黑龙江省药品检验所 姜连阁.

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1 黑龙江省药品检验所 姜连阁

2 一、质量控制图在设备期间核查中的运用 二、期间核查和方法验证数据在不确定度 评定中的应用 三、不确定评定心得及对实验的指导作用

3 一、质量控制图在设备期间核查中的运用 提供准确的、可靠的检测数据，高质量 的检测报告是检测实验室的追求目标。
药品检验关系到人民的用药安全，对此 要求更高。

4 一、质量控制图在设备期间核查中的运用 采取质量保证措施,以保证有能力提供符合 质量要求的数据。 质量控制要素人、机、料、法、环、测等
方法：实施校验、期间核查、不确定度评 定、能力验证和实验室间比对、样品复测 等。

5 一、质量控制图在设备期间核查中的运用 设备期间核查质量保证措施的重要组成部分
可以及时发现仪器变化， 实时地控制并长期 连续地处于质量控制之中 可以对仪器进行的检定或校准进行有效的校对， 确保检定或校准的准确可靠 能定量估计测量不确定度

6 一、质量控制图在设备期间核查中的运用 建立期间核查规程
对象：贵重、易变动、漂移率较大、使用频率 高仪器 旋光计、紫外分光光度计、荧光分光光度计、原子吸收分光光度计、红外分光光度计、气相色谱仪、液相色谱仪、溶出仪、崩解时限仪 周期：强检周期中间一次，天平一个月一次，重要或差异大的检验，可增加核查（如UV，E值法） 绘制期间核查质量控制图

7 一、质量控制图在设备期间核查中的运用 控制图是在1924年5月由贝尔电话实验 室的休哈特(Walter　Shewhart)提出 ， 用于生产过程质量的控制。 在1931年 Shewhart发表了《工业产品 质量的经济控制》，是质量控制的创造 性工作

8 一、质量控制图在设备期间核查中的运用 质量控制图是实验室常用的一种质量控制方法 是评价质量控制数据有效性的重要方法。可以 发现质量控制数据的趋势，预防风险，保证质 量控制的有效，防止报告错误的结果 通过质控图能够直观形象地判断、分析实验数 据的可靠性 。如实验数据在质控图上落到控制 线以外 ，该数据即为可疑数据 ，必须停止实 验 ，进一步追查原因并设法消除，使结果回到 控制范围内。

9 一、质量控制图在设备期间核查中的运用 当质量特性的随机变量X服从正态分布时，X落 在μ±3σ之间的概率均为99．73％，而落在 μ±3σ之外的概率为0．27％（小概率事件） 如发现有检测值超出了控制界限，则可以判断 由于系统因素的影响使过程出现了异常波动， 即过程处于非统计控制状态 常用均值一极差控制图

10 一、质量控制图在设备期间核查中的运用 按被控制的测量过程的核查标准进行m组重复 测量，每组测量n次
确定过程参数，由每组的测量值可得到算术 平均值　极差 R或标准偏差s 及m组测量结果 的算术平均值 并确定上控制限 UCL、下控制限LCL 计算公式如下，

11 一、质量控制图在设备期间核查中的运用

12 一、质量控制图在设备期间核查中的运用 以天平的期间核为例 二级砝码 100g----万分之一 20g-----十 万分之一
每次核查均符合规定 100g核查数据作质量控制图

13 次数 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 核查 数据 极差（R） 总平均（CL） 平均 上限(UCL) 下限(LCL）

14 一、质量控制图在设备期间核查中的运用 总平均（CL） 100.0019 上限(UCL) 100.0021 下限(LCL） 100.0017
极差 上限(UCL) 下限(LCL） 总平均（CL）

15 一、质量控制图在设备期间核查中的运用

16 一、质量控制图在设备期间核查中的运用 平均值控制图可以判断系统效应对测量的 影响 极差控制图判断随机效应对测量的影响
从图中可见，虽有3点接近限度，但均在限 度内，说明平均值和极差 图均处于稳定状 态，测量处于可控状态 ，测量结果是稳定 的。

