Chapter 9 Manufacture Engineering Principle of Naproxen

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1 Chapter 9 Manufacture Engineering Principle of Naproxen
第9章 萘普生生产工艺原理 Chapter 9 Manufacture Engineering Principle of Naproxen Tel： Mobile：   2013, May, 16

2 Section I Introduction
* Chiral Center 萘普生(Naproxen) S-构型 > 35 倍S-构型 【又名】甲氧萘丙酸 【商品名】 Aleve, 消痛灵 【化学名称】 (+)-6-甲氧基-α-甲基-2-萘乙酸 【English Chemical Name】 (+)-6-methoxy-α-methyl-2-naphthalene acetic acid.

3 Physical Properties 白色结晶性粉末,无臭无味。mp=153~158℃。
略溶于乙醚(1/40)，微溶于乙醇(1/25)和氯仿(1/15)，溶于甲醇。几不溶于水中。 [α] D20 (Chloroform) = +63.0°~ +68.5° λmax (CH3OH) = 262nm, 271nm, 331nm. 【储存方式】储存于遮光干燥处,密封保存。

4 Pharmacologica Properties
萘普生为芳基丙酸类 NSAIDs，具有明显抑制PG 合成作用，并可稳定溶酶体活性。 具有较强的抗炎、抗风湿和解热镇痛作用。 抗炎作用约为保泰松(Phenybutazone)11倍、 镇痛作用是Aspirin7倍、 解热作用是Aspirin22倍。

5 Clinical Usages 治疗风湿、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、急性痛风、运动系统慢性变性疾病及轻、中度疼痛如手术后疼痛、产后子宫疼痛、疼经等。 因贫血、胃肠系统疾病等因素不能耐受阿司匹林、消炎痛及其他药，萘普生效果较好。

6 Side effects 本品毒性较低，副作用少而轻、耐受性良好。
服药后仅有少数病例出现胃肠道轻度不适，偶尔有皮疹、眩晕、头痛、耳鸣、嗜睡等不良反应。

7 Analogs of Naproxen: > 30 kinds
酮基布洛芬 Ketoprofen 优洛芬 苯酮苯丙酸 凯托洛芬 Orudis Profenid Alrheunun 氟比洛芬 Flurbiprofen 布洛芬Ibuprofen in 1960s 洛索洛芬 Loxoprofen 扎托洛芬 Zaltoprofen

8 History of Naproxen 1960s美国Syntex开发 1968获USP 1972生产在墨西哥出售 1976美国上市
Now已在全世界广泛使用 1994年被美国FDA批准进入非处方药行列 与阿司匹林、扑热息痛、布洛芬并并列为消炎镇痛药的四大支柱。 End of 70s，研制 1980s开始生产 工艺改进：国家“85”攻关 国内18家药厂生产，不仅满足国内市场，并且出口 浙江仙居车头制药厂 浙江天新药业 徐州恩华药业 湖北制药厂 赤峰制药 萘普生相继载入中、美、英等多国药典，目前已在世界上广泛应用，成为全球主要的解热镇痛药和最畅销的非处方药之一。20世纪80年代末，萘普生的市场规模已达到800吨，但基本上被美国辛泰克斯所垄断。1993年萘普生专利到期后，多家制药厂商的竞销加快了发展，全球有30多家公司生产萘普生，1998年的产量约为1640吨，按照每年增长2%测算，到2005年可达到1800多吨。辛泰克斯是世界上最大的萘普生原料药制造商，现已列在罗氏公司旗下，其萘普生原料药销售额占全球销售额的32%。此外，墨西哥的Signa公司、意大利PFC公司和美国亚宝公司也分别拥有500～800吨的生产能力。萘普生专利过期后竞争日趋激烈，生产商都非常重视合成工艺的研究。萘普生制剂在世界医药市场上有着较好的销售业绩，1992年萘普生全球销售额突破10亿美元，成为继布洛芬之后又一只跨入10亿美元大关的解热镇痛药，在NSAID市场销售中仅次于布洛芬，这两个产品占据了在NSAID药物的1/2市场份额。多年来，萘普生在美国具有最好的市场基础，该国市场一直占世界萘普生市场近40%的份额，在OTC市场上，该国的萘普生更是一路领先，2002年在美国非专利药排行榜中名列前20名之内，销售额达3.6亿美元，比布洛芬高28%，是老人和妇女尤其喜欢使用的镇痛药品。近几年来，英国及欧洲国家相继批准其进入非处方药，不少制药公司纷纷研制各种含萘普生的解热镇痛药品，萘普生和萘普生钠原料药用量随之上升，成为了和阿司匹林、扑热息痛、布洛芬并列的解热镇痛药“四大支柱”品种之一。 我国自20世纪70年代末，开始了萘普生的研制和生产，但由于合成工艺改进迟缓，一直未能形成规模经济。目前，全国持有生产萘普生及萘普生钠原料药批文的企业为18家，生产能力约250吨，其中萘普生产能占80%。2000年总产量合计为148吨，2001年增长到227吨，最大的生产企业是浙江仙居车头制药厂，徐州恩华药业和湖北制药厂分别为8.6吨和4.4吨，赤峰制药2001年生产萘普生钠2.84吨。我国萘普生的产销量在全球份额中比重较小，尚未形成规模优势，其原因主要是工艺技术还有较大差距。目前，SFDA批准的萘普生和萘普生钠制剂文号为600个，包含10个萘普生制剂产品和5个萘普生钠制剂，主要剂型是片剂和胶囊，年产量为3.5亿片左右。浙江迪耳药业和珠海联邦制药的产量占据了国内80%以上的市场份额，但其对原料药的消耗量仅占原料总产量的40%左右，因此，原料药外贸出口仍是重头戏(约为总量的55%左右)。前两年，在国外低价萘普生市场的冲击下，生产厂商处于微利或摊销费用的地步，生产出口进退维谷，局面一直不温不火。据据道，2003年萘普生的主要出口厂商为17家，浙江仙居车头制药厂、浙江天新药业仍名列前茅，在外贸出口的24个国家及地区中，出口德国的量最大，占25.59%的份额。由于内用药习惯、价格和市场开发力度不够等因素，导致了萘普生品牌效益不佳，产品市场占有率偏低。近年来，不断问世的新释药系统产品已成为带动市场销售额骁勇挺进的主要因素。口服释药技术市场约占整个市场一半以上的份额，预计2005年全球销售额可达300亿美元。对于萘普生而言，其系列药物发展最快，萘普生钠盐、萘普酮、萘普生锌和萘普生哌嗪盐也已用于治疗领域，徐州恩华药业的萘普生缓释胶囊、浙江金华康恩贝生物制药的萘普生肠溶微丸胶囊、哈药六厂的萘普生钠伪麻黄碱缓释片是近几年新开发的品种。在萘普生制剂的开发上，可考虑对复合制剂以及新释药技术的开发。在进一步研发新剂型的同时，关键要加大市场开发力度，打造品牌产品，只有这样，萘普生原料药及其系列产品的市场潜力才能得以发挥。  

