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EGFR-TKI耐药后治疗策略 TKI耐药策略
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理解耐药的机制将可以帮助我们寻找到更加有效的治疗策略
靶向药物的耐药: 一个严峻的临床问题 Disease Stage Drug Median TTP Reference CML Blast crisis Imatinib ～10mos Sawyears et al, ‘02 (‘response duration’) GIST Advanced ～17mos Heinrich et al, ‘04 (‘event-free survival) Lung Gefitinib/ Erlotinib ～9-10mos Mitsudomi et al ‘09 Rosell et al ‘12 Crizotinib ～10 mos Camidge et al ‘11 Melanoma Vemurafenib ～7 mos Sosman et al ‘12 理解耐药的机制将可以帮助我们寻找到更加有效的治疗策略
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EGFR-TKI耐药机制 EGFR-TKI原发性耐药机制
7-13% EGFR基因敏感突变NSCLC患者一线TKI治疗无获益
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“驱动基因” 不断完善中, 近一年又发现了ROS1, RET 融合基因
肺腺癌驱动基因 “驱动基因” 不断完善中, 近一年又发现了ROS1, RET 融合基因 Massachusetts General Hospital, data on file Mitsudomi et al Massachusetts General Hospital, data on file Mitsudomi et al
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鳞癌也揭开了神秘的面纱 NSCLC基因表型 -西方肺鳞癌
Paul K. Paik J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7505)
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初治患者需要进行EGFR突变检测 IV期肺癌在开始治疗前，建议先获取肿瘤组织进行表皮生长因子受体(EGFR)是否突变的检测，根据EGFR突变状况制定相应的治疗策略 ——《原发性肺癌诊疗规范(2011年版)》 同样，2011中国版NCCN指南也明确指出，无论患者的组织学类型如何，应在开始治疗前均进行EGFR基因突变检测。 NCCN非小细胞肺癌临床实践指南(中国版)2011年第一版.
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EGFR-TKI耐药机制 EGFR-TKI原发性耐药机制 EGFR-TKI获得性耐药机制
继发性耐药 接受EGFR-TKI治疗后曾经出现疗效（肿瘤缓解、进展延迟、症状改善等）而后又恶化 将发生于所有EGFR基因敏感突变且TKI初始治疗有效的NSCLC患者
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激酶抑制剂获得性耐药的机制 癌基因依赖性： 继发位点突变 (剪切异构体) 基因扩增 癌基因非依赖性： 旁路追踪 (激酶、 生长因子)
克唑替尼 突变 增大肿瘤的 再次活检 治疗增大 肿瘤 耐药肿瘤的 分子学分析 生长与存活 信号 治疗进展型 疾病的策略 ALK扩增 Modified from Lovly & Pao Sequist, ASCO 2012
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EGFR-TKI获得性耐药后的治疗
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如何处理EGFR突变型NSCLC的获得性耐药
EGFR-TKI联合化疗 第三代EGFR-TKI 第二代EGFR-TKI联合西妥昔单抗 化疗 第二代EGFR-TKI联合 cMET抑制剂 第二代EGFR- TKI联合 HDAC抑制剂 第二代EGFR- TKI 联合IFGF1R抑制剂 EGFR-TKI 如何处理EGFR突变型NSCLC的获得性耐药 Pao et al
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耐药后的治疗选择 化疗 再次尝试TKI 新靶点药物
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耐药后的治疗选择 化疗 再次尝试TKI 新靶点药物
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EGFR 一线IRESSA治疗后二线化疗缓解率
总体缓解率(%) 一线 二线 在入组均为EGFR基因敏感突变患者的NEJGSG002研究中，易瑞沙一线治疗的缓解率达到73.7%，高于易瑞沙二线治疗的58.5%；而卡铂/紫杉醇一线与二线治疗的疗效差别不大，分别为30.7%与28.8%，提示一线易瑞沙治疗能使更多EGFR基因敏感突变患者获益。 Maemondo M, et al. NEJM 2010; 362:
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哪种化疗更好？ NEJ002：EGFR-TKI与铂类对OS的影响
EGFR-TKI+/铂类+ (n=186) EGFR-TKI+/铂类- (n=40) P=0.462 200 400 600 800 1000 1200 1400 20 40 60 80 100 总生存 (%) 自随机入组时间 (天) 中位 OS 27.7个月 25.9个月 Inoue A, et al ASCO Abstract 7519.
