胃癌靶向治疗概述 青岛大学医学院附属医院肿瘤中心 邱文生 青医附院肿瘤中心.

Presentation on theme: "胃癌靶向治疗概述 青岛大学医学院附属医院肿瘤中心 邱文生 青医附院肿瘤中心."— Presentation transcript:

1 胃癌靶向治疗概述 青岛大学医学院附属医院肿瘤中心 邱文生 青医附院肿瘤中心

2 向江西的各位专家致敬！ 青医附院肿瘤中心

3 2011卫生部胃癌治疗指南--治疗篇 （一）治疗原则
应当采取综合治疗的原则，即根据肿瘤病理学类型及临床分期，结合患者一般状况和器官功能状态，采取多学科综合治疗（multidisciplinary team, MDT）模式，有计划、合理地应用手术、化疗、放疗和生物靶向等治疗手段，达到根治或最大幅度地控制肿瘤，延长患者生存期，改善生活质量的目的 青医附院肿瘤中心

4 2011卫生部胃癌治疗指南--治疗篇 姑息化疗 目的为缓解肿瘤导致的临床症状，改善生活质量及延长生存期。适用
于全身状况良好、主要脏器功能基本正常的无法切除、复发或姑息性切除 术后的患者 常用的系统化疗药物包括：5-氟尿嘧啶（5-FU）、卡培他滨、替吉奥 、顺铂、表阿霉素、多西紫杉醇、紫杉醇、奥沙利铂、伊立替康等 青医附院肿瘤中心

5 2011卫生部胃癌治疗指南--治疗篇 姑息化疗 青医附院肿瘤中心
化疗方案包括两药联合或三药联合方案，两药方案包括：5-FU/LV+顺铂（FP ）、卡培他滨+顺铂、替吉奥+顺铂 、卡培他滨+奥沙利铂（XELOX）、FOLFOX 、 卡培他滨+紫杉醇、FOLFIRI等。三药方案适用于体力状况好的晚期胃癌患者，常 用者包括：ECF及其衍生方案（EOX、ECX、EOF），DCF及其改良方案等。对体力 状态差、高龄患者，考虑采用口服氟尿嘧啶类药物或紫杉类药物的单药化疗 对HER-2表达呈阳性（免疫组化染色呈+++，或免疫组化染色呈++且FISH检测 呈阳性）的晚期胃癌患者，可考虑在化疗的基础上，联合使用分子靶向治疗药物 曲妥珠单抗 青医附院肿瘤中心

6 胃癌流行病学：亚太地区发病率高 The majority of gastric cancer cases (42%)
全球每年: 新患者 ， 死亡， 5年生存率 20% The majority of gastric cancer cases (42%) occur in China Countries with highest prevalence of gastric cancer are highlighted in yellow based on age standardized incidence risk (ASR) in men >20 / by region [1]. Regions highlighted in green represent countries with ASR for gastric cancer in men ≥10 and 20 / Regions highlighted in cyan (light blue) represent countries with a low incidence of gastric cancer (ASR in men <10 / ). Approximately two-thirds of gastric cancer cases occur in less developed countries with the highest incidence rates in the Asia-Pacific region. Areas with the highest incidence of gastric cancer include Japan, China, Korea, Central and South America, Eastern Europe, and the Middle East. Japan has the highest incidence rate for gastric cancer in the world (>62.1 ASR in men / ). The majority of gastric cancer cases (42%) occur in China [2]. There is a low incidence rate in North America, Northern Europe, Australia/New Zealand, and India [1,2]. In the US, there are approximately new cases of gastric cancer diagnosed per year [3]. Worldwide: new cases and deaths per year due to gastric cancer. 5-year survival-rate for gastric cancer is 20%. gastric cancer is the second leading cause of cancer death in the world [2]. 1. Parkin DM et al. CA Cancer J Clin 2005;55:74–108. 2. Yang L. World J Gastroenterol 2006;12;17–20. 3. 胃癌发病率 20 / 10 20 / <10 / 青医附院肿瘤中心 6

7 聚焦中国： 发病率占全球胃癌42％, 形势依然严峻
聚焦中国： 发病率占全球胃癌42％, 形势依然严峻 我国男性癌症死亡率第3位 我国女性癌症死亡率第2位 肺癌 肝癌 胃癌 食管癌 结直肠癌 白血病 脑瘤 胰腺癌 膀胱癌 鼻咽癌 肺癌 胃癌 肝癌 食管癌 结直肠癌 乳腺癌 子宫癌 白血病 脑瘤 宫颈癌 同样，在我国，无论男性女性，胃癌是我国癌症死亡原因第三位。男性第三位,女性第二位. 死亡标率（/10万) 死亡标率（/10万) 青医附院肿瘤中心 GLOBOCAN 2002 7

8 中国胃癌的发病率及死亡率 青医附院肿瘤中心

9 东西方胃癌的差异 东亚 西方 高 低 发生率 多 少 食管胃结合部癌 少见 常见 早期胃癌 D2 D0-1 标准术式 < 30%
发生率　 高 低 多 食管胃结合部癌 少 少见 常见 早期胃癌 D0-1 标准术式 D2 < 30% 50-70% 术后5年生存率 术后放化疗 围手术期化疗ECF 术后化疗 标准的辅助治疗 S-1+CDDP Cape+CDDP ECF DCF，EOX 晚期胃癌的标准治疗 青医附院肿瘤中心 9

10 胃癌防治研究现状 胃癌临床分期现状 I 18% 56-71% II 15% 37% III 27% 11-18% IV 39% 5% AGC
TNM分期 占总体% 五年生存率% I 18% % II 15% 37% III 27% % IV 39% 5% AGC 66% 16-23% 青医附院肿瘤中心

11 胃癌诊治现状 手术：手术是胃癌最确切的治愈手段 放疗: 放疗可提高局部控制 化疗：可以提高生存，改善生活质量 靶向治疗：新的希望
手术率83.9%，切除率50.9%，根治性切除23.6% 放疗: 放疗可提高局部控制 单纯放疗多用以姑息性治疗，止血，缓解疼痛等。 辅助放化疗对于高危的II-IIIB期有生存率的提高， 化疗：可以提高生存，改善生活质量 靶向治疗：新的希望 术后复发：腹膜 %，局部 %，淋巴转移5.3-40%，血行播散 % 青医附院肿瘤中心 11

12 目前中国胃癌治疗的主要模式 Patient referral SURGERY
It is so late, unresectable, go to chemotherapy Patient referral Endoscopic and pathological diagnosis SURGERY Hurry, take it to the operating table immediately！ 青医附院肿瘤中心

13 晚期胃癌的化疗历程 RR 15% 20-30% 23~72% 40%± 1960’s 1970-80’s 1990’s 2000 5-fu
紫杉烷 奥沙利铂 CPT-11, 靶向治疗 晚期胃癌的化疗历程 RR % % ~72% %± 1980年John S Macdonald博士最先证实了FAM方案的有效性：可以使进展期胃癌患者的中位生存期达到5.5个月，且耐受性好,一度成为金标准 1960’s ’s ’s FAMTX EAP,FAP FUP 5-fu 基础 FAM ELF UFTM DDP ECF,LFEP 5-FU+/-LV/P 一、 2000年以前老一代药物联合方案 (一) 不含铂的方案 5-FU是胃肠道肿瘤治疗的经典药物，从1960s开始应用于胃癌，70年代至80年代间，发展了以5-FU为基础的联合方案，广泛研究的方案有FAM (5-FU，adriamycin and mitomycin-C)，ELF (etoposide，leucovorin and 5-FU) 和FAMTX (5-FU，adriamycin and methotrexate)。1991年，JCO报道了一项EORTC的III期临床试验研究结果，显示FAMTX方案比FAM具有更高的有效率和生存优势，因此，FAMTX被许多学者推荐为当时的标准方案。 (二) 含铂方案 在二十世纪八十至九十年代，发展了几项含铂方案。包括EAP (etoposide，adriamycin and cisplatin)，FLEP (5-FU，leucovorin，epirubicin and cisplatin)，CF (cisplatin and 5-FU in continuous infusion)，PELF (cisplatin，epirubicin，leucovorin and 5-FU)和ECF (epirubicin，cisplatin and 5-FU in continuous infusion)。九项随机临床研究比较了含铂方案和不含铂方案，其中六项试验表明，含铂方案具有更高的有效率。Webb等比较了ECF和FAMTX方案，发现前者中位生存时间高于后者(median 8.7months vs 6.1months，P=0.0005)，且前者具有更高的客观有效率(OR：46% vs 21%，P=0.0002)以及更佳的生活质量。另一项III期试验比较了ECF方案和MF方案(MMC＋5-FU)，显示了相似的结果(ECF组 OR42% and median survival 9.4 m)。基于上述结果，在欧洲，ECF方案被认为是进展期胃癌化疗的标准方案。但是，该方案中因为表阿霉素有心脏毒性，其应用有很多争议。Kim等在1993年报道了CF方案与FAM及5-FU方案的比较，结果显示CF方案有51%的有效率(比其它两组高)，且有提高中位生存期的趋势(CF组8.5月，FAM组6.7月，5-FU组7.0月)，尽管尚未达到统计学意义。且CF方案的结果与前述的Webb等研究的ECF方案的结果(OR: 47%，median survival 8.7 months)相似。而在Webb等研究中，三分之一的病人是局部进展期，治疗中，其中的四分之一转为可手术，从而提高了生存期。如果考虑到这层因素，CF方案的结果可能并不亚于ECF方案，且没有阿霉素带来的毒副反应。基于上述原因，许多亚洲和美国学者更倾向于选择CF作为推荐方案。然而，一项最近的meta分析比较了501个患者，接受CF或CF加上一种蒽环类药物的方案，发现后者更具生存优势 (HR：0.77，95 % CI: 0.62–0.95)。这提示ECF优于CF，但由于没有III期试验比较这两种方案，许多学者认为两者都可作为当时的标准方案。 二、 1991年，JCO报道了一项EORTC的III期临床试验研究结果，显示FAMTX方案比FAM具有更高的有效率和生存优势，因此，FAMTX被许多学者推荐为当时的标准方案 1997年CF与FAM及ECF比较，CF方案的结果并不亚于ECF方案，且没有阿霉素带来的毒副反应。许多亚洲和美国学者更倾向于选择CF作为推荐方案 1993年ECF和FAMTX方案比较，中位生存时间、客观有效率更佳。在欧洲，ECF方案被认为是进展期胃癌化疗的标准方案。但是，该方案中因为表阿霉素有心脏毒性，其应用有很多争议 OS 4-5m m m ±m 青医附院肿瘤中心

