第三章 注射剂与滴眼剂.

Presentation on theme: "第三章 注射剂与滴眼剂."— Presentation transcript:

1 第三章 注射剂与滴眼剂

2 第一节 概述 第二节 热源 第三节 注射剂的溶剂与附加剂 第四节 注射剂的制备 第五节 输液剂 第六节 注射用无菌粉末 第七节 滴眼剂

3 第一节 概述 一、注射剂的定义与特点 注射剂(Injection):系指药物制成的供注入体内的灭菌或无菌溶液、乳浊液和混悬液以及供临用前配成溶液的无菌粉末或浓溶液。

4 注射剂的特点 1、 药效迅速作用可靠 2、 适用于不宜口服的药物 3、 适用于不能口服给药的病人 4、 可以产生局部定位作用

5 注射剂也存在一些缺点 1.不如口服药安全 2.使用不便且注射疼痛 3.制造过程复杂 要求一定的设备条件，生产费用较大，价格也较高

6 二、注射剂的分类与给药途径 （一）分类 注射剂按分散系统可分四类 1、 溶液型注射剂 2、 乳剂型注射剂 3、混悬型注射剂
4、注射用无菌粉末

7 （二）注射剂的给药途径 1、 静脉注射 2、 脊椎腔注射 3、 肌内注射 4、 皮下注射 注射于真皮和肌内之间软组织
4、 皮下注射 注射于真皮和肌内之间软组织 5、 皮内注射 注于表皮和真皮之间

8 三、注射剂的质量要求 1、 无菌 2、 无热原 3、 澄明度 4、 安全性 5、 渗透压：渗透压要求与血浆的渗透压相等或接近。
6、 pH：注射剂的pH要求与血液相等或接近，血液pH7.4，注射剂一般控制在4～9的范围内 7、 稳定性 8、 降压物质

9 第二节 热原 一、热原的组成和性质 二、污染热原的途径 三、除去热原的方法 四、检查热原的方法

10 一、热原的组成和性质 热原:是微生物的代谢产物。
大多数细菌都能产生，致热能力最强的是革兰氏阴性杆菌所产生的热原。因不排除体外，所以也叫内毒素。霉菌和病毒也能产生热原。 输入带有热原的输液的结果：体温升高，寒战，昏迷、危及生命。

11 （一）热原的组成 热原：由磷脂、脂多糖和蛋白质所组成的复合物，其中脂多糖是内毒素的主要成分，具有特别强的热原活性。 内毒素=热原=脂多糖。

12 （二） 热原的性质 (1) 耐热性 在通常注射剂灭菌的条件下，不足以使热原破坏。 (2) 滤过性 ：热原体积小，一般滤器均可通过。
(1) 耐热性 在通常注射剂灭菌的条件下，不足以使热原破坏。 热原在60℃加热1小时不受影响， 100℃也不会发生热解， 180℃3～4小时，250℃30～45分钟或650℃1分钟可使热原彻底破坏。 (2) 滤过性 ：热原体积小，一般滤器均可通过。 (3) 水溶性 (4) 不挥发性蒸馏法制备注射用水依据此性质， (5) 其它 能被强酸、强碱破坏，也能被强氧化剂所钝化，超声波也能破坏热原。

13 二、污染热原的途径 (1) 从溶剂中带入 注射剂出现热原的主要原因。 (2) 从原辅料中带入 (3) 从容器、用具、管道和装置等带入
(4) 制备过程中的污染 (5) 从输液器带入

14 三、除去热原的方法 (1) 高温法 : (2) 酸碱法 (3) 吸附法
活性炭对热原有较强的吸附作用，同时有助滤脱色作用，使用较广。常用量为0.1%～0.5%。 (4) 离子交换法 (5) 凝胶滤过去 (6) 用反渗透法

15 四、检查热原的方法 热原检查：各国药典法定的方法为家兔法。选用家兔作试验动物，是因为家兔对热原的反应和人是相同的。
鲎试验法：鉴于家兔法费时较长，操作繁琐，近年来发展了体外热原试验法即鲎试验法。 其原理是利用鲎的变形细胞溶解物与内毒素之间的凝集反应。 形成凝胶表明热源。 本方法灵敏度高

