PPI的使用是否影响双联抗血小板疗效 新疆医科大学第一附属医院心脏中心 汤宝鹏教授.

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1 PPI的使用是否影响双联抗血小板疗效 新疆医科大学第一附属医院心脏中心 汤宝鹏教授

2 ACS发生消化道出血可能的原因分析 ACS 消化道出血
GRACE研究：24045例未经选择的 ACS患者中，933例（3.9%）发生 大出血，其中消化道出血(GIB)最为常见，占所有大出血的31.5% 其他部位包括：穿刺部位出血（23.8%）、腹膜后出血（6.0%）、泌尿生殖道出血（4.8%） ACS 消化道出血

3 ACS患者的治疗现状和争议 本质 原因 现状 PPIs影响双联抗血小 板治疗疗效 抑酸治疗者基线高危 更多 药物依从性不佳 思考 争议
而胃肠道损伤/出血是最常见的抗血小板治疗相关不良反应，常需联合抑酸治疗 本质 原因 现状 PPIs影响双联抗血小 板治疗疗效 抑酸治疗者基线高危 药物依从性不佳 更多 思考 临床研究与药理分析结果不一致 临床研究之间结论有分歧 争议 2008～，关于氯吡格雷与PPIs的相互作用引发临床热议 已发表的临床研究结论存在分歧， 氯吡格雷与PPIs的相互作用在大多数患者中并无显著临床意义

4 胃肠抑酸与抗血小板药物在ACS的联合使用—争议持续
2008 2010 2013 联用PPIs可降低抗血小板作用，但未 显著影响临床结局 是否与 普拉格雷 存在相互作用？ 联用PPIs导致终点事件风险上升，同 时出血风险也增高 联用非PPI类抑酸治疗对终点事件的 影响与PPIs相似 是否影响 替格瑞洛 疗效？ 对不同剂型ASA， PPIs的影响不一致 大规模登记研究结果，PPIs+ASA者 不良心血管事件风险增高 是否与 阿司匹林 存在相互作用， 从而导致结果差异？

5 丹麦全国登记研究：对于单用ASA的MI患者 联用PPIs与不良心血管事件风险的增加相关
不同PPI：均可导致不良CV事件风险显著增加 H2RA：对不良CV事件风险无显著影响 主要终点：CV死亡、因MI或卒中再入院 分析时间(天) HR=1.61(P<0.001) 倾向值匹配Kaplan-Meier分析 时间依赖、倾向值匹配Cox比例风险回归灵敏度分析 为一项全国范围的回顾性、倾向值匹配分析研究，纳入 首次MI后存活30天并接受ASA治疗者19925例，氯吡格雷治疗者除外，随访1年。其中21.6%申明接受至少一次PPI处方。 Charlot M1, Grove EL, Hansen PR, et al. BMJ. 2011;342:d2690.

6 不同PPI的肝酶代谢特性 目前临床常用的PPI包括奥美拉唑(O)、兰索拉唑(L)、泮托拉唑(P)、雷贝 拉唑(R)、埃索美拉唑(E)。5种PPI主要经由CYP2C19、CYP3A4及CYP2C9 三种肝脏细胞色素P450酶进行代谢。既往研究5种PPI对肝酶的抑制强度： CYP2C19：O = E > P > L > R CYP3A4：P > O > E > R > L CYP2C9：P > O > L > R > E 2008年首次报道： 联用奥美拉唑显著降低氯吡格雷抗血小板作用 OCLA：纳入ASA+氯吡格雷双联治疗 的冠脉支架术后患者124例，随机给予 奥美拉唑或安慰剂共7天。 第1天，两组平均PRI*(血小板反应指数 )值无显著差异(P=NS)； 第7天，奥美拉唑组平均PRI值显著高 于安慰剂组(51.4% vs. 39.8%, P<0.0001)。 联用奥美拉唑对氯吡格雷反应不佳*的 OR值为4.31 ( )。 Li XQ, Andersson TB, Ahlström M, et al. Drug Metab Dispos. 2004;32(8): Fock KM, Ang TL, Bee LC, et al. Clin Pharmacokinet. 2008;47(1):1-6. Tantry US, Kereiakes DJ, Gurbel PA. J Am Coll Cardiol Intv. 2011;4:

