骨质疏松症 (osteoporosis OP) 研究的若干进展

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1 骨质疏松症 (osteoporosis OP) 研究的若干进展
中南大学湘雅二医院 代谢内分泌研究所 廖二元

2 定 义 低骨量：<-1~-2.5 SD PBM 骨质疏松： < -2.5 SD PBM 严重骨质疏松：OP + 骨折
定 义 低骨量：<-1~-2.5 SD PBM 骨质疏松： < -2.5 SD PBM 严重骨质疏松：OP + 骨折 特征：BMD ↓ 、微结构紊乱、破坏、 骨质量↓ 、易骨折

3 基本概念 定义 PMOP发病机制 骨代谢概念 骨密度与骨质量 遗传背景 OP与PBM 环境因素 诊断程序 内分泌因素 发展方向与展望
骨代谢标志物

4 骨代谢概念（一） 代谢性骨病 体质性骨病 先天或后天性骨病变 先天性骨病变 病变以骨重建异常为主 病变以骨构塑异常为主 骨畸形不明显
骨畸形明显 代谢紊乱明显 代谢紊乱不明显 例：OP 例：粘多糖病

5 骨代谢概念（二） 骨构塑（bone modeling） 未成熟骨 骨重建（bone remodeling） 本质 骨生长和代谢过程
未成熟骨 骨构塑（bone modeling） 骨重建（bone remodeling） 本质 骨生长和代谢过程 骨代谢过程 骨骼 所有骨骼 部位和时间 不同部位，不同时间 同一部位 主要发生于骨内膜和骨外膜 发生于所有骨膜表面 方向性 单方向 无 循环性 有 骨形成/骨吸收偶联 骨形态大小和长度 改变 不改变 主要特点 ①骨形成和骨吸收不在同一 部位进行 ②无先后顺序、无循环性 ③骨成熟后停止 ①骨形成和骨吸收在同一 ②有先后顺序及循环时间 ③骨成熟后仍继续，终生 进行

6 骨代谢概念（三） （骨重建分型） Ⅰ 平滑 / - 80 480 Ⅱ 浅凹陷 前破骨细胞 1 6 Ⅲ 空穴 破骨细胞 36 Ⅳ 类骨质
% Ⅰ 平滑 / - 80 480 Ⅱ 浅凹陷 前破骨细胞 1 6 Ⅲ 空穴 破骨细胞 36 Ⅳ 类骨质 活跃成骨细胞 + 5 30 Ⅴ 不活跃成骨细胞 表面 骨细胞 矿化前沿 持续时间(天) Ⅵ 2 12 注：以上各期的时间有重叠，休止期未计入重建周期内。

7 骨代谢概念（四） （骨重建偶联） TGF-β 骨原 细胞 成内细胞 单核细胞 GM-CSF TNF-α IL-1 骨形成 前破骨细胞
成熟破骨细胞 骨吸收 TCG-β 胶原片断 （纤维连接素） 成骨细胞 前体细胞

8 骨代谢概念（五） （破骨细胞凋亡的调节） 因 素 对破骨细胞凋亡的作用 体外 体内 激素 PTH （-） ？ 1,25-(OH)2D3 CT
因 素 对破骨细胞凋亡的作用 体外 体内 激素 PTH （-） ？ 1,25-(OH)2D3 CT / 糖皮质激素 （+） E2 睾酮 细胞因子 M-CSF IL-1 TNFα IL-6 TGF-β 药物 二膦酸盐 （++） 他莫昔芬（Tamoxifen） RGD肽

9 OP的遗传背景 受体基因 细胞因子/生长因子基因 VDR IGF- β ER IL-6 CTR LL1 –RA CaR PTH β3-R
GR Iα1胶原 BGP 其他: APOE, HLA标志物, 11q 1p36, 2p23-24, 4q32-34