16 鲎试验法 鲎试剂(一般0.1～0.2ml) 37C水浴中培育60分钟 供试品(一般0.1～0.2ml) 观察结果

17 第三节 注射剂的溶剂和附加剂 注射剂的处方组成： 注射用原料：注射用规格 注射用溶剂 注射用附加剂 注射剂的等渗与等张调节剂

18 一、注射剂的溶剂 注射用水 注射用油 其他注射用溶剂

19 （一）注射用水 几种水的概念 几种水的用途 纯化水：原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其适宜方法制得的供药用的水，不含任何附加剂。
注射用水：纯化水经蒸馏所得的水。 灭菌注射用水：注射用水经灭菌所得的水。 几种水的用途 纯化水可作为配制普通药物制剂的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制。 注射用水为配制注射剂用的溶剂。 灭菌注射用水主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。

20 几种水的区别 水的名称 细菌 热原 澄明度 纯化水 注射用水 通过检查 灭菌注射用水

21 1、 注射用水的质量 注射用水的质量要求在《中国药典》2000年版中有严格规定。
除一般蒸馏水的检查项目如酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、铵盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等均应符合规定外，必须通过热原检查。制备后12小时使用。 （P100）

22 2、 注射用水的制备 A、原水的处理 原水处理方法 离子交换法 电渗析法 B、蒸馏法制备注射用水 反渗透法 塔式蒸馏水器 多效蒸馏水器
气压式蒸馏水器

23

24

25 3、注射用水的收集和贮存 收集：初馏液不要，2h检查氯化物，24h检查氨。 贮存：80℃ ，65℃ ，4℃ ；不超过12h。

26 （二）注射用油 注射用油的质量要求： 常用的油有芝麻油、大豆油、茶油等 色泽：不得深于黄色6号标准比色液。 碘值：为79～128。
皂化值为185～200。 酸值不大于0.56。

27 （三）其他注射用溶剂 1、 乙醇 2、甘油 3 、丙二醇 4 、聚乙二醇(PEG) 5 、苯甲酸苄酯 6、二甲基乙酰胺(DMA)
7、二甲基亚砜（DMSO）

28 二、注射剂的附加剂 为了提高注射剂的有效性、安全性与稳定性，注射剂中除主药外还可添加其它物质 －－－“附加剂”。

29 （一）渗透压调节剂 1、等渗溶液与等张溶液： 等渗溶液：是指渗透压与血浆相等的溶液。 等张溶液：是指与红细胞膜张力相等的溶液。
在等张溶液中既不会发生红细胞体积改变，更不会发生溶血。 所以等张是个生物学概念。

30 2、调节等参的计算方法

31 （1）渗透压摩尔浓度法 理论值：W/M*1000n 实际值：按中国药典方法测定

32 （2）冰点降低数据法 冰点相同的稀溶液具有相同的渗透压，血浆的冰点为-0.52℃，因此任何溶液，只要其冰点调为0.52℃,即与血浆等渗。
W =( 0.52-a )/b 。

33 （3）氯化钠等渗当量 氯化钠等渗当量，即与1g药物呈等渗效应的氯化钠量。 X=0.009V –EW X：需加氯化钠的量。
V:溶液的体积,ml E：药物的等渗当量 W：药物的重量 0.009为每毫升等渗氯化钠溶液中所含氯化钠的量(g)