7 进一步药理研究： 奥美拉唑较其他PPI对氯吡格雷的影响更显著
ADP诱导的血小板聚集(AU*min) # 与对照组比较，P=0.001 # (n=732) (n=64) (n=162) (n=42) 纳入拟行冠脉造影并接受氯吡格雷治疗者1000例，其中26.8%在行血小板功能检测时有联合PPI治疗。 Sibbing D, Morath T, Stegherr J, et al. Thromb Haemost 2009;101(4):714-9.

8 高质量COGENT研究显示：氯吡格雷与PPI联用 无不良心血管作用，并显著降低GI并发症
CV(心血管)事件复合终点： 180天时，奥美拉唑4.9% vs. 安慰剂5.7%，HR=0.99( )，P=0.96 GI(胃肠道)事件复合终点： 180天时，奥美拉唑1.1% vs. 安慰剂2.9%，HR=0.34 ( )，P<0.001 上消化道出血：HR=0.13 ( ), P=0.001 CV事件复合终点：CV死亡、非致死性MI、冠脉血运重建或缺血性卒中。 GI事件复合终点（随机分组到事件首次发生）：明显的胃十二指肠出血（胃镜或X片确诊），明显但部位不明的上消化道出血，不明原因的上消化道出血导致血红蛋白下降≥2g/dl或红细胞压积较基线下降≥10%，有症状、非复杂性胃十二指肠溃疡（胃镜或X片确诊），胃肠道源性持续疼痛≥3天，胃十二指肠糜烂≥5处（胃镜确诊），梗阻或穿孔。 COGENT研究，是一项国际、随机、双盲、双模拟、安慰剂平行对照研究，纳入ACS或支 架置入术后学接受氯吡格雷+ASA双联治疗的患者3761例，随机给予奥美拉唑20mg/日或 安慰剂治疗，两组基线特征配对良好。中位随访106天。 Bhatt DL, Cryer BL, Contant CF, et al. N Engl J Med. 2010;363(20): 8

9 ASA相比其他抗血小板药物，对消化道损伤更明确
对既往无溃疡的患者 对已存在溃疡的患者 阿司匹林 （ASA） 直接刺激消化道粘膜 破坏胃黏 膜的 疏水保护屏 障 抑制环氧化酶(COX)，减少前 列腺素的合成，从而减少胃 黏膜血流量，不利于胃黏膜 修复 肯定延缓愈合 局部+全身损伤 促进溃疡形成 其他： 抑制血小板聚集，可能抑制内皮生长因子，影响溃疡的愈合 可能延缓愈合 无直接损伤作用 如 氯吡格雷 普拉格雷 替格瑞洛 Bhatt DL, Scheiman J, Abraham NS, et al. Circulation. 2008;118(18): 抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识(2012更新版). 中华内科杂志. 2013:52(3):

10 氯吡格雷与PPI相互作用的可能机制 CYP2C19酶： 氯吡格雷与PPI的共同代谢途径，PPI可竞争性抑制CYP2C19活性
降低活性P2Y12受体拮抗剂血药浓度 肝脏主要代谢酶： 细胞色素P450 (CYP2C19等) 降低血小板聚集抑制率 ADP受体 (P2Y12) 缺血性事件率可能上升 Simon T, Verstuyft C, Mary-Krause M,et al. N Engl J Med. 2009; 360:

11 氯吡格雷与PPI的相互作用 药理研究 临床证据 权威建议
2009年美国食品与药物管理局（FDA） 就氯吡格雷与奥美拉唑等药物相互作用发 出药物安全性信息,《加拿大医学会杂志 》在线发表的研究和3月4日《美国医学 会杂志》（JAMA）上的研究分别显示， 氯吡格雷与质子泵抑制剂（PPI）联合应 用可增加患者心梗再发危险和因急性冠脉 综合征再次入院危险。这使人们开始担忧 氯吡格雷与PPI联合使用的安全性。 美国FDA新获得的数据显示，氯吡格雷与 奥美拉唑存在药物相互作用，如果患者服 用奥美拉唑联合氯吡格雷，奥美拉唑可使 氯吡格雷的活性代谢产物及抑制血小板凝 集作用减少近一半。氯吡格雷制造商更新 的标签中包含该最新研究报告资料。 药理研究 临床证据 权威建议