17 二、期间核查和方法验证数据 在不确定度评定中的应用
二、期间核查和方法验证数据 在不确定度评定中的应用 测量不确定度是与测量结果相联系的一个参数，用以表征合理地赋予被测量之值的分散性。 测量不确定度是测量结果质量和水平的科学表达，正确表达和评定不确定度是对检测实验室国际通行的新要求，是代表一个实验室提供数据有效性、科学性、公正性、可靠（可比）性的重要指标。

18 二、期间核查和方法验证数据 在不确定度评定中的应用
二、期间核查和方法验证数据 在不确定度评定中的应用 我所在测量不确定度的评定方面开展的工作： 领导重视，一把手坐镇，技术负责人主抓 建立了测量不确定度评定程序 全员参与，重点培养，全员进行了培训，成立了不确定度评定小组 对常用方法评定了实例

19 二、期间核查和方法验证数据 在不确定度评定中的应用
二、期间核查和方法验证数据 在不确定度评定中的应用 1、玻璃量器检定不确定度评定 2、氢氧化钠滴定液标定的不确定度评定 3、HPLC法利巴韦林注射液含量测定不确定度分析 4、气相色谱法测定复方盐酸利多卡因注射液中乙醇含量的不 确定度评价 5、薄层色谱法测定穿心莲片含量的不确定度评定 6、紫外法测定注射用胸腺肽含量的不确定度评定 7、原子吸收分光光度法测定乳酸钠林格注射液中氯化钾的不 确定度的评定 8、抗生素微生物法含量测定不确定度评定 9、 一次性使用输液器空气过滤器滤除率的测量不确定度 10、石膏绷带单位面积质量的测量不确定等案例，

20 一、标准滴定液浓度名义值不确定度的计算 1、盐酸滴定液（0.1mol/L） 、盐酸滴定液（1.0mol/L） 3、硫酸滴定液（0.05mol/L） 、硫酸滴定液（0.5mol/L） 5、氢氧化钠滴定液（0.1mol/L） 、氢氧化钠滴定液（1.0mol/L） 7、硝酸银滴定液（0.1mol/L） 、 EDTA滴定液（0.05mol/L） 9、 碘滴定液（0.05mol/L） 、高锰酸钾滴定液（0.02mol/L） 11、硫代硫酸钠滴定液（0.1mol/L） 12、高氯酸滴定液（0.1mol/L） 13、亚硝酸钠滴定液（0.1mol/L） 、硫氰酸胺滴定液（0.1mol/L） 15、锌滴定液（0.05mol/L） 、溴酸钾滴定液（ mol/L） 17、重铬酸钾滴定液（ mol/L） 二、 相对密度检验不确定度评定 三、 干燥失重检验不确定度评定 四、 注射用复方甘草酸苷中盐酸半胱氨酸含量不确定度的评估 五、 注射用乳酸左氧氟沙星含量测定的不确定度 六、 青霉素V钾片含量测定不确定度分析 七、 天然乳胶橡胶避孕套厚度测量的不确定度评定 八、 输液器长度测量不确定度的评定 九电饭锅功率的测量不确定度评定 十、一次性橡胶医用手套拉伸强度的测量不确定度评定

21 黑龙江省药品检验所作业指导书 称量引入不确定度分量 的计算操作规程 回归曲线引入不确定度分量 的计算操作规程
偏差(回收率)引入不确定度分量 的计算操作 规程 容器引入不确定度分量 的计算操作规程 滴定管引入不确定度分量 的计算操作规程

22 黑龙江省药品检验所作业指导书 称量引入不确定度分量 的计算操作规程
4.1不确度主要来源： 称量重复性(统一考虑）、天平校准 4.2 量化标准不确定分量：天平校准带来的不确定度分量 ：天平制造商给出的天平置信区间±0.15mg（万分之一） 按矩形分布， 在称量时，无论是加重法还是减重法，我们的称量一般为 两次。则合成标准不确定为： 4.3 称量引入的总相对不确定度 当所有的质量的计算均为乘除时，称量引入的总相对不确 定度为：为：urel(m)= 计算结果见天平的相对不确定度分析