34 3、等张浓度的测定（了解） 根据渗透压计算而得。 以溶血试验的数据为准。

35 （二）pH调节剂 酸：HCl、 碱：NaOH、

36 （三）增溶剂与助溶剂 吐温-80 卵磷脂 聚氧乙烯蓖麻油 苯甲酸钠＋咖啡因 水杨酸钠＋可可豆碱 水杨酸钠＋ 安得诺新

37 （四）抗氧剂、金属螯合剂、惰性气体 抗氧剂：硫的化合物，Vc 金属螯合剂：EDTA 惰性气体：N2，CO2

38 （五）抑菌剂 能不加就不加 静脉注射剂和脊椎注射剂不能加 苯甲醇 三氯叔丁醇

39 （六）其他附加剂 局部止痛：苯甲醇、三氯叔丁醇 助悬剂：羟丙甲基纤维素 乳化剂：卵磷脂 延效剂：PVP

40 第四节 注射剂的制备

41 一、注射剂的生产工艺与管理 （一）工艺流程

42 （二）生产环境 洁净度要求 （三）生产管理 1、洁净室的管理 2、操作人员的净化 3、生产管理

43 二、注射剂的容器和处理方法 (一) 注射剂的容器 (二) 安瓿的处理方法

44 (一) 注射剂的容器 1、注射剂的容器的种类 青霉素小瓶 输液瓶等 安瓿

45 2、 安瓿的质量要求与注射剂稳定性的关系 pH改变：若玻璃容器含有过多的游离碱将增高注射的pH值，。
玻璃容器若不耐水腐蚀，不耐碱或不耐侵蚀，在装入碱性较大的注射液时往往灭菌后或长期贮存时发生“小白点”、“脱片” 现象。 耐热性能差：加热灭菌后往往发生爆裂。

46 安瓿根据它们的组成可分三种： 中性玻璃：作为中性或弱酸性注射剂的容器。 含钡玻璃：耐碱性能好，可作碱性较强注射剂的容器。 含锆玻璃：耐酸、耐碱性均好。

47 3、 安瓿的检查 物理检查：主要检查安瓿外观、尺寸、应力、清洁度、热稳定性等，参照中华人民共和国国家标准(安瓿)。
化学检查：玻璃容器的耐酸性、耐碱性检查和中性检查。 装药试验：必要时特别当安瓿材料变更时，理化性能检查虽合格，尚需作装药试验，证明无影响方能应用。

48 (二) 安瓿的处理方法 1、洗涤 较脏，安瓿可先灌瓶蒸煮，进行热处理。 一般，安瓿的常用洗涤方法: 1.甩水洗涤法: 5ml以下安瓶。
使用离子交换水灌满后，以100℃30分钟。 一般，安瓿的常用洗涤方法: 1.甩水洗涤法: 5ml以下安瓶。 2.加压喷射气水洗涤法：气-水-气-水-气(适于大安瓶）。 3、超声波洗涤

49

50 2、 安瓿的干燥灭菌 烘箱120～140℃，4h 烘箱180℃，1.5h 盛装无菌操作或低温灭菌的安瓿。
隧道式烘箱350℃，5分钟。 安瓿存放时间：不超过24h。

51 三、注射液的配制 如果注射剂在灭菌后含量有下降时，应酌情增加投料量。 如原料含有结晶水应注意换算。 称量时应两人核对。
(一) 原辅料的质量要求与投料计算 供注射用的原料药，必须符合《中国药典》2000年版所规定。 如果注射剂在灭菌后含量有下降时，应酌情增加投料量。 如原料含有结晶水应注意换算。 称量时应两人核对。

52 （二） 配制用具的选择与处理 不锈钢夹层配液罐 玻璃、搪瓷桶、聚氯乙烯、 聚乙烯等容器。 处理 洗涤剂－－硫酸－－新鲜注射用水－－灭菌后。
配有搅拌器，可以通蒸汽加热，也可通冷水冷却。 玻璃、搪瓷桶、聚氯乙烯、 聚乙烯等容器。 处理 洗涤剂－－硫酸－－新鲜注射用水－－灭菌后。

53 （三） 配制方法 有两种： 稀配法：一次配成所需的浓度，原料质量好的可用此法。
浓配法：先配成浓溶液，过滤，然后稀释至所需浓度。溶解度小的杂质在浓配时可以滤过除去。 不易滤清的药液：可加0.1%～0.3%的活性炭或通过铺有炭层的布氏漏斗。