12 2010年对氯吡格雷&PPI临床证据的系统回顾： 已发表的临床研究结论存在分歧缺乏中/高质量研究支持
2010年系统回顾分析了18项临床研究的方法学 联用PPI会影响氯吡格雷心血管保护作用 联用PPI不会影响氯吡格雷心血管保护作用 PM Ho, et al Juurlink, et al. 2009 Aubert, et al Dunn, et al. 2008 …… COGENT研究 2010，TRITON-TIMI 38 亚组分析 ，Ray, et al. 2010，Gaspar, et al. 2009 …… 质量等级：低 质量等级：中 质量 等级：高 13份低质量等级的研究中10 份研究表明氯吡格雷与PPI联用产生明显的不良事件 4 份中质量等级的研究表明PPI对氯吡格雷抗血小板作用不会产生显著影响 1 份高质量等级的研究表明PPI对氯吡格雷抗血小板作用不会产生显著影响 Lima JP, Brophy JM. BMC Med.2010;8:81.

13 2011～，新的临床证据不断呈现 有关氯吡格雷与PPI临床研究的质量在逐步提升，更有针对性： 针对ACS或支架置入术后患者
大样本、严格基线配对 不同PPI类型、CYP2C19基因型 长期随访结果 亚洲人群数据

14 英国国家项目分析：尽可能控制个体间混淆因素后，联用PPI 对MI事件无显著影响
尽可能控制了个体间登记及未登记的结果混淆因素 仅需校正纵向分析时的年龄差异 数据来自英国国家审计/统计项目，采用观察性队列研究和自我对照病例系列分析，纳入氯吡格雷+ASA双抗治疗者24471例，观察死亡或MI事件率。其中50%在研究期间联用PPI。 Douglas IJ, Evans SJ, Hingorani AD, et al. BMJ. 2012;345:e4388.

15 FAST-MI研究：联用PPI对氯吡格雷治疗患者院内及1年 结局均无显著影响，不论何种PPI或CYP2C19基因型
倾向值匹配法，分析症状发生48h内入院MI患者应用氯吡格雷和/或PPI对临床结局的影响 院内结局 1年时无事件生存率 院内死亡 院内死亡、MI或卒中 P=0.89 P=0.43 无PPI 48小时内PPI治疗 (天) 1年时无MI和卒中的生存率（%） P=0.24 不同PPI之间，院内及1年事件发生率无明显差异；且与CYP2C19基因型无显著相关性 (院内事件P=0.57，1年缺血事件P=0.64) FAST-MI登记研究，共纳入3670例MI患者(2744例入院时未服用过氯吡格雷、PPI)。其中2353例于症状发生48小时内联用氯吡格雷，1453例联合服用PPI，1579例采集了DNA样本。 Simon T, Steg PG, Gilard M, et al. Circulation. 2011;123(5):

16 6年随访结果：经严格倾向值匹配分析，联用PPI 不增加持续氯吡格雷治疗者的MACE风险
PCI术后≤6年，服用PPI对 MACE 的影响 Cox回归分析 倾向值匹配分析 N 校正HR (95% CI) n OR 持续用药组 (持续氯吡格雷 + 持续有/无PPI) 3712 1.24 ( ) 680 0.97 ( ) 换药组 (持续氯吡格雷 + 中断PPI) 7772 1.12 ( ) 2105 1.04 ( ) 停药组 (中断氯吡格雷 + 服用PPI) 11716 1.03 ( ) 3218 1.21 ( ) MACE=全因死亡、非致命性MI或再次血运重建 N，指各组总体例数。n，指病例和对照组的匹配例数 研究纳入23200例PCI支架置入术后行氯吡格雷治疗者，PPI包括埃索美拉唑、兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑。共随访6年，根据药房处方及处方补充数据跟踪用药情况，分为持续用药组、换药组及停药组。其中 83.1%患者服用ASA。 Banerjee S, Weideman RA, Weideman MW, et al. Am J Cardiol. 2011;107(6):871-8.