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10 第二节 合成路线及其选择 萘普生结构简单，基本骨架为萘环，6-是甲氧基，2-α-甲基乙酸。其中6-甲氧基可由2-萘酚甲基化方便地引入，因此，如何在2-引入α-甲基乙酸是合成萘普生的关键。 萘普生分子中2位α-甲基乙酸中含不对称碳原子，因而其有2个光学异构体，萘普生为S-异构体(d-型)，其药效为R-异构体的35倍，因而还须考虑立体构型问题。

11 Synthetic Methods

12 一、(±)-萘普生的合成路线 以取代或未取代的2-甲氧基萘为原料，采用典型有机反应，在萘环上引入6-α-甲基乙酸。

13 (一) 以6-甲氧基-2-乙酰萘为原料 1．Darzens反应合成法
在醇钠作用下，6-甲氧基-2-乙酰萘与氯乙酸乙酯缩合后生成缩水甘油酸酯，再经碱性水解，酸中和及脱羧得 6-甲氧基萘丙醛，氧化后生成(±)萘普生。

14 Darzens反应 Darzen反应是醛或酮在强碱（如氨基钠、醇钠）作用下与α-卤代羧酸酯反应，生成α,β-环氧酸酯的反应。产物α,β-环氧羧酸酯称作“缩水甘油酸酯”，经水解可得到醛和酮。 碱作用下，反应物α-卤代酯失去质子，生成稳定的碳负离子。接着与醛/酮羰基进行亲核加成，得到一个烷氧负离子，氧上的负电荷以分子内SN2机理进攻α-碳，卤离子离去，形成α,β-环氧酸酯。 奥古斯特·乔治·达金（ ）

15 Synthetic Route 本工艺原料易得，收率较高，成本较低，各步反应的工艺条件要求不高，易于工业化。

16 该法缺点-1：原料制备难 1) 制备6-甲氧基-2-乙酰萘反应收率偏低，副反应也较难控制，所用溶剂毒性大。以2-甲氧基萘为原料经乙酰化制备6-甲氧基-2-乙酰萘时，常有大量的1-异构体生成。为了避免1-异构体生成，常用毒性大的硝基苯作溶剂，但收率仍较低，使用乙酸酐或乙酰氯乙酰化收率分别为50％和70％。如在萘环1-先引入保护基(如磺酸基、卤素)后，再乙酰化，可大幅度提高收率，但需增加引入和脱除两步反应。

17 缺点-2：水解脱羧副反应 2) Darzens缩水甘油酸酯水解脱羧制备6-甲氧基-2-萘丙醛时常有一定量6-甲氧基-2-乙酰萘副产物生成，造成(±)-萘普生收率和质量下降。 副产物生成的原因：是由于在碱性条件下，环氧环开裂后，经反醛醇缩合所致。 副产物 6-甲氧基-2-乙酰萘

18 缺点-3：催化剂醇钠的制备问题 醇钠烷氧基与氯乙酸酯烷氧基是否一致也影响反应

19 缺点-4：氧化剂的污染问题 (3) 6-甲氧基-2-萘丙醛的氧化常用CrO3和Ag2O等氧化剂，需要解决铬盐污染或银的回收等问题。
【改进氧化剂】 氧化醛成羧酸除采用氧化剂直接氧化外，也可与盐酸羟胺生成肟，经氧化水解完成。此法氧化5-溴-6-甲氧基-2-萘丙醛至羧酸收率可达94％。