54

55 四、注射剂的过滤 （一）滤器 （1) 垂熔玻璃滤器 （用硬质中性玻璃细粉烧结而成）。 垂熔玻璃漏斗，垂熔玻璃滤球和垂熔玻璃滤棒三种。
（1) 垂熔玻璃滤器 （用硬质中性玻璃细粉烧结而成）。 垂熔玻璃漏斗，垂熔玻璃滤球和垂熔玻璃滤棒三种。 垂熔玻璃滤器在注射剂生产中常作精滤或膜滤器前的预滤。 型号的选择，3号和G2多用于常压滤过，4号和G3可用于减压或加压滤过，6号和G5、G6作无菌滤过。

56 （2）微孔滤膜：微孔滤膜在注射剂应用较多，常用醋酸纤维膜、硝酸纤维膜、醋酸纤维与硝酸纤维混合酯膜、聚碳酸酯膜、核微孔滤膜等。适合大生产精滤
（3）砂滤棒：价廉易得，适合大生产粗滤 （4）钛滤器：性能好，价格贵。

57 （二）滤过 A.高位静压滤过装置 B.减压滤过装置 C.加压滤过装置

58 减压滤过装置

59 加压滤过装置

60

61 五、注射的灌封 灌注药液和封口 灌注要求：准确、不沾瓶、不污染 封口要求：严密、光滑、无尖头和小泡

62

63

64

65 通气问题 不稳定、易氧化产品∶通入惰性气体，置换空气。 常用的有氮气和二氧化碳， 高纯度的氮可不经处理，纯度差的氮气处理： 二氧化碳处理：
通气时安瓿先通气，再灌注药液，最后再通气。

66 六、注射剂的灭菌和检漏 (一) 注射剂的灭菌
在避菌条件较好的情况下生产的注射剂，一般1～5ml安瓿可用流通蒸气灭菌100℃30分钟，10～20ml安瓿使用100℃45分钟。 灭菌时间还可根据情况延长或缩短。 注射剂从配制到灭菌，必须在规定时间内完成(一般12小时)。 凡能耐热的产品，宜采用115℃30分钟灭菌。

67

68 (二) 检漏 检漏一般应用一种灭菌检漏两用灭菌器。
灭菌完毕后，稍开锅门，从进水管放进冷水淋洗安瓿使温度降低，然后关紧锅门并抽气，灭菌器内压力逐渐降低。如有漏气安瓿，则安瓿内空气也被抽出。 将颜料溶液吸入灭菌锅中至盖过安瓿后。 放开气阀，再将色水抽回贮器中，开启锅门。 将注射剂车架推出，淋洗后检查，剔去带色的漏气安瓿。

69 七、注射剂的质量检查 (一)澄明度检查： 白点：为原料或安瓿产生 纤维：因环境污染所致； 玻屑：由于割口灌封不当所造成。
我国对澄明度检查的要求：取供试品，在黑色背景、20W照明荧光灯光源下，用目检视，应符合澄明度检查判断标准的规定。

70 (二)热原检查 热原检查：各国药典法定的方法为家兔法。选用家兔作试验动物，是因为家兔对热原的反应和人是相同的。
鲎试验法：鉴于家兔法费时较长，操作繁琐，近年来发展了体外热原试验法即鲎试验法， 其原理是利用鲎的变形细胞溶解物与内毒素之间的凝集反应。

71 (三)无菌检查 (四)降压物质检查 （五）其他检查

72 九、注射剂的举例 (1) 本品为酯类药物故易水解。保证本品稳定性的关键是调节pH，本品pH应控制在3.5～5.0。灭菌温度不宜过高，时间不宜过长。 (2) 氯化钠用于调节等渗及稳定本品 1、 盐酸普鲁卡因注射液 处方 0.5% % 盐酸普鲁卡因 g g 氯化钠 g g 0.1 mol/L盐酸 适量 适量 注射用水加到 1000ml ml

73 制法： 注射用水约800ml----氯化钠---搅拌溶解---加盐酸普鲁卡----溶解---加入0.1mol/L的盐酸溶液调节pH---再加水至足量----搅匀---过滤--分装--中性玻璃容器中---100℃30分钟灭菌 瓶装者可适当延长灭菌时间(100℃45分钟)。 作用与用途； 本品为局部麻醉药，用于封闭疗法、浸润麻醉和传导麻醉。