17 台湾人群大规模研究： 仅联用奥美拉唑与ACS再入院事件相关
校正HR(95% CI) 总体分析 仅用氯吡格雷 氯吡格雷 + PPIs 亚组分析 + 奥美拉唑 + 雷贝拉唑 + 泮托拉唑 + 埃索美拉唑 + 兰索拉唑 总体分析，氯吡格雷与PPIs联用对 ACS再入院风险无显著影响(校正 HR=1.052, P=0.214) 种PPI分析： 仅联用奥美拉唑可导致ACS再入院风险增高(校正HR=1.226, P=0.004) 联用埃索美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑及兰索拉唑，均不增加风险 为一项回顾性队列研究，纳入 新入院并处方氯吡格雷的ACS患者(n=37099)，以1:1行倾向值匹配分析(各组n=5173)。观察因ACS再入院事件。 Lin CF, Shen LJ, Wu FL, et al. Br J Clin Pharmacol. 2012;74(5):

18 日本登记研究： 联用PPI对心血管终点事件无显著影响
总体患者分析： 倾向值匹配分析： MACE=全因死亡或MI 未校正HR=0.94( ), P=0.77 校正HR=0.64( ), P=0.13 未校正HR=0.97( ), P=0.91 校正HR=0.98( ), P=0.94 MACE=全因死亡或MI ICAS登记研究，纳入1887例冠脉支架置入术后氯吡格雷治疗者，其中1068例联用PPI。以1:1行倾向值匹配分析(各组n=500)。观察全因死亡或MI事件。 Aihara H1, Sato A, Takeyasu N, et al. Catheter Cardiovasc Interv. 2012;80(4):

19 Meta分析：临床研究结论缺乏一致性，而单用PPI也可增加心血管事件风险
原因分析：可能存在临床混淆或偏倚因素的影响，如年龄、合并症等 PPI与氯吡格雷可能相互作用对临床结局的影响尚不明确 Kwok CS, Jeevanantham V, Dawn B, et al. Int J Cardiol. 2013;167(3):

20 系统回顾：PPI可降低氯吡格雷抗血小板作用，但是否 影响临床结局尚存在争议
血小板功能检测研究 临床研究： ACS或稳定性冠心病行支架置入者 对象 研究设计 研究数量 n PPI显著降低氯吡格雷抗血小板作用* 健康受试者 随机对照 9 6 (67%) 前瞻性 1 1 (100%) 总体 10 7 (70%) 患者 5 2 (40%) 析因分析 2 2 (100%) 观察性 11 7 (64%) 18 11 (61%) PPI与氯吡格雷联用的结果 研究数量 死亡 MI MACE 总体 23 25 对临床事件 无显著影响 17 (74%) 14 (56%) 13 (52%) 临床事件风险 显著降低 1 (4%) - HR值 0.68 显著增加 5 (22%) 11 (44%) 12 (48%) Focks JJ, Brouwer MA, van Oijen MG, et al. Heart. 2013;99(8):520-7. * 经至少一项血小板功能检测

21 氯吡格雷与PPI临床使用 权威建议的逐步更新 根据当前最新的文献检索，氯吡格雷与PPI的 相互作用在大多数患者中并无显著临床意义 2013
Gerson LB. Curr Gastroenterol Rep. 2013;15(6):329.