23 制备分析用供试溶液的相对不确定度 相对不确定度 溶液浓度 溶液制备 天平 称量 体积B级 总不确定度 10mg/ml 1g/100ml 万分之一 0.5g/50ml 0.25g/25ml 0.1g/10ml 1mg/ml 0.5g/500ml 0.25g/250ml 100mg/100ml 50mg/50ml 10mg/10ml 0.1mg/ml 100mg/1000ml 50mg/500ml 25mg/250ml 0.0049 10mg/100ml 5mg/50ml 0.0245 1mg/10ml 0.1225 0.01mg/ml 10mg/1000ml 5mg/500ml 1mg/100ml

24 天平带来的不确定分量 称量的量（mg) 天平 使用次数 u1(mg) u(m)(mg) urel(m) 1 18.5 万分之一 0.0866 2 25.9 3 33.4 4 11.5 5 十万分之一 6 11.21 7 12.34 8 12.25 称量引入的总相对不确定度 =

25 标准滴定溶液浓度名义值不确定度的计算 1、标准滴定溶液的标定方法： 药典中滴定溶液浓度的标定方法大体上有三种方式；
第一种是用基准试剂标定滴定溶液的浓度；包括：氢氧化 钠、盐酸、硫酸、硫代硫酸钠、碘、高锰酸钾、硫酸饰、 乙二胺四乙酸二钠、高氯酸、硝酸银、亚硝酸钠、乙醇制 氢氧化钾等。 第二种是用标准滴定溶液标定标准滴定溶液的浓度；包括 ：锌、溴酸钾、溴、草酸、硫酸亚铁铵、硫氰酸铵等。 第三种是用基准试剂直接制备的标准滴定溶液。包括：重 铬酸钾、碘酸钾等 标准滴定溶液不确定度计算后，日常制备不必每次计算， 但当条件(人员、计量、器具、环境等)改变时，应重新进行 不确定度的计算。

26 标准滴定溶液浓度名义值不确定度的计算 2、标准滴定溶液不确定度的计算 由标准滴定溶液的标定方法不同，其不确定度的计算也 分为三种。
2.1、第一种方式： 2.1.1测量步骤：取恒重的基准试剂，精密称定，溶解， 用×××滴定液（mol/L）滴定（校空白）。 2.2、第二种方式： 2.2.1测量步骤：精密量取用×××滴定液（mol/L）， 用已知F值的×××滴定液（mol/L）滴定（校空白）。 2.3、第三种方式： 2.3.1配制步骤：取基准试剂，干燥，准确称量，溶解， 定容。

27 标准滴定溶液浓度名义值不确定度的计算 2.2.5不确定度的合成： 总合成相对不确定度为： 取包含因子k=2，扩展不确定度： 2.2.6 报告
报告本次×××滴定液浓度名义值不确定度测 定结果: F=F±U（p=95%，k=2） 常用滴定液浓度名义值不确定度见附表1

28 滴定液名称 F±U p k 盐酸滴定液（0.1mol/L） 1.0334±0.0035 95% 2 盐酸滴定液（1.0mol/L）
表1 、常用滴定液浓度名义值不确定度 滴定液名称 F±U p k 盐酸滴定液（0.1mol/L） 1.0334±0.0035 95% 2 盐酸滴定液（1.0mol/L） 1.0000±0.0030 硫酸滴定液（0.05mol/L） 1.0031±0.0034 硫酸滴定液（0.5mol/L） 0.9984±0.0029 氢氧化钠滴定液（0.1mol/L） 0.9940±0.0030 氢氧化钠滴定液（1.0mol/L） 1.0381±0.0031 硝酸银滴定液（0.1mol/L） 1.0333±0.0026 EDTA滴定液（0.05mol/L） 1.0007±0.0034 碘滴定液（0.05mol/L） 1.0181±0.0028 高锰酸钾滴定液（0.02mol/L） 1.0256±0.0030 硫代硫酸钠滴定液（0.1mol/L） 1.0387±0.0029 高氯酸滴定液（0.1mol/L） 1.0048±0.0032 亚硝酸钠滴定液（0.1mol/L） 1.0264±0.0030 硫氰酸胺滴定液（0.1mol/L） 1.0344±0.0042 锌滴定液（0.05mol/L） 1.0007±0.0042 溴酸钾滴定液（ mol/L） 1.0178±0.0042 重铬酸钾滴定液（ mol/L） 1.0000±0.0013