74 维生素C注射液(抗坏血酸) 处方 维生素C g 依地酸二钠 g 碳酸氢钠 g 亚硫酸氢钠 g  注射用水加到 ml

75 制法 ： 80%注射用水-----通二氧化碳饱和----加维生素C溶解---分次缓缓加入碳酸氢钠---搅拌溶解---加入依地酸二钠溶液和亚硫酸氢钠溶液---搅拌均匀 调节pH 6.0～ 加二氧化碳饱和的注射用水至足量------垂熔玻璃漏斗与膜滤器滤过---溶液中通二氧化碳----二氧化碳或氮气流下灌封 ℃流通蒸气15分钟灭菌。

76 注解：(1) 维生素C分子中有烯二醇式结构，显强酸性。加入碳酸氢钠(或碳酸钠)，使维生素C部分地中和成钠盐，以避免疼痛。同时碳酸氢钠起调节pH的作用，以增强本品的稳定性。
(3) 本品稳定性与温度有关。，故以100℃15分钟灭菌为好。操作过程应尽量在避菌条件下进行，以防污染。

77 第五节 输液剂 一、概述 概念：输液是指由静脉滴注输入体内的大剂量注射液。
第五节 输液剂 一、概述 概念：输液是指由静脉滴注输入体内的大剂量注射液。 由于其用量和给药方式与普通注射剂不同，故质量要求和生产工艺均有一定差异。

78 （一）输液剂的临床应用 1、补充水分和电解质 2、解毒 3、扩充血容量 4、调节酸碱平衡 5、补充营养（糖、氨基酸、脂肪） 6、给药方式

79 (二) 输液的种类 1. 电解质输液：补充体内水份、电解质，纠正体内酸碱平衡等。如氯化钠注射液、乳酸钠注射液等。
2. 营养输液 ：糖类输液、氨基酸输液、脂肪乳剂输液。 3. 胶体输液：高分子聚合物等。 4、药物。

80 (三) 输液的质量要求 与注射剂基本上是一致的，但由于注射量大，还有以下要求： 对无菌、无热原及澄明度这三项，更应特别注意。
渗透压可为等渗或偏高渗，不能引起血象的任何异常变化。 输液中不得添加任何抑菌剂。

81 二、输液剂的生产工艺

82 （一）输液剂的生产工艺流程图

83 (二) 输液剂包装的质量要求和处理 1、输液瓶 中性硬质玻璃输液瓶、聚丙烯塑料瓶或塑料袋。 清洁：直接水洗、酸洗、碱洗、最后用注射用水洗净。

84 2、橡胶塞 橡胶塞可用酸碱法处理。 水洗pH呈中性，用纯水煮沸30分钟。 用注射用水洗净。

85 2、隔离膜 涤纶膜的处理： 用乙醇浸泡或放入蒸馏水中于112～115℃热处理30分钟或煮沸30分钟再用滤清的注射用水动态漂洗备用。
碱性药液如碳酸氢钠，应使用聚丙烯薄膜。

86 (三) 输液的配制 输液配制，通常加入0.01%～0.5%的针用活性炭，具体用量，视品种而异。
活性炭有吸附热原、杂质和色素的作用，并可作助滤剂。 活性炭分次吸附较一次吸附好。 配制用具与安瓿剂基本相同 配制方法：浓配法和稀配法。

87 （四）输液的滤过 预滤时，滤棒上应先吸咐一层活性炭，并在滤过开始，反复进行回滤到滤液澄明合格为止。
精滤采用微孔滤膜，常用滤膜孔径为0.65m或0.8m。

88 (五) 输液的灌封 药液灌注 加膜 塞橡胶塞 轧铝盖

89 (六) 输液的灭菌 输液从配制到灭菌，以不超过4小时为宜，减少微生物污染繁殖的机会。
一般预热20～30分钟，如果骤然升温，能引起输液瓶爆作，待达到灭菌温度115℃、0.7kg/cm2维持30分钟，