14 进展期食管-胃癌的总生存数据比较 Months 青医附院肿瘤中心 3 BSC1 6.7 FAMTX2 8.6 CF3 9 IF4 9.9
ECF5 EOF5 9.3 9.2 DCF3 10.5 XP6 9.9 ECX5 11.2 EOX5 13.8 X/FC+T7 Months 1Murad et al. Cancer 1993; 2Vanhoefer et al. J Clin Oncol 2000; 3Van Cutsem et al. J Clin Oncol 2006; 4Dank et al. Ann Oncol 2008; 5Cunningham et al. N Engl J Med 2008; 6Kang et al. Ann Oncol 2009; 7Van Cutsem et al. ASCO 2009 青医附院肿瘤中心

15 新增“曲妥珠单抗”作为可选择的方案之一，并增加相应的脚注：
“对于经标准方法检测为HER-2阳性的晚期胃癌或胃食管结合部 腺癌患者，曲妥珠单抗可与全身化疗联合应用。” 青医附院肿瘤中心

16 胃癌分子靶向治疗现状 从“循证”走向“循因” 靶向治疗需要合理的靶点，目前合适的靶点及药物不多
分子靶点：新靶点筛选、分子生物学验证、临床验证 疗效预测标志物与预后判断标志物 单一化（标准化）治疗难以治愈异质性疾病 与分子靶向药物配伍的理想化疗药物 慢性疾病需要长期治疗 (metronomic chemotherapy) 青医附院肿瘤中心

17 胃癌靶向治疗药物 与“Her-2”相关的药物： 与“EGFR ”相关的药物： 与“VEGF”相关的药物：
赫赛汀（Herceptin，Trastuzumab）,拉帕替尼（Lapatinib） 与“EGFR ”相关的药物： 爱必妥（Cetuximab）泰欣生（Nimotuzumab ）帕尼单抗（ Panitumumab ） 与“VEGF”相关的药物： 安维汀（Avastin， Bevacizumab ）,恩度（Endostar） 与“EGFR-TKI ”相关的药物： 易瑞沙（Iressa ，Gefitinib）特罗凯（Tarceva ，Erlotinib） 与“多靶点TKI ”相关的药物： 多吉美（Sorafenib）舒尼替尼（Sutent, Sunitinib） 青医附院肿瘤中心

18 与“Her-2”相关的靶向药物 青医附院肿瘤中心

19 EGFR/HER-2 Expression in GE cancer
EGFR exprsssion Range Ref. Esophageal 43-89% Herbst(2002) Gastric 50-63% Rojo (2003) Matsubara(2007) HER-2/neu expression Range Ref. Esophageal 36%IHC 2/3+22% FISH+ Safran(2006) Brien(2000) Gastric 0-43% (20%GC, 34%GEJC) Rojo (2003) Matsubara(2007) Kang(2008) Hecht(2008) EGFR expression correlates with OS in EC (Kitagawa, 1996) EGFR and TGF-α expression correlate with OS in EC (Lihara,1993) and GC (Yonemura, 1992) HER2 gene amplification correlates with OS in EC (adeno) (Beien, 2000) 青医附院肿瘤中心

20 HER-2 在胃癌表达 宫立群 133 中国 18,1％ IHC 青医附院肿瘤中心

21 （Herceptin，Trastuzumab）
赫赛汀 （Herceptin，Trastuzumab） 青医附院肿瘤中心

22 赫赛汀 青医附院肿瘤中心

23 曲妥珠单抗治疗进展期胃癌全球III期 注册临床研究设计 (ToGA)
Stratification factors advanced vs metastatic GC vs GEJ measurable vs non-measurable ECOG PS 0-1 vs 2 capecitabine vs 5-FU F+C组: 5-FU/希罗达 + 顺铂 q3w x 6 周期 (n=290) F+C+H组: 5-FU/希罗达+顺铂 q3w x 6 周期 + trastuzumab q3w 直到进展 (n=294) 3807 患者参与筛选 810位患者 HER2阳性 (22.1%) HER2阳性晚期胃癌 (n=584) The completed phase III trial (AVF2107g) was a blinded, randomised, placebo-controlled comparison of IFL with or without Avastin 5mg/kg every 2 weeks.1 The IFL regimen consisted of irinotecan 125mg/m2 by 90‑minute i.v. infusion, 5‑FU 500mg/m2 by i.v. bolus injection, LV 20mg/m2 by i.v. bolus injection, administered in 6-week cycles consisting of weekly treatment for 4 weeks followed by 2 weeks of rest. A third group of patients were given 5-FU/LV plus Avastin. The 5-FU/LV regimen consisted of 5-FU 500mg/m2 by i.v. bolus (slow push) and LV 500mg/m2 by 2-hour i.v. infusion, administered weekly for 6 weeks of each 8-week cycle (Roswell Park regimen). The 5-FU/LV plus Avastin group was used as a comparator to ensure that safety in the IFL arms was acceptable. The 5-FU/LV arm was closed after an independent data monitoring committee reviewed safety data when 110 patients had been enrolled into this arm and judged that there was adequate safety with the IFL regimen. At the time of disease progression, patients were unblinded and those on Avastin therapy could continue on Avastin in combination with second-line chemotherapy. Those who were receiving IFL alone were not eligible to receive Avastin after progression because this could potentially bias the trial against observing an effect of first-line Avastin on survival. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for the treatment of metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350:2335–42. R 主要研究终点: 总生存期（OS） 次级研究终点: PFS, TTP, ORR, safety etc Van Cutsem et al. J Clin Oncol 27:18s, 2009 (suppl; abstr LBA4509) 青医附院肿瘤中心 23

24 XP/FP + 赫赛汀显著延长生存 XP/FP + Herceptin (n=294) XP/FP (n=290) 青医附院肿瘤中心
Survival probability XP/FP + Herceptin (n=294) 1.0 XP/FP (n=290) 0.8 HR=0.74 (95% CI: 0.60–0.91) p=0.0046 0.6 0.4 0.2 11.1 13.8 0.0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 ITT population Months Van Cutsem et al. ASCO 2009 青医附院肿瘤中心

25 IHC2+/FISH+ or IHC3+ 的中位生存期
Survival probability XP/FP + Herceptin (n=228) 1.0 XP/FP (n=218) 0.8 HR=0.65 (95% CI: 0.51–0.83) 0.6 0.4 0.2 11.8 16.0 0.0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 Months 青医附院肿瘤中心

26 Secondary end point: PFS
Event 1.0 Median PFS Events HR 0.71 95% CI 0.59, 0.85 p value 0.0002 0.9 0.8 FC + T 0.7 FC 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 5.5 6.7 0.0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 Time (months) No. at risk 294 290 258 238 201 182 141 99 95 62 60 33 41 17 28 7 21 5 13 3 9 3 8 2 6 2 6 1 6 1 4 2 青医附院肿瘤中心