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NEJ002：其他标准药物对OS的影响 EGFR-TKI+/铂类+ 培美曲赛/多西他赛 (n=81) 中位OS
35.8个月 vs. 23.4个月 P<0.001 200 400 600 800 1000 1200 1400 20 40 60 80 100 总生存 (%) 自随机入组时间 (天) EGFR-TKI+/铂类 无培美曲赛/多西他赛 (n=105) Inoue A, et al ASCO Abstract 7519.
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耐药后的治疗选择 化疗 再次尝试TKI 新靶点药物
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TKI Re-challenge 两种模式 EGFR-TKI (原药or换药) P D EGFR-TKI (原药or换药) C T P D
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再次EGFR-TKI的研究汇总 第一作者 N TKI1 CT TKI2 ORR (%) DCR (%) TTP/PFS (月)
MST (月) Grossi 15 E G 40 3.4 NR Lee 23 - 4.3 8.7 1例PR 6.2 1例SD 7.8 Cho 21 9.5 28.6 2 5.2 Asahina 16 + 44 2.5 14.7 Watanabe 11 G/E 9 73 7.3 Tomizawa 20 25 65 10 Sim 6.2 25.0 1.7 Hata 125 2.0 11.8 安同彤 71 7 43.7 张子瑾 12 75 6.0 G=吉非替尼; E=厄洛替尼; CT=化疗; NR=未报道 Grossi F ASCO; Lee DH. Ann Oncol 2008; Cho BC. J Clin Oncol 2007; Asahina H. Oncology 2010; Watanabe S. BMC Cancer 2011; Tomizawa Y. Lung Cancer 2010; Sim SH. Lung Cancer 2009; Hata A. Lung Cancer 2011; 安同彤. 中国肺癌杂志 2011; 张子瑾. 中国医学科学院学报 2010
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以往EGFR-TKI 获益者再次使用TKI更有效
以往吉非替尼疗效 Cho BC, et al. J Clin Oncol 2007
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再次使用EGFR-TKI前接受过化疗者疗效更好
患者 (%) 再次TKI治疗前有化疗 (n=32) 全组 (n=125) Hata A, et al. Lung Cancer 2011
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根据来自上海市胸科医院的数据，评估吉非替尼治疗失败后使用厄洛替尼治疗的可行性
既往G疗效 (%) E疗效(%) PR 5 (25) 0 (0) SD 9 (45) 7 (35) PD 6 (30) 13 (65) PFS 277天 31天 总计 SD 突变 + 10 5 突变 - Chinese Medical Journal 2011
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吉非替尼治疗失败后两种模式的OS比较 (8.5m vs. 4.2m, P=0.146) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 5 10
5 10 15 20 时间 (月) 再次给药前无治疗 再次给药前有治疗 生存率 Chinese Medical Journal 2011
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耐药后的治疗选择 化疗 再次尝试TKI 新靶点药物
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EGFR-TKI获得性耐药的基因表现 Lecia V. Sequist et al. Sci Transl Med 3, 75ra26 (2011);
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针对耐药靶点的治疗策略 机制 策略 T790M Combination EGFR inhibitors
T790M-specific TKIs MEK+PI3K inhibitors Hsp90 inhibitors C-MET amplification EGFR+c-MET inhibitors SCLC transformation Platinum/etoposide +/- EGFR TKI PIK3CA EGFR+PI3K inhibitors unknown
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EGFR突变患者 EGFR-TKI 获得性耐药的主要机制