90 (七) 输液的质量检查 1. 澄明度与微粒检查 滤膜显微镜法和库尔特计数器 2. 热原无菌检查 3. 酸碱度及含量测定 （八）输液的包装

91 三、输液剂生产中的问题 及解决方法 （一)染菌与热原 原因:污染、灭菌、包装 尽量减少生产过程中的污染，同时还要严格灭菌，严密包装。

92 (二)澄明度与微粒的问题 微粒产生的原因及解决办法： (1)工艺操作中的问题 。
(1)工艺操作中的问题 。 解决办法除了加强工艺过程管理外，近年来采用层流净化空气，微孔薄膜滤过和联动化等措施，使输液澄明度有很大提高。 (2)橡胶塞与输液容器质量不好， (3)原辅料质量对澄明度有显著影响 ，国内已制订了输液用的原辅料质量标准。

93 四、输液举例 1、葡萄糖注射液 注射用葡萄糖 50g 100g 1%盐酸 适量 适量 注射用水加至 1000ml 1000ml 制法
1%盐酸 适量 适量  注射用水加至 ml ml 制法 葡萄糖----煮沸的注射用水（使成50～60%的浓溶液）----加盐酸、同时加浓溶液量的0.1%(g/ml)的活性炭----混匀--热煮沸约15分钟----趁热滤过脱炭---滤液加注射用水稀释至所需量，------测定pH及含量----反复滤过至澄明----灌装---封口---115℃30分灭菌 。

94 注解： 葡萄糖注射液有时产生云雾状沉淀，一般由于原料不纯或滤过时漏炭等原因造成，解决办法采用浓配法、滤膜过滤，并加入适量盐酸，中和胶粒上的电荷，加热煮沸，使糊精水解，蛋白质凝聚。滤过除去。 不稳定：颜色变黄,pH下降（脱水、分解出酸性物质）。解决办法：控制灭菌温度及时间，调节pH在 较为稳定。

95 五、营养输液剂 （一）复方氨基酸：11种、18种。 （二）静脉注射脂肪乳剂 （三）维生素、微量元素

96 举例：静脉注射脂肪乳剂 静脉注射脂肪乳剂输液是以植物油脂为主要成份，加乳化剂与注射用水而制成的水包油型乳剂。
可供静脉注射，能完全被机体代谢与利用。 制备静脉注射脂肪乳剂的关键是选用高纯度原料、毒性低、乳化力强的乳化剂， 采用合理的处方、严格的制备技术和必要的设备，制得油滴大小适当、粒度均匀、质量稳定的脂肪乳剂。

97 1. 质量要求 (1) 微粒直径80%<1m，微粒大小均匀；不得有大于3m的微粒。
(2)成品耐受高压灭菌，在贮存期内乳剂稳定，成份不变。 (3)无副作用，无抗原性，无降压作用与溶血作用。 （4）无热原，不得用于脊椎注射。

98 2. 原料和乳化剂的选择 油：一般选用植物油，如大豆油、麻油、红花油、棉子油等。
乳化剂：静脉注射用脂肪乳剂的乳化剂常用的有卵磷脂、豆磷脂及普朗尼克F-68(Pluronic F-68)等。 稳定剂：常用油酸钠。

99 3、处方与制法 处方： 大豆油（精制品） 150g 大豆磷脂（精制品） 15g 甘油（注射用） g 注射用水 加至1000ml

100 制法 ① 在配制罐中加适量水，加热至55℃加乳化剂(如卵磷脂)搅拌分散。 ②甘油与稳定剂用水溶解，用0.2m膜滤过后加入罐中。

101 ④分散均匀的初乳液，用40m滤膜滤过，然经高压乳乳匀机进行两次乳化。
在搅拌下加水至足量，调pH检查半成品。 经10m滤膜滤过、灌装。

102 充N2，加橡胶塞及压铝盖。用旋转高压灭菌器进行121℃，F0为20的条件下灭菌。灭菌完毕后，冲热水逐渐冷却。
在4～10℃下贮存，但是不可冰冻，否则油滴变大。