10 OP的环境因素 地域: 寒带 > 温带 > 热带 地理: 地面 > 地下 >太空 (0.5%/mo)
地域: 寒带 > 温带 > 热带 地理: 地面 > 地下 >太空 (0.5%/mo) 光照时间: 夏 > 冬 工种: 体力 > 脑力 运动方式: 过重过久 > 中等长期 体型: 胖 > 瘦 矮 > 高

11 内分泌因素（循环激素） GH/IGF-1： 线性生长↑ 抑制骨吸收 PTH/PTHrP：成骨 > 破骨（小）
破骨 > 成骨（小） CT/catacalcin：抑制OC

12 TH：骨成熟↑ （GH、INS允许） E2/T：抑制OC 1,25(OH)2D3：与小量PTH类似 激活骨重建 皮质醇：骨吸收↑，肠钙吸收↓， 骨形成↓，OPG/OPGL↓

13 内分泌因素(细胞因子)（一） IL-1α IL-1β INFα TNFβ IL-6 IL-4 GM-CSF LIF PG TGF EGF
IGF BMP FGF PDFG

14 内分泌因素 (OPG/RANK/RANKL)

15 骨代谢标志物 骨 形 成 骨 吸 收 1. 碱性磷酸酶总量及同工酶（骨源性ALP） 1. 抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP) 2. 骨钙素
2. γ-羧基谷氨酸(γ- carboxyglutamic acid, GLA) 3. Ⅰ型前胶原羧基端前肽(前肽原肽, PCP) 3. Ⅰ型胶原交联羧基末端肽(type Ⅰcollagen cross-linked C-telopeptide, ICTP, CTX) 4. 骨连接蛋白 (osteonectin) 4. 尿羟脯氨酸 (HOP)

16 5. 骨特异性唾液酸蛋白 (bone specific sialoproteins, BSP) 5. 羟赖氨酸糖苷(HOLG)
6. 骨蛋白聚酶(bone proteoglycans, BPG) 6. 胶原吡啶啉 (Pyr) 及脱氧胶原吡啶啉(D-Pyr) 7. 骨基质γ-羧基谷氨酸蛋白 7.Ⅰ型胶原交联氨基末端肽(typeⅠcollgen cross-linked N-telopeptide, NTX) 8. Α2-HS糖蛋白(α2-HS glycoprotein, α2-HS-GP 8. 尿钙/肌酐比值 9. 骨特异性磷蛋白 (bone specific phosphoprotein)

17 PMOP发病机制 成骨细胞 成骨细胞中某些细 IL-1、IL-6、TNFα↑ 胞因子分泌 破骨细胞生成增多 TGFβ、OPG↓ E 缺
破骨细胞对 IL-1敏感性↑ 成骨细胞 IL-1、IL-6、TNFα↑ TGFβ、OPG↓ 成骨细胞中某些细 胞因子分泌 破骨细胞生成增多 破骨细胞数量↑ 破骨细胞寿命↑ IL-1、IL-1ra↓ IL-1Ⅱ型受体(假受体)↓ IL-1信号传递↑ 破骨细胞活性↑ (E的直接作用) E 缺 乏 骨吸收↑ 骨质疏松

18 骨密度与骨质量 骨密度（BMD）：骨矿量的多少 与骨折阀值间接相关 骨质量：与骨折阀值直接相关 BMD 抗压、抗牵拉、抗扭能力
PBM时，质量最好

19 诊断程序（一） （骨量减少或骨质疏松的诊断程序 ）
骨量减少高危人群 BMC（或BMD）测量 减 低 初筛试验 定期追踪观察 异 常 血PTH、VD 进入低钙血症或高钙血症诊断程序 正常 异常 原发性骨量减少 继发性骨量减少 BMC(或BMD)正常