20 2．氰乙酸乙酯缩合法 6-甲氧基-2-乙酰萘与氰乙酸乙酯经Knoevenagel缩合、氧化、酯水解、脱羧、脂水解及酸化。
原料易得，但合成步骤长，反应操作较繁，收率较低

21 3．腈醇法 Basic：酮与氰化钠加成可制备多1个C羧酸 氰化钠：后处理和劳保问题！ 偕醇氰 平衡 可逆反应 收率较低 脱水 氢化 水解
6-甲氧基-2-乙酰萘 脱水 水解 氢化 氰化钠：后处理和劳保问题！ 此法用于合成萘普生效果不好！

22 4．二氯卡宾法 转化率低 6-甲氧基-2-乙酰萘 2-(6-甲氧基- 2-萘基)乳酸 2-(6-甲氧基-2 -萘基)丙烯酸 混合物 还原 Mechanism：CHCl3+ KOH  :CCl2 与TEBA进行相转移碳烯反应，生成烯烃酸，然后发生马氏加成得偕醇酸。:CCl2活性高，副反应不可避免，反应产物分离纯化困难。

23 5．碳基加成法 6-甲氧基-2-乙酰萘经还原得1-(6-甲氧基-2-萘基)乙醇，然后在Pd、Rh等盐类的催化下，与CO加成, 得(±)-萘普生。 与CO加成的底物除1-(6-甲氧基-2-萘基)乙醇外，也可以是1-氯-1-(6-甲氧基-2-萘基)乙烷、6-甲氧基-2-萘乙烯。本法用于制备萘普生有一定量副产物(β-芳基丙酸)生成，产物分离精制较困难，反应需用高压设备，稀有金属催化剂的回收、套用也有问题。但从试剂考虑，本法消耗较少，反应步骤也较少，“原子经济性”(Atomic economy) 好，因此引入注目。

24 Synthetic Route 本法曾在布洛芬合成路线工艺改进中获得了极大成功。以异丁苯为原料经乙酰化、还原、碳基加成三步即可制得布洛芬。其原子经济性达到77.44％，BHC公司因此而获得1997年度美国“总统绿色化学挑战奖”的变更合成路线奖。 碳基加成法如能较好解决催化剂的选择性以及回收套用等问题，用于萘普生也将有发展前景。

25 (二) 以6-甲氧基-2-丙酰萘为原料的合成路线
1．直接重排法 (11-9)直接为，水解得(±)萘普生。 重排 6-甲氧基-2-丙酰萘 萘普生酯 催化剂: Tl(NO3)3 铊资源有限、价格贵、毒性较大。 Pb(OAc)4、三价碘化合物PhI(OAc)2、KI、及碘等。

26 2．α-卤代丙酰萘重排法 6-甲氧基-2-丙酰萘(11-9)经侧链碳基α-溴代、缩酮化，然后在Lewis酸催化下经1,2-芳基重排得萘普生甲酯，水解得(±)-萘普生。 本法自1981年Giordano等提出后，因其路线便捷、操作简单、收率高而引人注目。后经不断改进，已成为萘普生的工业制备方法。但不足之处是：6-甲氧基-2-丙酰萘(11-9)的制备和其侧链碳基α-单溴代两步反应仍未妥善解决。因使用剧毒溶剂硝基苯和吡啶氢溴酸盐过溴化物，其劳动保护、三废污染、产物分离等问题颇为棘手。此外，缩酮、重排反应时间长，能耗高。生产成本较Darzens法未有明显下降，难以形成规模生产

27 Synthetic Route

28 工艺改进 1)以苯基三甲基铵过溴化物(PTAB)、过溴型三甲基苄铵树脂、溴化铜等选择性溴化剂进行6-甲氧基-2-丙酰萘(11-9)的溴化，以避免萘环5-溴代和侧链α-位双溴代等副反应。 2)以二元醇进行环状缩酮化，并将缩酮、重排、水解三步一锅反应缩短反应时间。 3)“一卤占位法”，此法早在1981年就已提出。以2-甲氧基萘为原料，氯代生成1-氯-2-甲氧基萘，然后丙酰化高收率地在6-引入丙酰基制得1-(5-氯-6-甲氧基-2-萘基)丙-1-酮(11-11)。以溴直接溴化，继而经缩酮化、重排、水解、氢解脱氯得(±)-萘普生。

29 改进路线 本工艺原料易得，收率高，质量好， 成本低，国内已成功用于工业生产。

30 (三) 以6-甲氧基-2-溴萘为原料的合成路线
2-溴丙酸钠 or 酯 缩合 水解 6-甲氧基-2-溴萘 Grignard试剂 (±)-萘普生 优点：反应步骤少，收率较高。 缺点：Grignard反应条件苛刻，安全生产要求较高。

31 (四)以2-甲氧基萘为原料的合成路线 1．氯甲基化法 氯代 氯甲基化 2-甲氧基萘 水解 氰化 脱氯 α-甲基化 (±)萘普生 CCl4
AIBN 氯代 氯甲基化 2-甲氧基萘 水解 氰化 脱氯 α-甲基化 (±)萘普生