27 Secondary end point: tumor response rate
Intent to treat Patients (%) p=0.0017 F+C + trastuzumab p=0.0145 F+C 47.3% 41.8% 34.5% 32.1% p=0.0599 5.4% 2.4% CR PR ORR ORR= CR + PR CR, complete response; PR, partial response 青医附院肿瘤中心

28 Cross-trial Comparation of GC
青医附院肿瘤中心

29 晚期胃癌靶向治疗进展：仅有HER2阳性患者才能从 赫赛汀治疗中获益
BSC1 FAMTX2 C+S13 CF4 IF5 EOF6 DCF4 ECF6 ECX6 XP7 1. Murad AM, et al. Modified therapy with 5-fluorouracil, doxorubicin, and methotrexate in advanced gastric cancer. Cancer Jul 1;72(1):37-41. 2. Vanhoefer U, et al. Final results of a randomized phase III trial of sequential high-dose methotrexate, fluorouracil, and doxorubicin versus etoposide, leucovorin, and fluorouracil versus infusional fluorouracil and 顺铂 in advanced gastric cancer: A trial of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Gastrointestinal Tract Cancer Cooperative Group. J Clin Oncol Jul;18(14): 3. Ajani JA, et al. Multicenter phase III comparison of 顺铂/S-1 with 顺铂/infusional fluorouracil in advanced gastric or gastroesophageal adenocarcinoma study: The FLAGS trial. J Clin Oncol Mar 20;28(9): 4. Van Cutsem E, et al. Phase III study of 多西他赛 and 顺铂 plus fluorouracil compared with 顺铂 and fluorouracil as first-line therapy for advanced gastric cancer: a report of the V325 Study Group. J Clin Oncol Nov 1;24(31): 5. Dank M, et al. Randomized phase III study comparing 依立替康combined with 5-fluorouracil and folinic acid to 顺铂 combined with 5-fluorouracil in chemotherapy naive patients with advanced adenocarcinoma of the stomach or esophagogastric junction. Ann Oncol Aug;19(8): Epub 2008 Jun 16. 6. Cunningham D, et al. Capecitabine and 奥沙利铂 for advanced esophagogastric cancer. N Engl J Med Jan 3;358(1):36-46. 7. Kang YK, et al. Capecitabine/顺铂 versus 5-fluorouracil/顺铂 as first-line therapy in patients with advanced gastric cancer: a randomised phase III noninferiority trial. Ann Oncol Apr;20(4): 8. Van Cutsem E, et al. Efficacy results from the ToGA trial: A phase III study of trastuzumab added to standard chemotherapy (CT) in first-line human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-positive advanced gastric cancer (GC). J Clin Oncol 27:18s, 2009 (suppl; abstr LBA4509) Feb 2010: update FLAGS ref. EOX6 HER2阳性胃癌 (HER2 IHC 2+ / FISH+ 和 IHC 3+) X/FC8 T + X/FC8 月 1. Murad, et al. Cancer 1993; 2. Vanhoefer, et al. JCO 2000; 3. Ajani, et al. JCO 2010; 4. Van Cutsem, et al. JCO 2006 5. Dank, et al. Ann Oncol 2008; 6. Cunningham, et al. NEJM 2008; 7. Kang, et al. Ann Oncol 2009; 8. Van Cutsem, et al. JCO 2009; T = Herceptin 青医附院肿瘤中心

30 ToGA研究的意义 胃癌治疗的一个里程碑式研究 第一次证实曲妥珠单抗联合化疗可改善HER2阳性晚期胃癌患者的生存
同时明显提高了患者的有效率（47.3%) 揭开了胃癌靶向治疗的新篇章 ToGA研究的意义 青医附院肿瘤中心

31 ToGA研究的思考(1) 胃癌HER2检测的标准化流程与诊断标准
IHC 和 FISH检测依赖于蛋白质和mRNA 的水平，而蛋白质标本在处理过程中受固定剂、脱水剂等因素影响较大。免疫组化染色强度和染色比例的评判结果较多受人为因素影响 与乳腺癌不同，胃癌异质性明显。即便同一张切片的不同病灶内，HER2表达亦多有不同 规范诊断标准? 青医附院肿瘤中心

32 胃癌中肿瘤异质性更常见 高度扩增 不扩增 青医附院肿瘤中心

33 ToGA研究的思考(2) 配伍的化疗方案 与欧洲常用的ECF及其衍生方案不同，ToGA研究采用了氟尿嘧啶类药物联合顺铂的二联化疗方案，
 配伍的化疗方案  与欧洲常用的ECF及其衍生方案不同，ToGA研究采用了氟尿嘧啶类药物联合顺铂的二联化疗方案， 配伍的化疗方案强弱适当，使靶向治疗药物能最大限度地发挥作用 如配伍的化疗方案过强，一则可能加大毒性，二则因化疗疗效的天花板效应而影响了靶向治疗药物疗效的体现。 探索最佳的化疗配伍方案？ 青医附院肿瘤中心

34 ToGA研究的思考(3) 耐药机制及疗效预测标志物 近半数HER2阳性者对曲妥珠单抗治疗无效，其耐药机制尚不明确。
耐药机制及疗效预测标志物  近半数HER2阳性者对曲妥珠单抗治疗无效，其耐药机制尚不明确。 HER-2一直被看作是胃癌的不良预后指标，难道却是曲妥珠单抗的最佳预测指标？ 以抗EGFR单抗西妥昔单抗为例，该药最初的所有研究均以EGFR免疫组化染色阳性为入选标准，但嗣后发现，真正影响其疗效的标志物为KRAS基因突变状态； 曲妥珠单抗是否也有其更为敏感的疗效预测标志物？ 鉴于EGFR/HER2信号转导通路均涉及KRAS，但后者在胃癌中的突变率不足10%，KRAS突变状态可能并非指导抗HER2治疗的理想标志物。 青医附院肿瘤中心 34

35 拉帕替尼 （Lapatinib） 青医附院肿瘤中心

36 拉帕替尼 青医附院肿瘤中心

37 TYTAN暂时安全性分析: 拉帕替尼联合紫杉醇 二线治疗胃癌的亚洲III期研究
T.Satoh,et al, ASCO 2010 General Poster Session, Abs # 4057 T.Satoh, et al, ASCO 2010 General Poster Session, PosterAbs # 42728 青医附院肿瘤中心

38 TYTAN背景介绍 青医附院肿瘤中心 胃癌在西方国家和亚洲国家的发病和治疗标准不同
在HER-2阳性的晚期胃癌患者中，一线用抗HER2抗体曲妥珠单抗显著提高生存获益 在日本和其他亚洲国家，紫杉醇每周方案广泛用于二线治疗胃癌患者，并获得较好的缓解率 作为EGFR和HER-2的双重抑制剂的拉帕替尼联合紫杉醇在若干乳腺癌的临床研究中，已取得成功的数据 体外研究，拉帕替尼显示出抗HER-2阳性的N87胃癌细胞的增值活性 该研究为紫杉醇联合/不联合拉帕替尼二线治疗HER2阳性的亚洲胃癌患者的双盲随机对照III期研究 TYTAN背景介绍 青医附院肿瘤中心 T.Satoh,et al, ASCO 2010 General Poster Session, Abs # T.Satoh, et al, ASCO 2010 General Poster Session, PosterAbs # 42728

39 TYTAN研究结论 预期毒性如皮疹、腹泻、食欲减退、恶心及呕吐均是可逆可治疗的 紫杉醇联合拉帕替尼二线治疗晚期胃癌患者耐受性好
青医附院肿瘤中心 T.Satoh,et al, ASCO 2010 General Poster Session, Abs # T.Satoh, et al, ASCO 2010 General Poster Session, PosterAbs # 42728

40 LOGIC Rand Ph III,HER 2+ Gastric Cancer
Capecitabine + oxaliplatin +/- Lapatinib 青医附院肿瘤中心

41 LOGIC 535 Global Patient Target 22 Countries LSFV – September 9, 2011
Russia Canada Estonia Netherlands Poland Ukraine USA Italy Hungary China Korea Turkey Israel Taiwan Mexico India Hong Kong Thailand Peru Brazil Chile Argentina 535 Global Patient Target 22 Countries LSFV – September 9, 2011 青医附院肿瘤中心