22 FDA 2009年早期警示: 继续使用氯吡格雷，谨慎评估PPI的使用
New 在取得进一步信息之前，FDA推荐如下： 鉴于氯吡格雷预 防血栓所致心血管或卒中事件的确切临床获益，卫生保健人员应 继续处方氯吡格雷，患者应 持续应用氯 吡格雷。 对于正在接受氯吡格雷治疗的患者，卫生保健人员应谨慎评估启用或继续使用PPI（包括OTC奥美拉唑）治疗的必要性。 接受氯吡格雷治疗的患者如果目前正在使用或考虑使用PPI（包括OTC奥美拉唑），应向其卫生保健人员进行咨询。 针对避免PPI类药物与氯吡格雷合用的推荐，仅限于奥美拉唑，而非全类别的PPI。因为并非所有PPI都对CYP2C19有相同的抑制作用，从而干扰氯吡格雷活性代谢物的体内转化。 泮托拉唑可能是PPI药物类别中可供选择的替代治疗，它对CYP2C19的抑制较弱，因而不像奥美拉唑那样降低氯吡格雷的疗效。 在取得全面研究证据之前，鉴于氯吡格雷预防血栓所致心血管或卒中事件的确切临床获益，医生应继续处方氯吡格雷，患者应持续应用氯吡格雷。

23 欧洲药品管理局(EMA)2010年更新警告： 氯吡格雷与PPI这一类药品间存在相互作用的理由不充分
2013 ESC最新专家共识：氯吡格雷与PPI的相互作用尚无确凿证据，临床可选择泮托拉唑 欧洲药品管理局(EMA)2010年更新警告： 氯吡格雷与PPI这一类药品间存在相互作用的理由不充分 EMA曾于2009年5月发布信息，警告氯吡格雷与PPI同时使用会使氯吡格雷的疗效降低，从而导致血栓性不良事件的增加，说明除非有绝对的必要，否则PPI不应与氯吡格雷联合使用。 基于新的试验结果，EMA认为不同的PPI与氯吡格雷的相互作用存在差异。支持氯吡格雷与奥美拉唑存在相互作用的结论 综合所有可获得的数据，EMA人用药品委员会得出结论，认为证明氯吡格雷与PPI这一类药品间存在相互作用的理由不充分，因此EMA在2009年5月提出的建议不再适用。 尚无确凿证据提示应避免联用PPIs与 氯吡格雷；而考虑PPIs可降低出血风 险，因此对有适应症者谨慎评估PPI 的使用 相比有强CYP2C19抑制力的PPI(如奥 美拉唑)，对CYP2C19抑制较弱的 PPI(如泮托拉唑) 可能是更好的治疗 选择 Agewall S, Cattaneo M, Collet JP, et al. Eur Heart J. 2013;34(23): , 1713a-1713b.

24 2011权威指南推荐：对有既往出血/溃疡史或高消化道出血风险者，可联用氯吡格雷与PPI (避免奥美拉唑)
I IIa IIb III 对于DAPT治疗者，如有既往消化道出血或胃溃疡史推荐联用PPI（尽量避免选用奥美拉唑），如伴有多个出血危险因素适合使用PPI A 2011年ESC NSTEACS指南 I IIa IIb III 有既往消化道出血史需接受DAPT的患者应使用PPI C 不推荐在低消化道出血患者中常规使用PPI，这些患者因PPI预防治疗所得潜在获益较少。 2011年ACCF/AHA/SCAI PCI指南 在消化道出血风险增高（例如高龄、联用华法林/激素/非甾体消炎药/HP感染等）需接受DAPT的患者中使用PPI是合理的 Hamm CW, Bassand JP, Agewall S, et al. Eur Heart J. 2011;32(23): Levine GN, Bates ER, Blankenship JC, et al. Circulation. 2011;124(23):e

25 从研究到临床实践，更多原因探索 不同组别的患者存在基线特征差异，可能干扰最终研究结果 联合抑酸治疗可能降低抗血小板药物依从性，从而影响疗效
研究人群观察 联合抑酸治疗可能降低抗血小板药物依从性，从而影响疗效 实践因素分析

26 PLATO研究：基线分析，接受PPI治疗者伴更多高危共患因素
高龄，既往血脂异常，他汀治疗，慢性肾病，外周动脉疾病，PCI、CABG治疗和COPD NSTEMI诊断，高危险评分 既往消化性溃疡，基线低血红蛋白水平 未接受PPI治疗者，更多伴： 既往CHF UA诊断 Goodman SG, Clare R, Pieper KS, et al. Circulation. 2012;125(8):

27 为降低基线差异对结果的影响， 相关临床研究的设计不断细化……
Cox比例风险模型——校正基 线变量 倾向值匹配分析——对倾向接 受PPI的相关因素进行匹配 自我对照病例系列分析——控制了个体间登记及未登记的混淆因素，仅余纵向的年龄差异 Charlot M, Ahlehoff O, Norgaard ML, et al. Ann Intern Med. 2010;153(6): Douglas IJ, Evans SJ, Hingorani AD, et al. BMJ. 2012;345:e4388.