103 六、血浆代用液 右旋糖酐注射液 羟乙基淀粉注射液 氟碳乳剂

104 第六节 注射用无菌粉末 注射用无菌粉末简称粉针。凡是在水溶液中不稳定的药物，如青霉素G、先锋霉素类及一些医用酶制剂(胰蛋白酶、辅酶A)及血浆等生物制剂，均需制成注射用无菌粉末。 注射用冷冻干燥制品：冷冻干燥法制得的粉末 注射用无菌分装产品：用其它方法如灭菌溶剂结晶法、喷雾干燥法制得。

105 注射用无菌粉末的生产必须在无菌室内进行，特别是一些关键工序，更应严格要求，可采用层流洁净装置，保证无菌无尘。
注射用无菌粉末的质量要求与注射用水溶液基本一致。

106 二、注射用冷冻干燥制品 冷冻干燥：是将需要干燥的药物溶液预先冻结成固体，然后在低温低压条件下，从冻结状态不经过液态而直接升华除去水分的一种干燥方法。 凡是对热敏感在水溶液中不稳定的药物，可采用此法制备。

107 冷冻干燥制品的工艺 预先冻结 升华除去水分 水溶液 再干燥 干燥

108 三、注射用无菌分装制品 (一)生产工艺 1. 原材料准备 安瓿或小瓶及胶塞均需处理、灭菌。
无菌原料可用灭菌结晶法、喷雾干燥法制备，必要时需进行粉碎，过筛等操作。 2. 分装 分装必须在高度洁净的无菌室中按照无菌操作法进行。

109 3. 灭菌和异物检查 对于能耐热的品种如青霉素，一般可按前述条件进行补充灭菌，以确保安全。 对于不耐热的品种，必须严格无菌操作，产品不能灭菌。 异物检查一般在传送带上，用目检视。 4. 印字包装

110 第七节 眼用制剂 一、概述 滴眼剂：为直接用于眼部的外用液体制剂。以水溶液为主，包括少数水性混悬液，也有将药物做成片剂，临用时制成水溶液。

111 （一）滴眼剂的质量要求 1. pH值 正常眼可耐受的pH为5.0～9.0。pH 6～8时无不舒适感觉，小于5.0和大于11.4有明显的感觉。
2. 渗透压 眼球能适应的渗透压范围相当于浓度为0.6%～1.5%的氯化钠溶液，超过2%就有明显的不适。

112 眼部有无外伤是滴眼剂无菌要求严格程度的界限。
3. 无菌 眼部有无外伤是滴眼剂无菌要求严格程度的界限。 用于眼外伤的眼用制剂要求绝对无菌，不能添加抑菌剂。 一般滴眼剂要求没有致病菌（绿浓杆菌和金黄色葡萄球菌）。 多剂量滴眼剂需加入抑菌剂。

113 4. 澄明度 滴眼剂的澄明度要求比注射剂要低些。 混悬液滴眼剂应进行药物颗粒细度检查，含15m以下的颗粒不得少于90%。

114 5. 粘度 滴眼剂的粘度适当增大可使药物在眼内停留时间延长，从而增强药物的作用。 6. 稳定性 眼用溶液类似注射剂，也要注意稳定性问题，很多眼用药物是不稳定的，例如毒扁豆碱，

115 (二)影响吸收的因素 1. 泪液：药物从眼睑缝隙的损失 2.消除：药物外周血管消除 3. pH与pKa 4.表面张力 5.粘度

116 二、滴眼剂的附加剂 （一）缓冲液：磷酸盐缓冲液、硼酸缓冲液、硼酸盐缓冲液。 （二）等渗调节剂 （三）抑菌剂 （四）增稠剂
（1）有机汞类：硝酸苯汞、硫柳汞 （2）季铵盐类：苯扎氯铵、苯扎溴铵等 （3）醇类：三氯叔丁醇 （4）酯类：尼泊金类 （5）酸类：山梨酸 （四）增稠剂 （五）稳定剂、增溶剂、助溶剂

117 三、滴眼剂的制备 1、药物稳定者： 原辅料配液滤过（灭菌） 洗瓶（塞）灭菌  无菌分装质量检查印字包装。
洗瓶（塞）灭菌  无菌分装质量检查印字包装。 2、药物不稳定者：不能灭菌，需全部无菌操作。 3、灌装：真空法。

118 The End