32 2．直接羧烷基化法 (±)-萘普生 特点：本法路线简捷，但是难以避免位置异构体，会产生萘环1-位和6-位及多羧烷基化产物。
引入羧烷基 6-位 F-C 1-位 2-甲氧基萘 对甲苯磺酰乳酸或酯 (±)-萘普生 特点：本法路线简捷，但是难以避免位置异构体，会产生萘环1-位和6-位及多羧烷基化产物。 改进方法-1：站位法 以1-卤代-2-甲氧基萘为起始原料，进而羧烷基化、脱卤制得(±)-萘普生，可避免位置异构副产物。

33 改进方法-2 更换羧烷基化试剂： 以2-氯-2-烷硫基丙酸酯替代对甲苯磺酰乳酸或酯，可提高萘环F-C反应位置的选择性低。

34 Summary (±)-萘普生合成路线较多，各有优缺点。 可据原料来源、资金、设备及技术条件等选择。

35 二、(±)-萘普生的拆分 (±)-萘普生直接拆分得萘普生较困难，
通法：先将消旋体衍生化，制成对映体或非对映体衍生物: 酯、酰胺或盐，利用衍生物的理化性质差异，采用相应的分离方法将两种异构体的衍生物分开，然后去衍生化，恢复成单一异构体酸。

36 1．有择结晶法 (±)-萘普生乙酯适合用本法分离，在乙醇钠-乙醇(7.2％，w/w)的溶液中，制成(±)-萘普生乙酯的饱和溶液，加入(+)-萘普生乙酯纯的单旋体结晶作为晶种，控制降温，结晶生长并析出同种单旋体结晶，过滤分离经诱导析出的(+)-萘普生乙酯结晶，一次析晶可分离出(+)-萘普生乙酯63％，光学纯度95％，酯水解恢复成萘普生。酯水解应选择酸性条件，碱性水解可引起部分消旋。 本法操作简单，不需要光学活性的拆分剂，但其受制于酯化、析晶、重结晶、水解四步操作，总收率较低。

37 2．生物酶法 本法利用生物酶对光学异构体具有选择性的酶解作用，使消旋体中一个光学异构体优先酶解，另一个因难酶解而被保留，进而达到分离。
(±)-萘普生酯可用脂肪酶选择性催化水解，其中以Candida Cylindracea脂肪酶选择性催化水解酯中的(+)-单旋体，可直接得萘普生，收率78％，光学纯度大于98％。 本法立体选择性强，条件温和，拆分率高，具有广泛的应用前景。但其能否用于工业生产主要取决于酶的成本及其回收再利用，酶的固相化是其发展方向。

38 3．色谱分离法 (±)-萘普生手性衍生物可用常规HPLC分离。(-)-α-苯乙胺、(-)-丝氨酸甲酯或(-)-α-苯基-β-羟乙胺与(±)-萘普生形成酰胺，以硅胶作固定相，乙酸乙酯-正已烷(1：1)作流动相，可定量分离，酰胺衍生化、色谱分离、去衍生得萘普生，overall yield=64％。 (±)-萘普生不经衍生化直接以LC分离，需用手性固定相柱(α-酸性糖蛋白、β-环糊精等)。 该法快速、准确、灵敏度高。但需特定设备条件，且常需用手性试剂衍生化或用价格昂贵的手性固定相柱，有较大局限性，常用于常规或生物样品的分析和小规模制备。

39 4．非对映异构体结晶拆分法 本法以手性有机含氮碱为光学拆分剂，(±) -萘普生与光学拆分剂作用生成两种非对映异构体盐，然后利用这两种非对映盐在溶剂中溶解度之差异加以分离，脱去拆分剂，便可分别得到左旋体和右旋体。 本法用于(±)-萘普生拆分操作方便易于控制，工业生产上常以葡辛胺为拆分剂。

40 三、萘普生的不对称合成 通过上述路线制备(±)-萘普生(11-7)，然后拆分到萘普生。
但外消旋体拆分要消耗大量溶剂和手性拆分剂，且其对映体的利用增加了工序。 近年来随着手性技术的发展，萘普生的不对称合成已有了很大进展。

41 (一) 分子内的不对称诱导合成 选择光学活性的5-氯丙酰氯为原料，经萘环氯丙酰化、缩酮、Lewis酸催化1,2-芳基重排，成功立体定向合成光学活性的萘普生。 5-氯丙酰氯 缩 酮 缩酮 Piccolo, O. J. Org. Chem., Vol. 52, No. I, 1987

42 Giordano：光学活性L-酒石酸酯 (2R, 3R)酒石酸甲酯与6-甲氧基-2-丙酰萘(11-9)反应，得光学活性缩酮，进而溴代，在酒石酸酯缩酮手性中心的诱导下，立体选择性地生成两种非对映体(11-15)和(11-16)，再经水解、重排、脱溴可得光学活性的萘普生。 本法与1,2-芳基重排制备(±)-萘普生所用原料基本相同，L-酒石酸酯价廉易得，各步反应条件温和，产率高，而且光学收率亦很高。国外已应用于工业生产。

43 (2R, 3R)酒石酸甲酯： Cheap！ 6-甲氧基-2-丙酰萘 光学活性的缩酮 溴代 水解 脱溴 重排

44 (二) 不对称催化合成 不对称氢化的催化剂 1．不对称氢化
BINAP与Ru的络合物，在催化不对称氢化反应时表现出很高的立体选择性。2-(6-甲氧基-2-萘基)丙烯酸以络合物为催化剂的不对称氢化反应，得光学活性的萘普生。光学收率高达97％，化学收率92％。 RuAc 配位 BINAP Ru 络合物 手性双膦配体 BINAP 不对称氢化的催化剂