28 丹麦全国性队列研究：潜在的临床混淆因素仍可能影响PPIs相关研究结果
研究结果：不论是否联合氯吡格雷，PPIs与MI后心血管事件风险的增高相关 (HR值均为 1.29) 潜在的混淆因素对结果的影响力 如队列中20%患者存在潜在的临床混淆因素(单种或混合)，该因素将提高风险2.5-3倍来完整解释服用PPIs导致的心血管事件风险增加。 结论：研究结果应该是受潜在混淆因素的影响。 队列中20%患者存在混淆因素 队列中30%患者存在混淆因素 RRCD (混淆因素与疾病结局的关系) 研究分析时已考虑并校正的临床因素：年龄、性别、PCI术、收入、联合药物使用情况、合并症等。 可能潜在混淆因素，如吸烟、血脂水平、BMI、LVEF等。 Charlot M, Ahlehoff O, Norgaard ML, et al. Ann Intern Med. 2010;153(6):

29 英国国家项目分析：尽可能控制个体间混淆因素后，联合抑酸治疗对临床结局的影响力会发生转变
质子泵抑制剂 雷尼替丁 自我对照病例系列分析：联合抑酸治疗对ACS患者的结局无显著影响，与队列分析的结果不一致 提示，队列分析的结果可能是受个体间混淆因素的影响 数据来自英国国家审计/统计项目，采用观察性队列研究和自我对照病例系列分析，纳入氯吡格雷+ASA双抗治疗者24471例，观察死亡或MI事件率。其中50%联用PPI，PPI治疗者基线倾向于高龄、更多为女性、更多合并糖尿病及外周血管疾病等。 自我对照病例系列分析：尽可能控制了个体间登记及未登记的混淆因素，仅需校正纵向分析时的年龄差异。 Douglas IJ, Evans SJ, Hingorani AD, et al. BMJ. 2012;345:e4388.

30 基线特征差异，是影响联合抑酸治疗相关研究结果的本质原因之一
多数研究(以观察性研究为主)分析显示，联合抑酸治疗的ACS患者基线伴有更多高危共患因素，可导致结局更差 基线高危可能是导致“PPIs与抗血小板药物存在相互作用”现象的根本原因之一 即使已行积极校正或倾向配对，潜在的混淆因素仍不可避免 尽可能控制个体间混淆因素后，研究结论会发生转变 未来期待更多高质量RCTs研究(研究对象经严格筛选)，可能会给出更明确的解释

31 对药物依从性的随访在相关研究中普遍缺失，而这一问题在临床实践中会更突出
多数研究的局限性：缺乏药物依从 性的信息 抗血小板药物依从性可能是影响相 关研究结果的原因之一 临床实践中，接受PPIs治疗者更可 能因症状反复等因素停用抗血小板 药物 临床实践中， 联合抑酸治疗者 更有可能 停用抗血小板药物 药物依从性不佳可能是导致“PPIs与抗血小板药物存在相互作用”现象的根本原因之一 Charlot M, Ahlehoff O, Norgaard ML, et al. Ann Intern Med. 2010;153(6): Sibbing D, Kastrati A. Lancet. 2009;374(9694):952-4.