转移 增殖 / 成熟 存活 / 凋亡 血管生成 MAPK MEK 基因转录 细胞周期进展 PI3-K RAS RAF SOS GRB2 PTEN AKT STAT K pY M G1 S EGFR G2 HER1 T790M (50-60%) 逃亡通路 HGF/ cMET (20%) HER3 IGFR
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EGFR获得性耐药治疗：针对T790M 不可逆抑制EGFR 联合EGFR-TKI与EGFR-单抗 BIBW 2992 (Afatinib)
PF299804 HKI-271, etc 联合EGFR-TKI与EGFR-单抗
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不可逆的TKI (泛HER抑制剂) Neratinib (HKI-272) 阿法替尼 (BIBW-2992)
治疗TKI耐药患者：RR 2%，PFS 15周 (Sequist, JCO 2010) 阿法替尼 (BIBW-2992) 治疗TKI耐药患者：RR 7%，PFS ~13周 (Miller, Lan Onc 2012) Dacomitinib (PF ) 治疗TKI耐药患者：RR 7% (Janne ASCO 2009)
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RECIST评价：厄洛替尼治疗后PR或CR的患者或EGFR外显子19或21突变 EGFR突变与MET扩增的患者PD后病灶活检
阿法替尼+ 西妥昔单抗：II期临床研究 厄洛替尼治疗后 疾病进展(RECIST) IIIB/IV期肺腺癌 接受厄洛替尼>3个月 RECIST评价：厄洛替尼治疗后PR或CR的患者或EGFR外显子19或21突变 EGFR突变与MET扩增的患者PD后病灶活检 停止厄洛替尼治疗2周 接受阿法替尼 40mg/d PO，治疗2周 阿法替尼40mg PO 每日并联合西妥昔单抗 每2周静脉用药 (I期临床研究的剂量) Janjigian YY, et al. ASCO 2011; Abstract 7525.
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阿法替尼/西妥昔单抗 70 60 50 40 30 20 10 -10 -20 -30 -40 -50 -60 -70 -80 -90 -100 16 4 8 12 24 28 32 36 44 48 自基线减小的最大比例 (%) T790M+ T790M- 无突变 无价值 Janjigian YY, et al. ASCO 2011; Abstract 7525.
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通过MET扩增引起的TKI耐药 Engelman et al. Science 2007; 316:1040. 对照 (%) 对照 吉非替尼
吉非替尼浓度 Engelman et al. Science 2007; 316:1040.
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MET抑制剂的临床研究 ARQ-197：特异性MET抑制剂 Met-mab，抗MET的单组单克隆抗体
厄洛替尼+/-ARQ-197治疗既往未接受TKI治疗患者的随机II期研究显示联合组有PFS获益，但研究设计并不非针对EGFR突变或EGFR TKI获得性耐药 (Sequist, JCO 2011) Met-mab，抗MET的单组单克隆抗体 厄洛替尼+/-Met-Mab治疗既往未接受TKI治疗患者的随机II期研究显示联合组有PFS获益，但研究设计并不非针对EGFR突变或EGFR TKI获得性耐药 (Spigel, ASCO 2011) XL-184：抑制MET+RET+VEGF的TKI 厄洛替尼+/-XL-184治疗TKI耐药患者的随机II期研究已经完成，但尚未报告 克唑替尼：抑制ALK，也抑制MET(和ROS!) 克唑替尼治疗MET扩增患者有效，但尚不清楚其对TKI耐药的EGFR突变且MET扩增患者的疗效
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克服EGFR TKI耐药的治疗策略（进行中的研究）
机制 策略 临床研究 (例) T790M EGFR抑制剂的联合 T-790M特异性TKI MET+PI3K抑制剂 Hsp90抑制剂 阿法替尼+西妥昔单抗 CO-1686, AP26113 GDC-0973+GDC-0941 AUY922 C-MET扩增 EGFR+c-MET抑制剂 厄洛替尼+克唑替尼 Dacomitinib+克唑替尼 SCLC转化 铂类/依托泊苷+/-EGFR TKI 无 PIK3CA EGFR+PI3K抑制剂 吉非替尼+BKM120 厄洛替尼+GDC-0941 未知 EGFR抑制剂联合 厄洛替尼+AUY922
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总结-临床实践 指南中指出一线选择了EGFR-TKI，进展后可选择含铂两药方案化疗 其他? …… 停止吉非替尼，开始化疗
化疗后再次尝试吉非替尼治疗？ 继续吉非替尼治疗，加用化疗? 停止吉非替尼治疗，开始其他试验性靶向治疗?
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谢谢
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