45 不对称催化氢化 国外以此法进行了工业生产，但过渡金属催化剂的分离和循环使用以及产物的分离困难，
13700KPa 国外以此法进行了工业生产，但过渡金属催化剂的分离和循环使用以及产物的分离困难， 1.37x104KPa高压大大限制了其推广应用。

46 2．不对称氢甲酰化 芳基乙烯经手性催化氢甲酰化合成芳醛，KMnO4氧化得光学活性2-芳基丙酸。 (-)-BPPM铂配合物 手性催化剂:
光学活性萘普生 6-甲氧基-2-萘乙烯 芳醛 缺点：区域选择性差，中间体醛需LC分离

47 3．不对称氢羧化 6-甲氧基-2-萘乙烯在手性膦配体存在下，于室温和常压下不对称羧化，收率高，对映选择性高。 手性膦配体： 光学活性萘普生
室温，常压 光学活性萘普生 6-甲氧基-2-萘乙烯

48 周宏英，等.钯催化α - (6-甲氧基-2-萘基)乙醇的不对称羰基化反应，
其他手性膦配体 手性膦配体DDPPI(11-21)对2-(6-甲氧基-2-萘基乙醇进行不对称碳基化也合成得光学活性的萘普生甲酯。 DDPPI 手性膦配体 周宏英，等.钯催化α - (6-甲氧基-2-萘基)乙醇的不对称羰基化反应， 高等学校化学学报, 1998,19(2),

49 Summary 制药公司不多,有发展空间

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51 第三节 生产工艺原理及其过程 一、1-氯-2-甲氧基萘的制备 (一) 工艺原理
第三节 生产工艺原理及其过程 一、1-氯-2-甲氧基萘的制备 (一) 工艺原理 2-甲氧基萘在环己烷溶液中通氯气进行1-氯化反应，得1-氯-2-甲氧基萘. 氯气:Best > 次氯酸钠 > NCS 2-甲氧基萘 1-氯-2-甲氧基萘

52 Mechanism and Side product
2-甲氧基萘氯代属芳环亲电取代。 因1-C电子云密度较高，反应中极化的氯分子首先进攻1-碳，生成σ-络合物。很快失去一个H+，得1-氯-2-甲氧基萘。 1,6-二氯代副产物

53 (二) 工艺过程 在干燥反应罐中，加入2-甲氧基萘、环己烷，搅拌加热至回流，通入干燥氯气至气相色谱(GC)跟踪原料2-甲氧基萘峰消失，主峰占99％，即停止通氯气。反应产生氯化氢用真空抽出，以水吸收、制成盐酸回收。反应毕，回收部分溶剂，冷却至20℃，过滤，干燥，得1-氯-2-甲氧基萘。熔点65~67℃，收率98.5％。

54 (三)反应条件及影响因素 通氯量、搅拌效果、氯气的分布状况直接决定氯代效果和副产物的比例，通氯过量或局部氯过多都会造成二氯副产物比例增大。一般通氯量为理论量的1.1倍左右。 此外，通氯速度对反应也有影响，过慢反应效果差，过快将造成氯气逸出环境污染。

55 二、1-(5-氯-6-甲氧基-2-萘基)丙-1-酮的制备
(一)工艺原理 1-氯-2-甲氧基萘与丙酰氯在三氯化铝催化下，进行Friedel-Crafts酰基化反应，得1-(5-氯-6-甲氧基-2-萘基)丙-1-酮。

56 Mechanism 反应的机理是分步先三氯化铝与丙酰氯生成络合物，再对萘环进行亲电取代，生成1-(5-氯-6-甲氧基-2-萘基)丙-1-酮。
反应过程中有下述络合物(11-22)、(11-23)以及酰基正离子(11-24)存在。一般是以络合物(11-23)或酰基正离子(11-24)的形式与萘环反应。

57 此法在2-甲氧基萘分子的1位上引入封闭基团氯原子，丙酰基只能引入到6位，高收率生成6-丙酰化产物(11-11)。较好地解决了萘环Friedel-Crafts酰基化选择性差(生成1位、6位酰化混合物)的问题。

58 (二)工艺过程 在干燥的反应罐中，加入无水三氯化铝、1-氯-2-甲氧基萘、1,2-二氯乙烷，于室温搅拌半小时后，缓慢滴加丙酰氯，滴毕。于20~25℃搅拌反应2h，静置。将反应物压至盛有冰水及少量盐酸的水解罐中搅拌，静置，分出有机层，水层用1,2-二氯乙烷提取，合并有机层，供下一步溴化工序用。

59 (三)反应条件及影响因素 三氯化铝、丙酰氯均易水解。因此，丙酰化应在无水条件下进行，所用设备应干燥，溶剂应进行无水处理。
本酰化反应中，溶剂的选择十分重要，直接影响反应收率和异构体的比例。 常用溶剂：二硫化碳、硝基苯、石油醚及四氯化碳、二氯甲烷、二氯乙烷等氯代烷烃。其中硝基苯极性大，可与三氯化铝形成复合物，该复合物易于溶解而形成均相反应，反应效果好。同时，也有利于萘环6(β)位酰化产物的形成。如2-甲氧基萘的Friedel-Crafts丙酰化反应，一般得到两种异构体2-甲氧基-l-丙酰基萘(α位) (11-25)和2-甲氧基-6-丙酰基萘(β位)(11-26)的混合物。