32 充分给予氯吡格雷指南推荐治疗 → 降低6个月死亡达11%
GRACE研究：ACS患者远期结局的改善得益于更规范的抗血小板治疗 P=0.02 (n=1716) (n=3432) P<0.001 P<0.001 充分给予氯吡格雷指南推荐治疗 → 降低6个月死亡达11% GRACE研究，纳入出院存活但6个月内死亡的ACS患者1716例(病例组)及出院至6个月仍存活者3432例，对两组的ACS诊断、年龄、GRACE危险评分进行匹配。旨在分析对ACS患者6个月存活影响最大的指南推荐治疗方案。 Chew DP, Anderson FA, Avezum A, et al. Heart. 2010;96(15):

33 PARIS研究：因不依从或出血等因素中断DAPT可显著增加MACE风险达50%
结果：与持续DAPT治疗相比，因不依从或出血而中断DAPT治疗者的2年MACE风险增 加50% (校正HR=1.50, P=0.004)；中断DAPT后早期风险最高 (0-7天，校正HR=7.04) 。 不同停药模式相应的MACE风险 持续DAPT 医生建议停用DAPT 因手术等暂停DAPT 因不依从或出血中断DAPT 校正因素包括：年龄、性别、是否为急性冠脉综合征、地域、支架类型、置入支架数 MACE=主要心脏事件(心脏死亡/确定及可能的支架内血栓/心梗/靶血管血运重建) PARIS研究是 一项评估PCI术后停用氯吡格雷+ASA双抗治疗(DAPT)模式与心血管风险相关性的前瞻性、观察性研究。研究包含三类DAPT停药模式(医生建议停药、因手术暂时停药、因不依从或出血所致计划外停药)。术后1、6、12、24个月随访。 Mehran R, Baber U, Steg P G, et al. The Lancet, 2013, 382(9906):

34 新型P2Y12抑制剂出台，带给临床更多选择 氯吡格雷 普拉格雷 替格瑞洛 噻吩并吡啶类 环戊基三唑嘧啶类(CPTP) 前体药物，
分类 噻吩并吡啶类 环戊基三唑嘧啶类(CPTP) 激活 前体药物， 经肝脏代谢活化 非前体药物 与P2Y12受体结合 不可逆 可逆 起效时间 2-4小时 30分钟 持续作用时间 3-10天 5-10天 3-4天 给药方案 mg负荷, 75mg/d维持 60mg负荷, 10mg/d或5mg/d维持 180mg负荷, 90mg bid维持 大手术前停药时间 5天 7天 Hamm CW, Bassand JP, Agewall S, et al. Eur Heart J. 2011;32(23):

35 联用PPIs是否会影响新药疗效及临床结局？
普拉格雷 经肝脏代谢活化(CYP2C19酶等) 新型P2Y12抑制剂的药理及临床特点 血栓事件↓ ↓ 胃肠道损伤/出血↑ ↑ 可能更常 需联用PPIs 替格瑞洛 非前体药，不需经肝脏活化即可发挥作用

36 新型P2Y12抑制剂的疗效获肯定 普拉格雷：显著降低15个月CV死亡/MI/卒中风险达19%
事件率(％) CV死亡/MI/卒中 CV死亡 非致死性MI 非致死性卒中 (P<0.001) (P=0.31) (P=0.93) RRR= 19% 24% 普拉格雷：显著降低15个月CV死亡/MI/卒中风险达19% RRR= 16% 替格瑞洛：显著降低12个月CV死亡/MI/卒中风险达16% Wiviott S D, Braunwald E, McCabe C H, et al. N Engl J Med. 2007;357(20): Wallentin L, Becker RC, Budaj A, et al. N Engl J Med. 2009;361(11):

37 新药可导致胃肠道出血等风险增高 OR=1.32(1.01-1.72) P=0.048
普拉格雷：胃肠道出血率高于氯吡格雷，且出血风险会随用药时间延长而增加 替格瑞洛：自发性胃肠道大出血风险显著高于氯吡格雷 普拉格雷 氯吡格雷 曲线在2个月内即已分离 OR=1.32( ) P=0.048 数据来自美国食品药品管理局(FDA)关于普拉格雷的完整处方信息。 TRITON研究主要安全终点(非CABG相关TIMI大出血)：普拉格雷2.4% vs 氯吡格雷1.8% (P=0.03)。 数据来自美国食品药品管理局(FDA)对PLATO研究的完整答复函。 PLATO研究主要安全终点(PLATO定义主要出血)：替格瑞洛11.6% vs 氯吡格雷11.2% (P=0.43) Serebruany VL, Dinicolantonio JJ, Can MM, et al. Cardiology. 2013;126(1): DiNicolantonio JJ, D'Ascenzo F, Tomek A, et al. Int J Cardiol. 2013;168(3):