20 诊断程序（二） （原发性OP的分型） Ⅰ型（绝经后） Ⅱ型（老年性） 年龄 50～65岁 70岁以上 女∶男 ＞６∶１ ＞２∶１ 骨丢失
Ⅰ型（绝经后） Ⅱ型（老年性） 年龄 50～65岁 70岁以上 女∶男 ＞６∶１ ＞２∶１ 骨丢失 小梁骨为主 小梁骨和皮质骨 骨丢失速率 加速性 匀速性 主要病因 雌激素缺乏＋衰老 衰老 骨折部位 脊椎骨为主 脊椎骨和髋部 甲状旁腺功能 受抑制 被刺激 肠钙吸收 降低 1,25-(OH)2D3生成 继发性减少 原发性减少 雌激素治疗反应 早期用雌激素治疗有效 疗效较差

21 诊断程序（三） （BMC测量方法的比较） 可测部位 相 对 灵敏度 精密度 (CV%) 准确度 测量时间(分) 照射量（mSv） 优据点
相 对 灵敏度 精密度 (CV%) 准确度 测量时间(分) 照射量（mSv） 优据点 普通X线照片 全身 / 短 胸椎侧位(500~1100) 腰椎侧位(1300~2700) 简便、价廉、误差大 X线片光密度测量 手部 1~2 5 < 5 简便、价廉、可测部位受限制 SPA/SXA 尽、桡骨 1× 2~3 15 10 准确、可测部位多、昂贵 DPA 脊柱 2× 2~4 4~10 20~40 同上 股骨 3~5 2~11 10~15 3 较SPA优越，不能测量深部骨骼

22 SPA-R 尺、桡骨 、跟骨 2× 1 1~2 10~20 5~10 同DPA，可测量全身骨骼，昂贵 DEXA 腰椎PA非扇形束 1~10 5 1~2.5 同上 腰椎PA扇形束 1~6 1~100 10~60 腰椎侧位 8~10 3 股骨近端 6 桡骨 全身 同上，更准确，昂贵

23 QCT 单能QCT 任意或全身 3~4× 1.5~4 5~15 10 50~300 同上，准确，昂贵 双能QCT 4~6 3~6 150~1000 同上，可分析骨结构 PQCT 桡骨、松质骨 1~2 2~8 2 1 同上 桡骨全骨 QMR 全身骨骼 2~4 100~300 准确，无福射，可测量骨脆性 QUS 跟骨、指骨、胫骨 5~8 无 同上，不能测量深部骨骼 跟 骨SOS 0.3~1.2 / 骨跟BUA 1.3~3.8

24 诊断程序（四） （骨代谢转换率） 骨形成指标（血清） ALP BGP PICP 骨吸收指标 血浆TRAP 尿Pyr/Cr HOP/Cr
骨形成指标（血清） ALP ↑→ → BGP ↑ PICP ↓，→ 骨吸收指标 血浆TRAP 尿Pyr/Cr HOP/Cr 高转换型 低转换型 Ca/Cr

25 发展方向（一） （临床诊断） 骨超声 QMR QCT μCT

26 发展方向（二） （实验研究） 骨形态计量参数 英文名称 基本测量指标 trabecular bone volume bone surface
eroded surface osteoid surface mineralized surface wall thickness osteoid thickness mineral apposition rate 表示骨总量的静态参数 calcellous bone volume total bone volume 全部骨体积 trabecular thickness trabecular separation Tb.Sp trabecular number nodes termini mm3 % mm2 m m/d mm star volume TV/BV ES/BS OS/BS MS/BS W.Th O.Th MAR Cn-Bv/TV Bv/TtCV Ct Wi Tb.Th Tb.N N.Nd N.Tm SV 小梁骨体积 侵蚀表面积 类骨质表面积 矿化表面积 壁厚 类骨质厚度 矿物质沉积率 骨皮质宽度 骨小梁厚度 骨小梁分离度 骨小梁数目 终端数目 点状体积 骨形态计量参数 简称 中文名称 单位 骨表面积 % cortical width 代表小梁骨细微结构的静态参数 结节数目