60 硝基苯的影响 硝基苯和酰氯、三氯化铝形成络合物，体积庞大，进攻发生在有较大空间6位。丙酰化反应是可逆的。
动力学控制产物 室温放置 热力学控制产物 主产物 硝基苯 硝基苯和酰氯、三氯化铝形成络合物，体积庞大，进攻发生在有较大空间6位。丙酰化反应是可逆的。 动力学控制产物丙酰基与甲氧基相邻，使得酰基与萘环之间不共轭，稳定性差，2-甲氧基-1-丙酰基萘(α-位)(11-25)室温放置可转变为热力学稳定产物，生产用静置完成。 硝基苯还可防止甲氧基脱甲基副反应。但毒性大，且水蒸气蒸馏除去溶剂，操作较繁、耗时耗能多，限制应用。 生产上常用二氯乙烷为溶剂丙酰化，酰基化效果较好。

61 三、2-溴-1-(5-氨-6-甲氧基-2-萘基)丙-1-酮的制备
(一)工艺原理 溴对1-(5-氯-6-甲氧基-2-萘基)丙-1-酮(11-11)的碳基α-位取代，得2-溴-1-(5-氯-6-甲氧基-2-萘基)丙-1-酮。

62 Mechanism 本反应属于离子型反应。羰基先互变为烯醇式，然后，溴对烯醇双键进行加成，脱去一分子溴化氢，得(11-12)。

63 Side Reaction

64 (二)工艺过程 在反应罐中加入上个工序的酰化液，加热蒸馏至馏出液澄清。然后，于20℃搅拌下滴加溴，约1~1.5小时滴毕，继续搅拌反应3小时，回收溶剂，加入水搅拌，过滤，水洗至中性，干燥，得酮(11-12)。

65 (三)反应条件及影响因素 1-(5-氯-6-甲氧基-2-萘基)丙-1-酮(11-11)溴代反应时，水分对反应不利，应控制溶剂的水分低于0.2％。 溴的用量影响反应产物的生成，当溴不足则溴化不完全，溴过量或局部溴过多，则能产生二溴化物。溴与酮摩尔比为1：1。 此外，应避免与金属接触，因为金属离子可能引起萘环上的溴代反应。

66 四、5,5-二甲基-2-(1-溴乙基)-2-(5-氯-6-甲氧基-2-萘基)-1,3-二氧环己环制备
(一)工艺原理 2-溴-1-(5-氯-6-甲氧基-2-萘基)丙-1-酮在对甲苯磺酸存在下，与新戊二醇共热脱水环合得5,5-二甲基-2--(1-溴乙基)-2-(5-氯-6-甲氧基-2-萘基)-1,3-二氧环己环 (11-13)。

67 在对甲苯磺酸催化下，新戊二醇其中一个羟基首先与酮碳基亲核加成形成半缩酮，进而另一羟基与半缩酮脱去一分子水得环状缩酮(11-13)。缩酮反应是一个可逆反应，在实际生产中为了加快反应速度缩短反应时间，多采用加热回流的方法以提高反应温度，使反应尽快达到平衡，但对于可逆反应要想提高酮的收率则必须设法打破平衡，使反应不断右移。打破平衡的方法根据质量作用定律可采取增大反应物(11-11)或新戊二醇的配比，或不断将反应过程中所生成的水从反应系统中除去。生产中采用溶剂甲苯与水形成共沸混合物，通过蒸馏不断把水带出，从而提高收率。

68 (二) 工艺过程 将2-溴-1-(5-氯-6-甲氧基-2-萘基)丙-1-酮(11-12)、新戊二醇、对甲苯磺酸、甲苯置于装有分水装置的反应罐中，加热搅拌回流脱水16h，直至TLC跟踪表明原料斑点完全消失为止(展开剂为乙酸乙酯：环己烷＝1：4)。反应毕，冷却至室温，将反应物放入洗涤罐中，水洗，分出有机层，水层用甲苯提取。合并有机层供重排工序使用。

69 (三) 反应条件及影响因素 本反应为可逆反应，新戊二醇应过量，以保证反应完全，酮(11-12)与新戊二醇配比为1：1.5。此外，反应时间直接决定缩酮反应是否完全，缩酮不完全对萘普生的质量和收率均有很大影响。生产中以TLC跟踪指示反应终点。

70 五、(±)-萘普生的制备 (一) 工艺原理 5,5-二甲基-2-(1-溴乙基)-2-(5-氯-6-甲氧基-2-萘基)-1,3-二氧己环(11-13)在氧化锌催化发生1,2-芳基迁移得萘普生酯(11-14)，进而水解得氯代萘普生钠(11-15)，氢解脱氯得(±)-萘普生(11-7)。