38 联用PPIs对普拉格雷或氯吡格雷的抗血小板作用有降低趋势，但未显著影响临床结局
PRINCIPLE-TIMI 44研究 (N=201，26.4%使用PPI)：不论普拉格雷或氯吡格雷组，联用PPI者血小板聚集抑制率低于无PPI者。 TRITON-TIMI 38研究 (N=13608，33.3%使用PPI)：不论普拉格雷或氯吡格雷组，联用PPI与非联用PPI组间临床终点事件无差异。 氯吡格雷：aHR=0.94 ( ) P=0.46 普拉格雷：aHR=1.00 ( ) P=0.97 分析单种PPI或H2RA，均无显著影响 平均血小板聚集抑制率(%) PPI(-) PPI(+) P值 普拉格雷 LD 6h MD 15d 76.7 66.5 69.6 48.2 0.054 0.01 氯吡格雷 35.2 48.8 23.2 29.4 0.02 0.06 LD=负荷剂量，MD=维持剂量 aHR=校正HR（校正可能混淆因素及倾向于PPI治疗的因素） H2RA=H2受体拮抗剂 O'Donoghue ML, Braunwald E, Antman EM, et al. Lancet. 2009;374(9694):

39 PLATO研究：不论替格瑞洛或氯吡格雷，联用PPIs均可导致终点事件风险上升
PLATO研究PPI亚组结果显示：不论替格瑞洛或氯吡格雷，联用PPIs均可导致终点事件风险上升，两组无显著差异 未校正HR 倾向校正HR 氯吡格雷 替格瑞洛 中位随访时间358天 PPIs包括奥美拉唑、泮托 拉唑、埃索美拉唑、兰索 拉唑、雷贝拉唑 Goodman SG, Clare R, Pieper KS, et al. Circulation. 2012;125(8):

40 PLATO研究： PPIs增加缺血事件的同时，患者出血风险也增高
PPI vs. No-PPI，各终点无统计学差异(P≥0.05) * 大、小胃肠出血的复合发生率 Goodman SG, Clare R, Pieper KS, et al. Circulation. 2012;125(8):

41 PLATO研究：联用非PPI类抑酸治疗 对终点事件的影响与PPIs相似
相比于总体PPI或各种PPI (包括奥美拉唑) ，氯吡格雷和替格瑞洛两组中，联用 非PPI类抑酸治疗对主要缺血事件的影响均无显著差异 而两组中无胃肠治疗者的主要缺血事件显著低于联用PPIs者 CV死亡/MI/卒中 HR (95% CI) PPIs & 非PPI类抑酸治疗 (如H2RA) 氯吡格雷(n=881) 替格瑞洛(n=945) 0.98 ( ) 0.89 ( ) PPIs & 无胃肠治疗 氯吡格雷(n=5140) 替格瑞洛(n=5096) 1.29 ( ) 1.30 ( ) H2RA=H2受体拮抗剂 Goodman SG, Clare R, Pieper KS, et al. Circulation. 2012;125(8):

42 小结 更多现象观察，关于胃肠抑酸与抗血小板药物相互作用的争议持续
PPIs与普拉格雷、替格瑞洛及阿司匹林联用的相关研究显示，临床研究之间结论有分歧，是否存在药物相互作用尚不能定论 透过以上现象看本质原因 联用PPIs是不良临床结局的独立预测因素，PPIs的心脏毒性不能排除 联合抑酸治疗者基线伴有更多高危共患因素，可干扰研究结果 联合抑酸治疗者更可能存在抗血小板药物依从性不佳，从而影响疗效 临床意义 对有既往出血/溃疡史或高消化道出血风险者，可联用氯吡格雷与PPI (尽量避免奥美拉唑，可选泮托拉唑以及埃索美拉唑)

43 Thank You！