42 R LOGIC n=20 n=20 青医附院肿瘤中心 第1天 奥沙利铂130mg/m2
ECOG 0,1,2 胃、贲门 n=20 主要目的：ORR 次要目的：TTP、OS（1年）、安全性 青医附院肿瘤中心

43 入组标准 1.签署知情同意书，同意并且能够完成研究要求的所有部分 2.有组织学确证的胃腺癌或食道腺癌或胃食道结合部腺癌的证据
有转移病灶的病理学确认。原发肿瘤组织的活检不是必要的。患者 具有转移病灶的病理学确认和胃部肿瘤的临床/放射学检查确认，同时 没有其他原发肿瘤的患者同样有资格入选 允许的组织学分型包括非特殊性腺癌（NOS）、乳头状癌、腺癌、 间质细胞癌、透明细胞腺癌、粘液癌、印戒细胞癌、未分化癌 3.由于局部进展（IV级：T4N1-3 或 TanyN3），转移或局部复发 而不可切除的胃癌。由于局部进展（T3N1 或 T4Nany），转移或局部 复发而不可切除的食道癌 青医附院肿瘤中心

44 入组标准 4.按照RECIST有可测量或不可测量、但可进行放射学评估的病 灶。入选前28天内必须完成可测量或不可测量病灶的X-线、扫描或体检
5．当地实验室或指定的中心实验室FISH检测证明ErbB2扩增。ErbB2状 态不明确的受试者不能入选 限定的IHC（IHC3+）、CISH扩增或SISH扩增的检查结果也可以接受 所有受试者必须在入组时提供肿瘤组织，这些组织将送至指定的中心 实验室进行集中的ErbB2检测。可以从原发病灶或转移病灶提取组织进行活检 6. 年龄≥18岁 7. ECOG体能状态评分≤ 2 青医附院肿瘤中心

45 入组标准 青医附院肿瘤中心 8. 随机前14天内评估各器官功能良好： 血液学检查： 绝对中性粒细胞计数 ≥ 1.5 x 109/L
8. 随机前14天内评估各器官功能良好： 血液学检查： 绝对中性粒细胞计数 ≥ 1.5 x 109/L 血红蛋白≥ 9g/dL （如果需要可进行输血） 血小板计数≥ 100 x 109/L 肝功能: 总胆红素 ≤ 1.5 x 正常值上限 (或如果是Gilberts综合征则为2.5 x正常值上限) AST/ALT ≤ 3 x正常值上限(或如果有肝转移则为5 x正常值上限) 肾功能: 血清肌酐≤2.0mg/dL，并且 计算的肌酐清除率≥ 50 mL/min（通过Cockcroft-Gault 方法） 如果肌酐值在研究中心正常值范围内，但计算的肌酐清除率<50mL/min，那么如果24小时尿液肌酐清除率在研究中心正常值范围内，也是可以入选的 青医附院肿瘤中心

46 入组标准 9. 超声心动图检测的心脏射血分数在正常范围内。如不能进 行超声心动图检查或无确定结果的情况下，可接受MUGA扫描(放射性
9. 超声心动图检测的心脏射血分数在正常范围内。如不能进 行超声心动图检查或无确定结果的情况下，可接受MUGA扫描(放射性 核素活动血管扫描术 ) 10. 能够吞咽和含服口服药物，和/或通过胃切除术后饲管接受 肠内给药（NPO受试者只有和研究的医学监查员确认后才能入组） 11. 研究期间，有潜在生育能力的女性和男性患者必须自愿实 施可接受的节育措施 入组标准 青医附院肿瘤中心

47 入组标准 青医附院肿瘤中心 12. 先前/同步治疗 手术： 受试者入组之前可以进行过胃癌手术
距像胃切除术这样的大手术必须已经超过3 周，并且所有相关毒性必须恢复 化疗： 距上次除胃癌之外的其它恶性肿瘤而进行的化疗至少5年以上 允许为了达到治愈目的在切除肿瘤前或后行新辅助化疗或辅助化疗。这种情况下允许使用以上治疗中 的一种。新辅助化疗或辅助化疗结束后原发肿瘤复发时间必须超过6个月 放疗： 距上次放疗至少4周 假如放疗限制在一个区域而不是单独的可测量或可评估病灶，则允许同步使用姑息放疗以减轻疼痛 生物或激素治疗： 距上次对除胃癌之外的其它恶性肿瘤进行生物学或激素治疗或免疫治疗至少5年以上 青医附院肿瘤中心

48 全球 要求入组440例，尚未完成 中国 要求入组100例，已完成 入组情况 青医附院肿瘤中心

49 结果 ？ 期待中… 青医附院肿瘤中心

50 胃癌的靶向治疗 在全球胃癌患者中， HER2阳性的患者不足1/4，在我国患者中这一比例可能更低
EGFR-TKI（Gefitinib， Erlotinib） 抗EGFR单抗（Cetuximab ，Panitumumab, Nimotuzumab ） 抗VEGFR单抗（Bevacizumab） 青医附院肿瘤中心

51 结论 对HER-2阳性的食管-胃肿瘤，在铂类/氟尿嘧啶化疗的基础上，联合使用曲妥珠单抗，是一个新的标准治疗方案
青医附院肿瘤中心

52 与“EGFR”相关的靶向药物 青医附院肿瘤中心

53 爱必妥 （C-225,Cetuximab） 青医附院肿瘤中心

54 爱必妥 青医附院肿瘤中心

55 Single Arm First Line Trials -西妥昔单抗 in Gastric Cancer -
Regimen n RR (%) PFS (mo) OS (mo) Author FOLFIRI + Erbitux 38 44 8.0 16.0 Pinto, Ann Onc. 2007 FUFOX + Erbitux 46 65 7.6 9.5 Lordick, ASCO 2007 Iri/5-FU/FA + Erbitux 49 42 8.5 16.6 Kanzler, ASCO 2009 Irino/Oxa + Erbitux 31 6.2 Woell, ASCO 2009 Docetaxel + Erbitux 34 41 Pinto, ASCO GI 2008 Cispl. + Cape + Erbi 47 48 5.2 Zhang, ASCO GI 2009 Cis + 5-FU + Erbitux 35 69 11 14.5 Yeh, ASCO 2009 XELOX + Erbitux 52 6.6 11.7 Kim, ASCO GI 2009 FOLFOX-6 + Erbitux 50 5.5 9.9 Han, Br.J.Cancer 2009 青医附院肿瘤中心

56 EFFI:西妥昔单抗联合改良FOLFIRI方案治疗一线化疗失败的晚期胃癌患者的II期研究
J.Li et al, ASCO 2010 General Poster Session, Abs # 4107 青医附院肿瘤中心

57 EFFI：研究方案 青医附院肿瘤中心 1期 研究终止 2期 入组：15例病人
治疗：西妥昔单抗 /250 mg/m2, d1 /wk 伊立替康--180 mg/m2, d1,d15 ,every 4 wks 5-FU mg/m2 iv,2400 mg/m2 持续 iv 46hrs, d1,d15 ,every 4 wks 亚叶酸 200 mg/m2, d1,d15 ,every 4 wks 1期 主要研究终点：疾病进展时间≥4个月 （每8周CT/MRI评估疾病是否进展） 如果5个或5个以上病人TTP≥4个月 如果少于4位病人TTP≥4个月 研究终止 2期 青医附院肿瘤中心 J.Li et al, ASCO 2010 General Poster Session, Abs # 4107

58 EFFI：研究方案 青医附院肿瘤中心 2期 入组：另增加31例病人 治疗：西妥昔单抗 -- 400/250 mg/m2, d1 /wk
伊立替康--180 mg/m2, d1,d15 ,every 4 wks 5-FU mg/m2 bolus,2400 mg/m2 持续iv 46hrs, d1,d15 ,every 4 wks 亚叶酸 200 mg/m2, d1,d15 ,every 4 wks 2期 主要研究终点：疾病进展时间≥4个月 （每8周CT/MRI评估疾病是否进展） J.Li et al, ASCO 2010 General Poster Session, Abs # 4107 EFFI：研究方案 青医附院肿瘤中心

59 EFFI：病人基线特征(2008.5-2009.11入组) 青医附院肿瘤中心 人数 百分比(％) 总计 61 100 性别 男性 34 56
女性 27 44 年龄（中位年龄：52岁） ≤59 72 >59 17 28 ECOG PS 1 一线化疗 5FU/XELODA L-OHP 13 21 ECF/EOF/EOX 5FU,TXT/PTX XELODA 2 青医附院肿瘤中心 J.Li et al, ASCO 2010 General Poster Session, Abs # 4107

60 EFFI：研究结果-疗效 青医附院肿瘤中心
J.Li et al, ASCO 2010 General Poster Session, Abs # 4107

61 EFFI：研究结果-TTP 中位TTP为4.9个月(95%CI:3.9-5.9 月) 青医附院肿瘤中心 时间
J.Li et al, ASCO 2010 General Poster Session, Abs # 4107 青医附院肿瘤中心 EFFI：研究结果-TTP

