150mg/day + bevacizumab 15mg/kg i.v. q3w ETOP [EU] Sub-study 1: T790M+ (n=35) Sub-study 2: T790M– (n=67) Primary endpoint: PFS OLCSG 10013 Stage IV NSCLC Non-squamous histology ECOG PS 0–2 (n=42) Gefitinib 250mg/day + bevacizumab 15mg/kg i.v. q3w OLCSG [JAPAN] 1. NCT ; 2. NCT ; 3. Nogami, et al. ESMO 2014 Primary endpoint: 1-yr PFS rate

54 三种治疗模式 EGFR突变阳性人群 Bev+TKI Bev+chemo 一线 二线 EGFR-TKI chemo EGFR-TKI

55 不同EGFR 状态的PFS B+CP PI+CP: EGFR突变阳性(n=17,中位 7.9个月)
1.0 0.6 0.4 0.2 0.0 B+CP PI+CP: EGFR突变阳性(n=17,中位 7.9个月) B+CP: EGFR突变阳性(n=23,中位 12.4个月) 时间/月 0.8 HR 0.27, 95% CI 0.12–0.63 PI+CP PFS (主要研究终点) 1.0 0.6 0.4 0.2 0.0 时间/月 B+CP PI+CP: EGFR野生型 (n=50,中位 5.6个月) B+CP: EGFR野生型 (n=62,中位 8.3个月) 0.8 PI+CP HR 0.33, 95% CI 0.21–0.53 Caicun Zhou, et al APLCC 数据截止时间 2013年1月27日

56 不同EGFR 状态的OS PI+CP: EGFR突变阳性(n=17,中位OS27.5个月)
1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 总生存 PI+CP: EGFR突变阳性(n=17,中位OS27.5个月) B+CP: EGFR突变阳性(n=23,中位OS24.3个月) PI+CP B+CP HR 0.90 时间/月 PI+CP: EGFR野生型 (n=50,中位OS 13.8个月) B+CP: EGFR野生型 (n=62,中位OS 20.3个月) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 总生存 B+CP HR 0.57 PI+CP 时间/月 Caicun Zhou, et al APLCC 数据截止时间： 2014年4月30日

57 三种治疗模式 EGFR突变阳性人群 Bev+TKI Bev+chemo 一线 二线 EGFR-TKI chemo EGFR-TKI

58 HANSHIN Oncology Group 0109
现 代 医 学 进 展 HANSHIN Oncology Group 0109 贝伐珠单抗+卡铂/紫杉醇用于一线 EGFR TKI治疗失败后 EGFR突变 NSCLC的2期单臂研究 Hattori Y, et al. Lung Cancer 2014

59 研究设计和患者特征 入组患者(n=30) 非鳞NSCLC EGFR 19号外显子缺失或21 L858R IIIB/IV期或术后复发
一线接受EGFR TKI治疗失败后 年龄 >20岁 Bev 15mg/kg 每3周一个周期直至进展或毒性不可耐受 Pac mg/m2 Cb AUC 5/6 Bev mg/kg Q3w (3-6周期) 中断治疗 诱导治疗 维持治疗 研究终点： 主要终点： ORR 次要终点： PFS OS DCR 安全性 PD 患者特征 Avastin + CP (n=30) 中位年龄(范围),岁 64 (45–74) 男性 / 女性, % 63 / 37 吸烟 / 从未吸烟, % 40 / 60 ECOG PS 0 / 1, % 30 / 70 腺癌 / 未分型, % 90 / 10 IV期/ 术后复发, % EGFR 19外显子缺失 / L858R , % 预计样本量为29例，实际入组32例： ORR阈值31% ORR预期值60.7% 单侧α = 0.05，β = 0.10 Hattori Y, et al. Lung Cancer 2014

60 疗效结果 肿瘤缓解, % Bev + CP (n=30) 完全缓解 部分缓解 37 疾病稳定 47 疾病进展 7 无法评估 10 ORR
mPFS : 6.6个月 月 mOS : 18.2个月 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 5 10 15 20 30 40 PFS (%) OS (%) 肿瘤缓解, % Bev + CP (n=30) 完全缓解 部分缓解 37 疾病稳定 47 疾病进展 7 无法评估 10 ORR 37 (95% CI:22–56) DCR 83 (95% CI:66–92) Hattori Y, et al. Lung Cancer 2014

61 三种治疗模式疗效汇总 OS ？ ？ ？ EGFR突变阳性人群 中位PFS(月) 16 12.4 6.6 Bev+TKI Bev+chemo
一线 二线 EGFR-TKI Bev+chemo EGFR-TKI 疗效指标 JO25567 BEYOND (EGFR+/BV组) HANSHIN Oncology Group 0109 中位PFS(月) 16 12.4 6.6 12 二线PFS（月） OS ？ ？ ？

62 全程管理 没有最好，只有更好 驱动基因未明、非鳞癌 驱动基因明确的NSCLC 总 结 抗血管生成：不可或缺 联合方案：
总 结 驱动基因未明、非鳞癌 抗血管生成：不可或缺 联合方案： 紫杉醇/卡铂—经典； 培美曲塞/铂—豪华 驱动基因明确的NSCLC 抗血管生成：锦上添花 三种新的治疗模式有待深入探索 全程管理 没有最好，只有更好

63 Thank you! 63