71 Mechanism 在Lewis酸催化下，C-Br键极化。生成碳正离子，然后1,2-亲核迁移重排反应机理如下

72 (二)工艺过程 将上述缩酮液加入重排反应罐中，共沸脱水至无水分后，减压回收大部分甲苯。冷却降温，加入氧化锌，于130~135℃搅拌2~3 h，减压回收甲苯，加入30％氢氧化钠溶液、水，加热搅拌回流2.5 h，活性炭脱色，过滤，将滤液压入氢解罐，加入10％Pd-C，用氮气置换空气后，通氢，于60~65℃、500~600 kPa氢压下搅拌直至反应液不吸氢为止。冷却至室温，过滤，回收催化剂(套用，为避免活性下降，应将N-C浸没在水中备用，不能使Pd-C暴露在空气中)。滤液用盐酸调至pH = 1-2，析出白色固体，过滤，水洗至中性，干燥，得(±)-萘普生(11-7)。

73 (三) 反应条件及影响因素 1．水分对反应的影响 重排反应应在无水条件下进行，水分的存在会导致重排反应的失败。
在排前须将缩酮液中水尽量除尽。

74 2．催化剂对反应的影响 重排催化剂: Ag+、Cu+、卤化锌、氧化锌、羧酸锌盐、氧化亚铜和乙酸钾(钠)等。
银盐价格贵，吸水性强，要求严格无水操作。 锌盐选择性高，价格便宜， 卤化锌的反应液变黑板结，分离操作不便，使产物颜色较差，质量差。 氧化锌作催化剂，重排收率较高，产物质量、色泽有明显改观。但也必须严格控制水分，少量水分的存在可能导致重排反应的失败。

75 催化剂对反应的影响 羧酸锌盐(特别是长碳链的羧酸锌盐)作催化剂，可提高催化剂的溶解度，催化效果较好。
乙酸钾作催化剂，收率中等，但操作方便，反应无需在无水条件下进行。 除采用单一催化剂外，为强化催化剂重排活性，促进C-Br键断裂，可在反应体系中加入少量助催化剂。

76 3．离去基对反应的影响 在1,2-芳基重排反应中，离去基常是卤素、磺酰氧基等。离去基活性(吸电子效应)直接影响芳基迁移和烷氧基迁移反应的速度和产物比例。 离去基活性越高，越有利于芳基迁移。 催化剂强化离去基“吸电子效应”，加速离去。 2-卤代缩酮的重排反应不同卤素的离去活性：I＞Br＞Cl。

77 在以碘代缩酮作重排底物时，无需事先制备，由于碘易离去，在制备碘代缩酮时既可发生芳基重排。一般是采用丙酰基芳烃和碘在原甲酸酯中反应的方法，一步得到重排产物。
磺酰氧基较卤素更易离去，磺酰氧基缩酮能在较温和条件下(CaCO3水溶液)重排。但经磺酰氧基缩酮的路线较长，从原料价格和离去基的活性等多方面考虑，工业多以溴代缩酮，特别是溴代环状缩酮为底物重排合成萘普生。

78 4．缩酮结构对反应的影响 实际上在重排反应中，缩酮的芳基迁移与烷氧基迁移常是一对竞争反应。

79 链状缩酮 对于链状缩酮(11-27)因苯基迁移能力相对较弱，因重排反应中应考虑烷氧基迁移竞争反应。

80 环状缩酮 若将缩酮做成环状化合物(11-30)，以该化合物为底物，重排只得到苯基迁移的产物，收率很高。

81 环状缩酮(11-30)不发生烷氧基迁移，是因为该烷氧基迁移相当于六元环向七元环的扩环，这对烷氧基迁移是不利的过程。对于萘普生(11-1)的制备，以溴代-1,3-二氧环戊(己)烷衍生物(11-31)、(11-32)、(11-33)为重排底物，芳基迁移重排收率亦佳。

82 五(六)元环状缩酮 一般说来，五元或六元环状缩酮较链状缩酮稳定。环状缩酮较难发生烷氧基迁移，这是由于该烷氧基迁移相当于五(六)元环向六(七)元环的扩环，这对烷氧基迁移是不利的。因而，制备萘普生(11-1)常采用五(六)元环状缩酮作重排底物，重排收率较高。

83 5．芳基迁移基对反应的影响 在1,2-芳基重排反应中，芳基本身的迁移能力是影响重排收率的关键因素。 迁移过程：亲核迁移
不同芳基的2-甲磺酰氧基缩酮的重排收率见下表。

84 不同芳基2-甲磺酰氧基缩酮重排收率 缺电子芳环 富电子芳环 芳基的亲核能力越大，越易迁移，重排收率较高。

85 六、萘普生的制备 (一) 工艺原理 非对映异构体结晶拆分法以手性有机含氮碱为光学拆分剂，(±)-萘普生(11-7)与光学拆分剂作用生成两种非对映体盐，然后利用这两种非对映盐在溶剂中溶解度之差异加以分离，脱去拆分剂，便可分别得到左旋体和右旋体。本法用于(±)-萘普生(11-7)拆分操作方便易于控制。

86 (二)工艺过程 在反应罐中依次加入甲醇、葡辛胺和(±)-萘普生(11-7)，搅拌，加热回流1小时。缓慢冷至25℃，离心分离，得(±)萘普生葡辛胺盐，熔点143℃。将上述滤饼和水加入反应罐中，加热搅拌至全溶，加入30％NaOH至pH=10以上，析出葡辛胺。降温至30℃，甩滤回收葡辛胺。滤液加活性碳脱色后，用盐酸酸化至PH＝1，析出结晶，过滤，水洗，干燥得萘普生， [α]D为 + 63°以上(C=1，CHCl3)。 分出(±)萘普生葡辛胺盐后的甲醇母液蒸去甲醇后加入水，加热使剩余物溶解。依上述方法回收葡辛胺后，加盐酸酸化，过滤，得(-)萘普生。将(-)萘普生、KOH和水投入反应罐，加热至回流反应3小时。滴加适量水，再回流半小时，盐酸酸化，冷却，过滤，得(±)-萘普生，[α]D= 0°，所得(±)-萘普生投入下批拆分。