27 续上 英文名称 简称 中文名称 单位 骨形成参数 osteoid volume OV/BV 类骨质体积 % osteoid surface
英文名称 简称 中文名称 单位 骨形成参数 osteoid volume OV/BV 类骨质体积 % osteoid surface OS/BS 类骨质表面积 mineralizing surface MS/BS 矿化表面积 bone formation rate Cn-BFR/BS 骨形成率 m3/m2/d adjusted apposition rate Aj.AR 校正沉积率 m/d formation period FP 形成周期 d mineralization lag time Mlt 矿化延迟时间 骨吸收参数 eroded surface ES/BS 侵蚀表面积 osteoclast number N.OC/BS 破骨细胞数目 erosion depth E.De 侵蚀厚度 m 在基本结构单位水平所测得参数 wall thickness W.Tb 壁厚度 resorption depth Rs De 吸收深度 Activation frequency AF 活化频率

28 BMD测量的缺点 设备昂贵，难以普及 BMD变化明显晚于骨形态计量和骨生化 标志物 观察抗OP药物疗效，要6月~1年以上
以PBM为诊断标准，个体差异大 不能反映骨基质变化和生物质量 解决途径：QCT、μCT、QMR 有限之分析

29 重新建立OP的诊断指标 1. BMD + 2. 经典生化指标 血尿Ca2+, P3- － ALP B-ALP BGP 选最佳者
现用指标 拟建指标 1. BMD + 2. 经典生化指标 血尿Ca2+, P3- － ALP B-ALP BGP TRAP、pyr/D-Pyr、NTX(CTX) 选最佳者 3. 新的生化指标 OPG/MMP/TIMP 4. 骨形态计量 5.骨生物力学

30 抗OP新药研制 寻找促进OB活性的药物 ADFR疗法 A: activation; D: depress F: free R: repeat
提高个体PBM 牛奶、运动、紫外线等

31 OP的CNT治疗 防治现状： E2：效果肯定，一致列为一线用线 副作用大 (内膜癌、乳腺癌、阴道流血等) 其他药物：为辅助性、昂贵、副作用多

32 17β-E2的疗效： 提高生活质量；消除绝经症状 增加BMD；预防骨折 抗心脑血管病（调脂、抗氧化） 有助于预防老年性痴呆

33 提高疗效、减少副作用方案： 加用孕激素（间断使用，十分不便） 减少用量（无最优处方） 联合持续用药（依从性好，副作用少， 无优化处方）
联合持续用药（依从性好，副作用少， 无优化处方） 改用尼尔雌醇（有研究、无新药）

34 CNT处方由来： 30年临床经验 → E+P 合用→ 改用尼尔雌醇→动物实验（配方优化） →临床试用效果好，无明显副作用

35 选择尼尔雌醇理由： 比 E3 强 230~510 倍（强效） 每周服药一次（长效） 对子宫内膜和乳腺的副作用减弱 保持了良好的调脂作用

36 加用左炔诺酮理由： 对骨有直接作用 拮抗内膜和乳腺增生

37 创新点 国内外均无相同药物或应用报道 克服了单用 E2 或 E2+P 的副作用 填补国内空白
与国际上同类药物比较有价廉、方便、副作用少等优点 改变了替代疗法的传统观念 两药配伍，具有正性交互作用（实验资料）

38 疗效观察 OVX / RA 大鼠OP效果明显 疗效与E2相同，副作用明显低于E2 细胞学观察 抑制OC活性，促进OB活性（？）
上调ALP、OPG表达 临床观察 BMD↑，骨折率↓（外单位） 无明显副作用

39 用法与用量 CNT（尼 0.5mg + 左0.15 mg/Tab） 1 Tab/w，或1 Tab/10d） 少数病人可加量
副作用：特别敏感者可有乳腺胀痛，个别可有子宫出血

40 谢 谢