62 EFFI：研究结果-OS 中位OS为8.1个月(95%CI:7.2-9.0 月) 青医附院肿瘤中心 生存率 时间
J.Li et al, ASCO 2010 General Poster Session, Abs # 4107

63 EFFI：研究结果-安全性 青医附院肿瘤中心 无与治疗相关死亡 主要3-4度毒性 3-4度不良事件 百分比 中性粒细胞减少 62.5%
粒缺性发热 12.5% 贫血 26.8% 血小板减少 5.4% 恶心 8.9% 呕吐 腹泻 3.6% 乏力 转氨酶升高 1.8% 变态反应 皮疹 9.8% 青医附院肿瘤中心 J.Li et al, ASCO 2010 General Poster Session, Abs # 4107

64 EFFI：研究结论 该II期研究评估了西妥昔单抗联合改良FOLFIRI二线治疗晚期胃癌病人的有效性及安全性
中位TTP为4.9个月，达到之前标准 西妥昔单抗联合改良FOLFIRI方案在晚期胃癌患者中耐受性好，中性粒细胞减少是主要毒性 将会更进一步地对该新治疗方案详细评估，尤其是预测标记物 青医附院肿瘤中心 J.Li et al, ASCO 2010 General Poster Session, Abs # 4107

65 西妥昔单抗联合FolFOX用于晚期胃癌一线治疗的多中心 II 期研究—— AIO upper GI study group
转移性胃或 食道连接处腺癌患者 既往未接受过化疗 n=52 西妥昔单抗 ： 首剂400mg/m2，之后每周250mg/m2 FolFOX： 奥沙利铂 50 mg/m2, 静脉滴注； FA mg/m2, 静脉滴注； 5-Fu mg/m2, 持续静脉滴注24小时; d1,8,15,22; qd 36 主要终点: RR (RECIST) 2007. ASCO.Abstract No. 4526 青医附院肿瘤中心

66 研究结果 青医附院肿瘤中心 Median TTP (months) 7.6 Median OS (months) 9.5
CR ,n(%) 4 (8.7) PR ,n(%) 26 (56.5) SD ,n(%) 8 (17.4) PD ,n(%) ORR ,n(%) comfirmed responses(RECIST) 30 (65.2) 18 (39.1)a Disease stabilization rate ,n(%) 38 (74.5) a: 许多患者在2个周期的治疗后由于研究者或患者自身意愿而中止了治疗 Median TTP (months) 7.6 Median OS (months) 9.5 2007. ASCO.Abstract No. 4526 青医附院肿瘤中心

67 亚组分析—— EGFR 不能预测疗效 EGFR与预后 EGFR (+) EGFR (-) ORR 54.2% 76.5%
Disease stabilization 79.2% 82.4% TTP 7.0 个月 9.4 个月 OS 8.1 个月 9.9 个月 2007. ASCO.Abstract No. 4526 青医附院肿瘤中心

68 EGFR/HER-2 inhibitors in GE caner Should KRAS gene status be revisited?
KRAS mutations N Ref. Esophageal 9% Janmaat (2006) GE 3% Gold (2008) Gastirc 7% Gylling (2007) 鉴于EGFR/HER2信号转导通路均涉及KRAS，但后者在胃癌中的突变率不足10%，KRAS突变状态可能并非指导抗HER2治疗的理想标志物。 青医附院肿瘤中心

69 疗效预测：Cetuximab 与 KRAS or BRAF?
意大利对44例肿瘤标本进行KRAS 和 BRAF突变检测，分析Cetuximab一线治疗晚期胃癌疗效的预测价值 ---Cetuximab+FOLFIRI( FOLCETUX Study)-13例 ---Cetuximab+DDP+Doc(DOCEYUX study)-31例 KRAS 和 BRAF突变率分别为11.4%(5/44)；2.3(1/44），且两者突变相互排斥 KRAS 和 BRAF突变与ORR OS无相关性 晚期胃癌中KRAS 和 BRAF突变率低于结直肠癌 -----CRYSTAL研究中KRAS突变率35.6% 结论： KRAS 和 BRAF突变不能预测Cetuximab的疗效 2009 ASCO Annual Meeting 青医附院肿瘤中心

70 Cetuximab疗效预测的趋势：多个分子标志联合分析
Han SW ,et al.Br J Cancer 2009,100, 究竟哪部分亚组人群能从治疗中获益？ 免疫组化表达EGFR并且血清EGF和 TGF-α低水平的11例患者中RR达100%，其余27例患者的RR为37.0%（p<0.001)。 8例基线时EGFR表达并且血清配体低水平的患者在疾病进展后，有7例患者血清配体水平升高。 结论：表达EGFR并且血清配体低水平的患者从cetuximab联合mFOLFOX6治疗中获益最大。 Cetuximab疗效预测的趋势：多个分子标志联合分析 青医附院肿瘤中心

71 国内研究--EXTRA study A phase II study of cetuximab (Erbitux®) with cisplatin and capecitabine (Xeloda) as 1st line treatment in the advanced gastric cancer 西妥昔单抗联合顺铂/卡培他滨一线治疗进展期胃癌的II期临床研究 7 sites in china： 北京大学肿瘤医院、解放军307医院、医科院肿瘤医院、青岛大学附属医院 浙江大学附属第一医院、黑龙江省肿瘤医院、上海长征医院 青医附院肿瘤中心

72 Zhang X, Shen L et al. Control/Tracking Number: 09-AB-10721- ASCOGI
Result of EXTRA study Zhang X, Shen L et al. Control/Tracking Number: 09-AB ASCOGI Response 54 pts enrolled (Response was evaluable in 47 pts) Regimens: Cetuximab 500mg/m2 initial and 250mg/m2 subsequently Cape mg/m2 Bid d1-14，q3W DDP mg/m iv d1 q3W RECIST criteria and CTC v3.0 CR 1 (2.1%) PR 24 (51.1%) SD 15 (31.9%) PD 7 (14.9%) ORR: 53.2% mTTP: 5.3m, DCR 85.1%，OS: 11.5m 青医附院肿瘤中心

73 国内研究--西妥昔单抗+FOLFOX4一线治疗晚期胃癌临床观察
西妥昔单抗：首剂400mg/m2，以后每周维持量为 250mg/m2 联合使用FOLFOX4方案： FOLFOX4: 奥沙利铂 85mg/m2d1，CF 200mg/m2 d1-2 5-FU mg/m2 d1-2 5-FU mg/m2 CIV 持续44h 2007年4月至2010年7月 25例晚期胃癌 青医附院肿瘤中心

74 临床疗效评价 ORR=9/25=36.0% DCR=20/24=84.0% 例数 百分比（%） CR 0 0 PR 9 36.0
例数 百分比（%） CR PR SD PD 青医附院肿瘤中心

75 泰欣生 （Nimotuzumab） 青医附院肿瘤中心

76 泰欣生 青医附院肿瘤中心

77 顺铂、S1联合尼妥珠单抗对比顺铂联合替吉奥 治疗晚期初治贲门癌、胃癌患者的单中心、开放、平行对照的II期临床试验
中国医学科学院肿瘤医院 王金万 青医附院肿瘤中心

78 注射用顺铂、替吉奥联合尼妥珠单抗对比顺铂联合替吉奥治疗晚期初治贲门癌、胃癌患者的单中心、开放、平行对照的II期临床试验方案
CS Cisplatin 30mg/m2 iv D1，D2 S-1 40mg/m2/每日2次 D1-14 治疗每3周重复 R n=20 CS+ Nimotuzumab Cisplatin 30mg/m2 iv D1，D2 S-1 40mg/m2/每日2次 D1-14 Nimotuzumab 200mg iv D1, D8, D15 治疗每3周重复 ECOG 0,1,2 胃、贲门 n=20 主要目的：ORR 次要目的：TTP、OS（1年）、安全性 青医附院肿瘤中心

79 入组条件 （1）经病理学或细胞学确诊的包括胃食管结合部腺癌在内的晚期初治胃腺癌。 （2）既往未接受过姑息性化疗。
（3）根据“实体瘤疗效评价标准（RECIST）”,有客观可测量的肿瘤病灶。 （4）ECOG 0-2，预计生存期≥3个月。 （5）年龄范围：≥18周岁。 （6）距外科大手术时间≥3周。 青医附院肿瘤中心

80 入组条件 （7）非目标病灶部位可以接受放疗，但距末次放疗时间≥6周。 （8）器官功能基本正常，即符合以下标准：
WBC≥4.0×109/L, ANC≥1.5×109/L, PLT≥80×109/L,Hb≥80g/L(需要时可为输血后)。血清胆红素正常值高限，AST、ALT≤2.5倍正常值高限,碱性磷酸酶≤5倍正常值高限，肌酐≤正常值高限。心电图大致正常。 （9）签署知情同意书。 （10）能随访,依从性好。 青医附院肿瘤中心