29 标准滴定溶液浓度名义值不确定度的计算 第一种方式 (一)、各不确定度分量计算 1.重复性： 标准规定 0.10% 相对不确定度 urep1= 2.质量： 感量 0.15 mg 质量 6010.1 urep2= E-05 3、纯度： 偏差 0.0005 urep3= 4.摩尔质量 滴定度T= 204.2 元素 数量 原子量 不确定度） 标准不确定度 C 8 0.0008 H 5 O 4 0.0003 K 1 0.0001 5.7735E-05 分子量 总不确定度 urep4= E-05

30 5体积 Δv 29.54 ml 校准 0.03 uΔv1= 温度 5 ℃ uΔv2= 终点的偏差 uΔv3= 相对不确定度 urep5= 二、不确定度的合成 1合成 urep= 2计算F值 F= 3 k= 2 扩展不确定度 U= 三、报告 本次滴定液浓度名义值不确定度测定结果: 0.9964±0.0028 （p=95%，k=2）

31 第二种方式 1.重复性： 标准规定 0.10% 相对不确定度 urep1= 2F1 F1= 0.9963 urep2= 3取用体积 25.00 ml 体积（ml） 容量允差(ml) 容量允差不确定度 温度不确定度 10 0.04 15 0.05 20 0.06 25 50 0.1 100 0.16 4滴定体积 Δv 25.54 校准 0.03 uΔv1= 温度 5 ℃ uΔv2= 终点的偏差 uΔv3= urep5=

32 二、不确定度的合成 1合成 相对不确定度 urep= 2计算F值 F= 3 k= 2 扩展不确定度 U= 三、报告 本次滴定液浓度名义值不确定度测定结果: 1.0178±0.0042 （p=95%，k=2）

33 第三种方式 1.质量： 感量 0.15 mg 质量 4903.5 相对不确定度 urep2= 2.4977E-05 2、纯度： 偏差 0.0005 urep3= 3.摩尔质量 理论浓度 mol/L 元素 数量 原子量 不确定度） 标准不确定度 Cr 2 0.0001 H O 7 0.0003 K 0.0006 分子量 总不确定度 urep4= E-06

34 4取用体积 ml 相对不确定度 urep1= 体积（ml） 容量允差(ml) 容量允差不确定度 温度不确定度 250 0.15 500 0.25 1000 0.4 二、不确定度的合成 1合成 urep= 2计算F值 F= 3 k= 2 扩展不确定度 U= 三、报告 本次滴定液浓度名义值不确定度测定结果: 1.0000±0.0013 （p=95%，k=2）

35 系统阐述了测量不确定度原理及在药品检验中的 应用。 在全国性会议上宣读及国家级杂志上 发表 ，促进实验室测量不确定度评定方面的 技术交流，提高了实验室的知名度
今年还启动了实验室测量不确定度SOP工作：确 定本实验室的不确定度分量，如天平的精密度 研究，玻璃量器、线性方程评定方法的固化， 实验室验证方法在不确定评定中的应用等。 每月每科室出一份不确定度报告，全面推进实验 室不确定度评定工作。

36 二、期间核查和方法验证数据 在不确定度评定中的应用
二、期间核查和方法验证数据 在不确定度评定中的应用 精密度 偏差 测量不确定度 其它因素 方法验证与不确定度

37 二、期间核查和方法验证数据 在不确定度评定中的应用
二、期间核查和方法验证数据 在不确定度评定中的应用 合并方差 精密度评定 RSD%（Sp) n 100g 2.4000E-07 14 20g 6.41E-07 4.84e-07

38 二、期间核查和方法验证数据 在不确定度评定中的应用
二、期间核查和方法验证数据 在不确定度评定中的应用 偏差

39 三、不确定评定心得及对实验的指导作用 重复性引入不确定度分量 《中国药品检验操作规范》对各种方法规定测定结果的RSD%限度，可以认为是我们试验重复性的最大限度，可直接引用。 如：HPLC法规定供试品为平行样，每个溶液进样2次，4次测定结果的RSD%不得大于1.5%。我们可以认为r=1.5% =0.75%，与实际评定结果0.6%相当