87 (三)反应条件及影响因素 1．拆分剂 我国工业生产采用 葡辛胺。

88 反应条件及影响因素 2．溶剂 拆分溶剂用甲醇较好，所得非对映体盐质量好。如用乙醇则产品质差量少，且溶剂耗量大。 3．消旋方法
(-) 萘普生在适当的溶剂中加热回流可发生消旋，变成(±)-萘普生。常用溶剂有DMF、DMSO、二甲基乙酰胺、氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液。其中以氢氧化钾的水溶液消旋效果较好，反应时间短，所得(±)-萘普生质量较好。

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90 第四节 原辅材料的制备、综合利用与“三废”治理
第四节 原辅材料的制备、综合利用与“三废”治理 一、拆分剂葡辛胺的制备 由正辛胺与葡萄糖得葡辛胺的方法有2： Method 1： 可先在甲醇或乙醇中生成Schiff碱，再用Raney镍催化氢化制得； Method 2：也可直接用正辛胺与葡萄糖进行缩合、氢化制得。

91 操作步骤 将正辛胺、葡萄糖、甲醇和Raney镍投入高压反应釜中。在高速搅拌下，通入氢气。加热至60℃，控制氢压为1~1.2MPa，反应至不吸氢为止。压滤除去催化剂(再生后可套用)，滤液冷却，析出大量结晶，过滤，干燥，得葡辛胺。 mp =122~125℃, [α]D=-16-18°(C=2,DMSO)

92 二、综合利用与“三废”治理 HCl和HBr废气可经水吸收成为稀盐酸和氢溴酸回收利用。
AlCl3水解液可采用中和法转变为高效净水剂聚合氯化铝。

93 AlCl3水解液处理工序 工艺过程 在搅拌下向AlCl3水解液中加入适量浓硫酸，然后在回流条件下，滴加NaOH 和Al(OH)3 (摩尔比1.5：1)的混合液，加完后回流1h，自然降温，沉降。上清液则为聚合氯化铝。将上述液体浓缩1/5~1/4体积，过滤除去NaCl，得液态聚合氯化铝，pH=4，d =1.24。

94 溶剂的回收 回收溶剂残渣量较少，焚烧处理 有机溶剂如：氯仿、乙酸乙酯、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇等均可回收，并返回系统套用。
将氯仿或乙酸乙酯用水洗涤至中性，分去水层，常压蒸馏。60~62℃为氯仿；76~78℃为乙酸乙酯；81~83℃为乙腈。 5将甲醇、乙醇或异丙醇溶液，用分馏塔蒸馏。64~65℃为甲醇；78~79℃为乙醇；81~83℃为异丙醇。 回收溶剂残渣量较少，焚烧处理

95 Summary of Naproxen

96 Review 第一章 绪 论 第二章 药物工艺路线的设计与选择 第三章 化学合成药物的工艺研究 第四章 手性药物的制备技术
第一章 绪 论 第二章 药物工艺路线的设计与选择 第三章 化学合成药物的工艺研究 第四章 手性药物的制备技术 第五章 中试放大与生产工艺规程 第六章 化学制药与环境保护

97 第一章 绪 论 第一节 化学制药工艺学的研究对象和内容 第二节 化学制药工业的特点和在化学工业中的地位
第一章 绪 论 第一节 化学制药工艺学的研究对象和内容 第二节 化学制药工业的特点和在化学工业中的地位 第三节 国内外化学制药工业的发展和现状

98 第二章 药物工艺路线设计与选择 Section I Introduction
第二章 药物工艺路线设计与选择 Section I Introduction Section II Design of the synthetic route Section III Selection and evalutation of the synthetic routes

99 第三章 化学合成药物的工艺研究 Section 1 Introduction
第三章 化学合成药物的工艺研究 Section 1 Introduction Section 2 The concentration and mole ratios of the reactants Section 3 Solvents for reaction and re crystalization Section 4 The temperature and pressure Section 5 Catalyst Section 6 Management of the quality of special test during technology research.

100 第四章 手性药物的制备技术 Section 1 Introduction Section 2 Resolution of racemics
第四章 手性药物的制备技术 Section 1 Introduction Section 2 Resolution of racemics Supplementary material of Asymmetric Synthesis Section 3 Preparation base on chiral materials Section 4 Preparation base on chiral resources

101 第五章 中试放大与生产工艺规程 第一节 中试放大的研究内容 第二节 物料衡算 第三节 生产工艺规程 中试放大的概念与重要性
第一节 中试放大的研究内容 中试放大的概念与重要性 中试放大的前提和基本方法 中试放大的研究内容 第二节 物料衡算 第三节 生产工艺规程

102 第六章 化学制药与环境保护 第一节 概 述 第二节 防治污染的主要措施 第三节 废水的处理 第四节 废气的处理 第五节 废渣的处理

103 The End！Thanks！