81 入组时间：2009.12---2010.12.24 目前入组41例 剔除1例，脱落1例 男女比例26:13 中位年龄54岁（21-74岁）
局部进展和远处转移胃癌和贲门癌 青医附院肿瘤中心

82 随机情况 ECOG 部位 1 2 NCS CS 胃癌 5 10 贲门癌 青医附院肿瘤中心

83 结果 NCS组19例 疗效评价 17例 ORR 64.7% (11/17) CR+PR+SD 94.1% (16/17) CS组 20例
疗效评价 15例 ORR 53.3% (8/15) 青医附院肿瘤中心

84 局部进展期患者化疗后手术治疗 5例 NCS 2例，姑息手术 CS 3例，1例姑息性手术，2例根治性手术（病理CR） 青医附院肿瘤中心

85 结果 TTP（月） TTP>6月 （11例） 例数 % NCS (11例) 5.1 7 63.6 CS (10例) 3.1 4 40
青医附院肿瘤中心

86 毒副反应 I-III°消化道反应 III°胃肠道反应2例 I-IV° 粒细胞减少 III°血小板下降（ 2例） I°胆红素增高
I°皮疹（ 2例NCS） I°乏力（ 2例NCS ） 青医附院肿瘤中心

87 总结 进一步验证了替吉奥联合顺铂方案在胃癌、贲门癌治疗疗效肯定 尼妥珠单抗联合替吉奥/顺铂方案在胃癌、贲门癌疗效肯定 肯定的ORR
NCS较CS方案有延长TTP的可能 尼妥珠单抗联合替吉奥/顺铂方案安全性是可控 期待最终结果， 扩大样本量的进一步III期临床研究？ 青医附院肿瘤中心

88 与“VEGF”相关的靶向药物 青医附院肿瘤中心

89 （Avastin， Bevacizumab ）
安维汀 （Avastin， Bevacizumab ） 青医附院肿瘤中心

90 安维汀 青医附院肿瘤中心

91 贝伐珠单抗晚期胃癌II期研究 青医附院肿瘤中心 中位（月） 研究 一线治疗方案 N ORR (%) PFS/TTP OS AVF3017s
(Shah) 贝伐珠单抗 + 伊立替康/ 顺铂1 47 65 8.3 12.3 AVF3715s (Kelsen) 贝伐珠单抗 + mDCF2 44 67 12.8 16.3 AVF3152s (El-Rayes) 贝伐珠单抗 + 多西他赛 / 奥沙利铂3 38 42 6.6 11.1 mDCF：改良的多西他赛、顺铂、 5-FU方案 1. Shah MA, et al. JCO 2006;24;5201–6；2. Kelsen D, et al. ASCO 2009; abstract 4512 3. El Rayes et al. Ann Oncol 2010 青医附院肿瘤中心

92 晚期胃癌贝伐珠单抗治疗：与历史数据比较 青医附院肿瘤中心 中位（月） 一线治疗方案 ORR (%) PFS/TTP OS
贝伐珠单抗 + 伊立替康/顺铂 65 8.3 12.3 依立替康/顺铂1-3 ≈50 5 8–9 贝伐珠单抗 + mDCF 67 12.8 16.3 DCF方案4 37 5.6 9.2 mDCF (AIO方案)5 47 8* 15* 贝伐珠单抗 + 多西他赛/奥沙利铂 42 6.6 11.1 多西他赛/奥沙利铂6–8 35–45 4–9 8.5–11.5 1. Ajani et al. Cancer 2002; 2. Boku et al. JCO 1999; 3. lIlson et al. JCO 1999; 4. Van Cutsem et al. J Clin Oncol 2006; 5. Lorenzen et al. Ann Oncol 2007; 6. Kim et al. BJC 2008; 7. Hejna et al. Anticancer Drugs 2008; 8. Richards et al. Ann Oncol 2008 青医附院肿瘤中心

93 AVAGAST:卡培他滨顺铂联合贝伐单抗或安慰剂 一线治疗晚期胃癌患者的随机双盲安慰剂对照III期研究
Y.Kang et al, ASCO 2010 General Poster Session, Abs LBA # 4007 青医附院肿瘤中心

94 AVAGAST：研究方案 主要终点：OS 次要终点：PFS,TTP,ORR,缓解期,安全性,QoL,分子标记物 青医附院肿瘤中心
局晚期或转移性胃癌 入组标准 (N=774) 转移性、不可手术、局晚期、胃癌或GEJ腺癌患者 PS 0-2 转移性或局晚期胃癌患者未经过化疗 辅助化疗结束超过6个月 未经含铂及抗血管生成方案治疗 无其他恶性肿瘤 R 卡培他滨*顺铂（XP） ＋贝伐单抗 q3w *卡培他滨禁忌症者也可使用5-Fu 卡培他滨 1000 mg/m2,口服,bid,d1-4,休息1wk 顺铂 80 mg/m2,d1 贝伐单抗 7.5 mg/m2,d1 顺铂最多使用6个周期 卡培他滨联合贝伐单抗/安慰剂直至PD 主要终点：OS 次要终点：PFS,TTP,ORR,缓解期,安全性,QoL,分子标记物 青医附院肿瘤中心 Y.Kang et al, ASCO 2010 General Poster Session, Abs LBA # 4007

95 AVAGAST：病人基线特征 青医附院肿瘤中心 病人数 N=774(%) XP+Placebo N=387 XP+Bev 性别 男性
258(67) 257(66) 年龄 中位年龄(范围) 59(22-82) 58(22-81) ECOG PS 0-1 367(95) 365(94) ≥2 20(5) 22(6) 氟尿嘧啶 卡培他滨 364(94) 5－FU 23(6) 原发病灶 胃 338(87) 333(86) GEJ 49(13) 56(14) 疾病状况 局晚期 9(2) 转移性 378(98) 青医附院肿瘤中心 Y.Kang et al, ASCO 2010 General Poster Session, Abs LBA # 4007

96 AVAGAST：总生存期 青医附院肿瘤中心 12.1 10.1 生存率 研究月份 HR=0.87 95%CI:0.73-1.03
XP+Placebo XP+Bev HR=0.87 95%CI: P=0.1002 12.1 10.1 研究月份 No. of patients at risk XP＋Placebo 387 343 271 204 146 98 54 15 XP+Bev 387 355 291 232 178 104 50 19 青医附院肿瘤中心 Y.Kang et al, ASCO 2010 General Poster Session, Abs LBA # 4007

97 AVAGAST：PFS 青医附院肿瘤中心 无疾病生存率 6.3 5.7 研究月份 HR=0.80 95%CI:0.68-0.93
XP+Placebo XP+Bev HR=0.80 95%CI: P=0.0037 6.3 5.7 研究月份 No. of patients at risk XP＋Placebo 387 279 145 86 55 32 15 3 XP+Bev 387 306 201 123 71 38 11 3 青医附院肿瘤中心 Y.Kang et al, ASCO 2010 General Poster Session, Abs LBA # 4007

98 AVAGAST： 总体缓解率(疾病可衡量人群)
青医附院肿瘤中心 Y.Kang et al, ASCO 2010 General Poster Session, Abs LBA # 4007

99 AVAGAST：常见3-4度不良事件(≥5%)
XP+Placebo N=381(%) XP+Bev N=386(%) 中性粒细胞减少 37 35 粒缺性发热 4 5 贫血 14 10 食欲减退 11 8 恶心 7 呕吐 9 6 腹泻 低血钾 3 虚弱 手足综合征 高血压 <1 肺栓塞 乏力 青医附院肿瘤中心 Y.Kang et al, ASCO 2010 General Poster Session, Abs LBA # 4007

100 AVAGAST：与贝伐单抗相关不良事件 青医附院肿瘤中心 G1 G2 G3 G4 G5 39 19 14 9 4 2 50 30 17 3
XP+Placebo N=381(%) XP+Bev N=386(%) 总计 G1 G2 G3 G4 G5 不良事件患者数 39 19 14 9 4 2 50 30 17 3 1 静脉栓塞 12 <1 6 10 - 动脉栓塞 出血 15 11 26 21 高血压 13 7 蛋白尿 伤口并发症 胃肠穿孔 CHF <4 青医附院肿瘤中心 Y.Kang et al, ASCO 2010 General Poster Session, Abs LBA # 4007