40 三、不确定评定心得及对实验的指导作用 只考虑主要分量 的理由 （12+1/32）1/2=1.05 （12+1/102）1/2=1.005

41 三、不确定度评定心得及对实验的指导作用 大多数情况重复性引入的不确定度分量所占比重最大（也就是随机变量） 应减少随机变化和人为因素对实验结果影响 1、加强人员的培训和监督（基本操作、标准操作训练），加强细节的管理 2、加强实验室内、外部SOP的建立，加强实验过程的控制 3、加强对实验仪器的保养，保持稳定的状态

42 三、不确定评定心得及对实验的指导作用 数学模型不可能充分完善，应尽量多用长 期积累的数据评定不确定度 在复现性不变时可用以往的评定数据
不确定度评定结果代表一个实验室的整体 水平（更应用长期积累的数据）

43 三、不确定评定心得及对实验的指导作用 不同量器 200ml容量瓶 A级 4.33×10-4 100ml容量瓶 A级 5.77×10-4
相对不确定度 200ml容量瓶 A级 ×10-4 100ml容量瓶 A级 ×10-4 10ml 移液管 A级 ×10-3 1ml 移液管 A级 ×10-3 （不考虑温度和重复性因素） 玻璃量器中体积越小的量器引入的不确定度越大，建议尽量不使用5ml以下的移液管

44 三、不确定评定心得及对实验的指导作用 不同稀释方法的不确定度 药典中应明确规定稀释步骤

45 三、不确定评定心得及对实验的指导作用 关于精密称定 药典规定“精密称定”指准确至千分之一 用感量0.01mg的天平最少应称多少
（ 0.015mg） ，最少应称20mg（15mg) 用不确定度理论： 只考虑了天平的线性分量 （检定证书0.015mg),假设为矩形分布,算成的 标准不确定度 ( )=0.013mg,最少 应称 25mg

46 三、不确定评定心得及对实验的指导作用 关于符合性判断 药品质量标准是一个整体，各检验项目间应相互关联 如：片剂的重量差异与含量测定间无相关性，这二项的检验目的均为保证临床用药的有效性 当含量处于低限时，虽然重量差异与含量测定均符合规定，但会有相当的片子的含量低于标示量，不确定度的评定也会存在问题

47 三、不确定评定心得及对实验的指导作用 关于符合性判断
不确定区5 风险区（给检验工作带来麻烦， 合格区间3 特别是报告中给出不确定度区间时） 不合格区间4 USL为上限值 LSL为下限值

48 三、不确定评定心得及对实验的指导作用 关于符合性判断 其中（b）和（f）（d)为特例 (a) (b) (c) (d) (e) (f) (g)
下限 当测量值X处于(a)、(b)可以肯定产品不合格 当测量值X处于(g)、(f)可以肯定产品合格 当测量值X处于 (c)产品格合格的可能性小于不合格的可能性，按照现行判定原则，判定产品为不合格，但存在把合格的产品误判为不合格的风险。 当测量值X处于(e)、（d)产品合格的可能性大于（等于）不合格的可能性，按照现行判定原则判定产品合格，但存在把不合格的产品误判合格的风险成本

49 三、不确定评定心得及对实验的指导作用 药典凡例十五中如此说明制剂的含量限度范 围：系根据主药含量的多少、测定方法、生 产过程和贮存期间可能产生的偏差或变化而 制定的，生产中应按标示量的100%投料。可 见如果按上述要求生产，是不会产生含量处于 低限的。 有文献表明片剂含量测定不确定度的主要来源是 均匀系数（由各片含量不同引入），也就是生产 过程中的偏差，即重量差异不同引入，相当于重 量差异的标准偏差s.其它分量均小于其1/3

50 三、不确定评定心得及对实验的指导作用 由上面的讨论可知：含量测定总不确定度 可近似等于重量差异不同引入的不确定 度。如果将重量差异项并入含量均匀度 检查法，就能将二者联系起来，更有效 地保证药品的有效性，防止低限投料。

51 谢 谢