101 AVAGAST研究: 不同地区疗效差异 青医附院肿瘤中心 亚洲患者相对最小 OS的地区差异明显，泛美洲患者获益最大，欧洲患者其次， 地区
XP + bevacizumab 中位 (月) XP + placebo 中位 (月) 差值 (月) HR 95% CI OS 亚洲 13.9 12.1 1.8 0.97 0.75–1.25 欧洲 11.1 8.6 2.5 0.85 0.63–1.14 泛美洲 11.5 6.8 4.7 0.63 0.43–0.94 PFS 6.7 5.6 1.1 0.92 0.74–1.14 6.9 4.4 0.71 0.54–0.93 5.9 1.5 0.65 0.46–0.93 OS的地区差异明显，泛美洲患者获益最大，欧洲患者其次， 亚洲患者相对最小 AVAGAST研究: 不同地区疗效差异 Kang et al. ASCO 2010 (abstract no.LBA4007) 青医附院肿瘤中心

102 AVAGAST研究总结 该研究并未达到主要研究终点(中位OS≥12 个月)
次要研究终点(PFS,最佳ORR)显著改善，提示贝伐单抗联合化疗方案在晚期胃癌治疗中的有效性 无预期以外与贝伐单抗相关的不良事件发生 包括生物标记物的进一步分析正在进行中 青医附院肿瘤中心 Y.Kang et al, ASCO 2010 General Poster Session, Abs LBA # 4007

103 贝伐珠单抗胃癌治疗总结 贝伐珠单抗联合各种化疗方案的II期研究，显示了治疗胃癌的 良好疗效
贝伐珠单抗晚期胃癌III期研究AVAGAST，尽管没有达到主要研 究终点OS，但PFS和ORR有显著获益，提示贝伐珠单抗联合化疗 用于胃癌治疗仍有临床获益 贝伐珠单抗胃癌临床研究，没有非预期的和新的安全性事件， 耐受性良好 正在进行中的贝伐珠单抗胃癌研究，如新辅助/辅助研究MAGIC2 ，可进一步阐明贝伐珠单抗在胃癌治疗中的地位 青医附院肿瘤中心

104 恩 度 （Endostar） 青医附院肿瘤中心

105 恩度 青医附院肿瘤中心

106 重组人血管内皮抑制素 联合奥沙利铂对小鼠胃癌抗肿瘤作用的研究 作者：齐倩 来源：河北医科大学 专业：肿瘤学 学位年度：2009 导师：朱严冰
青医附院肿瘤中心

107 结论 1重组人血管内皮抑素联合奥沙利铂能够明显抑制小鼠胃癌移植 瘤的生长 2重组人血管内皮抑素联合奥沙利铂能够使小鼠胃癌移植瘤内
MVD明显减少 3重组人血管内皮抑素联合奥沙利铂能够使小鼠胃癌细胞凋亡增 加,抗凋亡蛋白Bcl-2表达降低,促凋亡蛋白Bax表达增加,其作用机制 之一可能为使Bcl-2/Bax比值降低,从而引发细胞凋亡 青医附院肿瘤中心

108 重组人血管内皮抑制素 联合化疗治疗晚期胃癌的临床观察
解放军八一医院全军肿瘤中心 陈映霞, 秦叔逵 青医附院肿瘤中心

109 目的:观察国产抗肿瘤血管生成剂重组人血管内皮抑制素(恩度) 与化疗药物联合治疗晚期胃癌的有效性和安全性
方法: 2007年1月～2009年1月, 9例晚期胃癌患者接受恩度联合常规化疗药物治疗 恩度7.5mg/m2 (15mg/d) ,加入生理盐水500ml内静滴,连用14天为1疗程。同时,有4例患者采用FOLFOX4方案, 4例患者采用喜树碱类为主的方案, 1例患者采用紫杉醇为主的方案化疗 分别按照RECIST标准和NCI2CTC 310评价疗效和毒性 目的:观察国产抗肿瘤血管生成剂重组人血管内皮抑制素(恩度) 与化疗药物联合治疗晚期胃癌的有效性和安全性 青医附院肿瘤中心

110 目的:观察国产抗肿瘤血管生成剂重组人血管内皮抑制素(恩度) 与化疗药物联合治疗晚期胃癌的有效性和安全性
结果: 9例中8例可评价疗效 获3例PR, 4例SD, 1例PD 总有效率37.5% ,疾病控制率87.5% 4例一线治疗者获PR、SD各2例; 2例二线治疗者获PR、SD各1例; 2例四线治疗者获SD、PD各1例 疾病进展时间( TTP):2～14个月 9例患者均可评价毒性,主要毒副反应为粒细胞减少、恶心呕吐、乏力和虚弱,考虑主要与化疗相关;未见明显心血管系统毒性和出血情况 青医附院肿瘤中心

111 目的:观察国产抗肿瘤血管生成剂重组人血管内皮抑制素(恩度) 与化疗药物联合治疗晚期胃癌的有效性和安全性
结论: 初步观察恩度联合化疗药物治疗晚期胃癌疗效明显,不增加化疗毒性,安全性高 值得进一步积累病例和积极开展多中心临床协作研究 目的:观察国产抗肿瘤血管生成剂重组人血管内皮抑制素(恩度) 与化疗药物联合治疗晚期胃癌的有效性和安全性 。 青医附院肿瘤中心

112 联合XELOX方案治疗晚期胃癌的临床观察
重组人血管内皮抑素 联合XELOX方案治疗晚期胃癌的临床观察 安徽医科大学附属省立医院肿瘤科 江丰收,王　刚 青医附院肿瘤中心

113 重组人血管内皮抑素 联合XELOX方案治疗晚期胃癌的临床观察
目的: 观察重组人血管内皮抑素(恩度)联合XELOX方案(奥沙利铂+卡培 他滨)治疗晚期胃癌的近期疗效和安全性 同时探讨血清血管内皮生长因子( vascular endothelial growth factor, VEGF)与该方案疗效的相关性 重组人血管内皮抑素 联合XELOX方案治疗晚期胃癌的临床观察 青医附院肿瘤中心

114 重组人血管内皮抑素 联合XELOX方案治疗晚期胃癌的临床观察
方法: 42例Ⅳ期复治胃癌患者随机分为2组,试验组20例给予恩度联合XELOX方 案治疗,对照组22例仅给予XELOX方案治疗, 2组患者均至少接受2 个周期的化疗 观察2 组患者的完全缓解( CR) 、部分缓解( PR) 、稳定( SD)和疾病进展( PD)情况,以CR + PR为有效率( RR) ,以CR + PR + SD为临床受益率( CBR) 同时,评价2组患者治疗前后生活质量( QOL)的变化以及血清VEGF水平的变化 青医附院肿瘤中心

115 重组人血管内皮抑素 联合XELOX方案治疗晚期胃癌的临床观察
结果: 试验组和对照组RR分别为40. 0%和22. 7% ( P < 0.05) CBR分别为75.0%和59.1% ( P < 0.05) 中位肿瘤进展时间(TTP)分别为6.9个月和3.9个月( P < 0.05) 2组患者治疗后QOL评分均有所提高,以试验组提高更明显(P < 0.05 ) 2组患者治疗后血清VEGF水平均有不同程度的下降,以试验组下降较为明显( P < 0.05) 2组患者治疗后中、重度不良反应发生率的比较,差异无统计学意义 青医附院肿瘤中心

116 重组人血管内皮抑素 联合XELOX方案治疗晚期胃癌的临床观察
结论: 重组人血管内皮抑素联合XELOX方案治疗晚期胃癌安全有效、耐受良好, 值得临床推广应用 VEGF可能是一个较好的预测化疗联合抗血管生成治疗疗效的指标 青医附院肿瘤中心

117 与“EGFR-TKI”相关的靶向药物 青医附院肿瘤中心

118 易瑞沙 （　Iressa ， Gefitinib ） 青医附院肿瘤中心

119 易瑞沙 青医附院肿瘤中心

120 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂:食管－胃肿瘤的有效性
Study Tumour sites Response 95%CI Gefitinib Ferry et al Oesophagus 3/27 (11.1%) % Janmaat et al Oesophagus 1/36 (2.8%) % Adelstein et al Oesophagus+OGJ 4/23 (17.4%) % Doi et al Stomach 1/75 (1.3%) % 青医附院肿瘤中心

121 特罗凯 （Taceva，Erlotinib） 青医附院肿瘤中心

122 特罗凯 青医附院肿瘤中心

123 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂: 食管－胃肿瘤的有效性
Study Tumour sites Response 95%CI Erlotinib Radovich et al Oesophagus 1/15 (6.7%) % Tew et al Oesophagus + OGJ 2/22 (9%) % Dragovich et al OGJ + Stomach 5/68 (9%) 3-22% 青医附院肿瘤中心

124 Erlotinib+mFOLFOX6 Erlotinib+mFOLFOX6一线治疗Eso/GEJ腺癌，n=30
入组患者特点：近端上消化道肿瘤（弥漫性胃癌多发） ORR达50%（14例PR，1例CR）；SD达40%（12/30） 中位随访7.5个月，mOS为11.0个月 耐受性良好 Erlotinib治疗食管（Eso)/ 食管胃结合部（EGJ)腺癌疗效较好， 但对于远端胃癌疗效欠佳。 青医附院肿瘤中心 2010 Gastrointestinal Cancers Symposium

125 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY
Phase II Trial of Erlotinib in Gastroesophageal Junction and Gastric Adenocarcinomas: SWOG 0127 Tomislav Dragovich, Sheryl McCoy, Cecilia M. Fenoglio-Preiser, Jiang Wang, Jacqueline K. Benedetti,Amanda F. Baker, Christopher B. Hackett, Susan G. Urba, Ken S. Zaner, Charles D. Blanke,and James L. Abbruzzese 青医附院肿瘤中心

126 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY
A phase II trial of the oral epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitor erlotinib in patients with gastroesophageal adenocarcinomas stratified according to primary tumor location into two groups: gastroesophageal junction (GEJ)/cardia and distal gastric adenocarcinomas All patients were treated with erlotinib 150 mg/d orally 青医附院肿瘤中心

127 Erlotinib is active in patients with GEJ adenocarcinomas, but appears inactive in gastric cancers.
The molecular correlates examined were not predictive of the patient therapeutic response. Conclusion 青医附院肿瘤中心

128 与“多靶点TKI”相关的靶向药物 青医附院肿瘤中心

129 多吉美 （Sorafenib ） 青医附院肿瘤中心

130 索拉菲尼 青医附院肿瘤中心

131 多靶点TKI:Sorafenib Sorafenib+DOC+DDP一线治疗胃食管腺癌，n=44
Sorafenib 400 mg bid orally Docetaxel 75 mg/m2 d1; Cisplatin 75 mg/m2 d1 every 21 days 疗效评价：RR为 38.6%(17/44);CR为 2.3% (1/44) mPFS为5.8m, mOS为 14.9m 耐受性尚可 索拉菲尼联合多西他赛+顺铂治疗晚期胃癌安全有效 2008 ASCO Annual Meeting 多靶点TKI:Sorafenib 青医附院肿瘤中心

132 舒尼替尼 青医附院肿瘤中心

133 Moehler 等人报告了一项开放、II 期试验的初步结果，该试验评价了舒尼替尼在化疗难治的转移性胃癌患者中的疗效和耐受性
共纳入52 名患者， 入组标准： 患有不可切除的转移性腺癌 Karnofsky体力状态评分≥70 并且对5 -氟脲嘧啶（5-FU）、顺铂、伊立替康和/或多西紫杉 醇耐药。 Moehler Ⅱ期临床试验 青医附院肿瘤中心

134 患者以50 mg/天的剂量接受舒尼替尼治疗（服药4 周，停药2 周，6 周为一个周期），直至出现疾病进展（PD）或不耐受
允许根据毒性反应将剂量降至37.5 mg 或25 mg 第1、2、4 周期后进行肿瘤评价 Moehler Ⅱ期临床试验 青医附院肿瘤中心

135 Moehler Ⅱ期临床试验：结果 24 例终止舒尼替尼治疗的患者（中位年龄59 岁；胃癌患者67%；胃食管癌患者13%）的初步结果可评价
这些患者至少对2 种治疗（范围2-6）耐药 中位治疗时间为27 天（范围3-76） 中位治疗周期为1 个周期（范围1-3） 青医附院肿瘤中心

136 Moehler Ⅱ期临床试验：结果 12 例患者发生严重不良事件，经评价这些不良事件不太可能与舒尼替尼相关或与舒尼替尼无关
包括：呕吐（N=2）、发热（N=2）、恶心（N=1）、支气管肺炎（N=2）、低血糖（N=1）、脑梗塞（N=1）、血尿（N=1）、肺水肿（N=1）、肺栓塞（N=1）和深静脉血栓形成（N=1）。 Moehler Ⅱ期临床试验：结果 青医附院肿瘤中心

137 Moehler Ⅱ期临床试验：结果 5例患者因疾病进展而死亡 7 例患者的生存期>60 天
12 例患者仍在随访期内，或者在治疗开始后60天内撤回知情同意书 在14 名疗效可评价的患者中，有5 名患者肿瘤控制的时间至少6 周 青医附院肿瘤中心

138 Bang Ⅱ期临床试验 Bang 等人进行了一项开放、非对照、多中心II 期研究
评价了对于既往接受一种化疗方案治疗失败的局部进展或转移性胃癌，使用舒尼替尼治疗的疗效和安全性 患者（N=72；中位年龄56 岁[范围=25-78 岁]）经组织学或细胞学证实患有胃腺癌（N=68）或胃食管交界处腺癌（N=4），IV 期 有可评价病灶，美国东部肿瘤协作组体力状态评分（ECOG PS）≤1 青医附院肿瘤中心

139 Bang Ⅱ期临床试验 接受舒尼替尼50mg/日服药4 周、停药2 周的6 周为一个周期的重复治疗，直到疾病进展或出现不能耐受的毒性
主要终点为实体瘤治疗疗效，评价标准（RECIST）定义的缓解率 次要终点为缓解持续时间，肿瘤进展时间（TTP）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性 青医附院肿瘤中心

140 Bang Ⅱ期临床试验 在筛查时，在每个周期的第28 天，怀疑疾病进展（PD）时，以及确定是否达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）时，对病情进行评估 不良事件根据美国国家癌症研究所常见不良反应评价标准（NCI CTCAE）3.0 版进行评价 青医附院肿瘤中心

141 Bang Ⅱ期临床试验 在基线时，5 名患者的病灶为局部进展性，67 名患者为转移性
治疗的中位周期为28 天（范围1-216 天），开始接受舒尼替尼治疗的中位周期为1 个周期（范围=1-8 个周期） 肿瘤缓解的疗效结果总结于下表 青医附院肿瘤中心

142 Bang Ⅱ期临床试验 肿瘤缓解情况的总结 肿瘤缓解 患者数量（%）；N=72 CR 0（0） PR 2（2.8） SD 17（23.6）*
PD （56） *12 名患者SD 的持续时间>3 周，3 名患者>6 个月 青医附院肿瘤中心

143 Bang Ⅱ期临床试验 中位TTP 为11.1 周（95%CI：10.1-18.1 周）
中位PFS 为11.1 周（95%CI： 周） 中位OS 时间为47.7 周（95%CI:28.0 周-无限） 16 名患者仍在接受治疗；40 名患者因为PD 中断治疗，其中10 名患者因为不良事件中断治疗，6 名患者因为在PD 之前死亡而中断治疗 青医附院肿瘤中心

144 Bang Ⅱ期临床试验 发生率在5%以上的3 级或更高级别的治疗相关不良事件为：血小板减少（34%）；中性粒细胞减少（34%）；淋巴细胞减少（20%）；贫血（15%）；疲乏（8%）；厌食（7%）和手-足综合征（7%） 不良事件导致35 名患者（48.6%）减量或暂时停药；引起停药的最常见不良事件为中性粒细胞减少和血小板减少 青医附院肿瘤中心

145 Bang Ⅱ期临床试验 作者得出结论 舒尼替尼具有可接受的安全性 证实了舒尼替尼在用于进展/转移性胃癌患者的二线治疗时具有初
步的单药抗肿瘤活性 青医附院肿瘤中心

146 帕尼单抗（Panitumumab，Vectibix）
其他靶向药物 帕尼单抗（Panitumumab，Vectibix） 格列卫(Gleevec) 未检索到胃癌治疗相关文献 青医附院肿瘤中心

147 结论 对HER-2阳性的食管-胃肿瘤，在铂类/氟尿嘧啶化疗的基础上，联合使用曲妥珠单抗，是一个新的标准治疗方案
在铂类/氟尿嘧啶化疗的基础上，联合贝伐珠单抗可明显降低晚期胃癌疾病进展风险 西妥昔单抗联合化疗用于胃癌一线治疗显示较好前景 热点： 分子标志物指导下的个体化治疗 与不同分子靶向治疗药物搭配的化疗伴侣 序贯治疗与维持治疗 青医附院肿瘤中心

148 胃癌分子靶向治疗：任重道远 分子靶点检测的方法与诊断的标准化
疗效预测指标 HER2的扩增 KRAS BRAF EGFR突变情况 血清 EGF TGF 水平 胃癌的异质性，肿瘤不同部位（近/远胃端）对靶向治疗的反应 最佳配伍的化疗方案 安全性：消化道出血，胃肠穿孔 多靶点阻断肿瘤生长 Ⅲ期临床研究太少 青医附院肿瘤中心

149 青医附院肿瘤中心

150 青医附院肿瘤中心

151 青医附院肿瘤中心

152 青医附院肿瘤中心

153 欢迎到青岛 谢谢 THANK YOU 青医附院肿瘤中心