弥漫大B细胞淋巴瘤 整体治疗策略 上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科 李军民.

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1 弥漫大B细胞淋巴瘤 整体治疗策略 上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科 李军民

2 主要内容 诱导治疗 巩固强化治疗 CLL及FL治疗进展 靶向治疗进展 — 一线治疗目的: 以治愈为目标
— 标准治疗 vs 精准治疗:预后分层治疗 巩固强化治疗 — 造血干移植（自体）的地位 CLL及FL治疗进展 靶向治疗进展

3 流行病学与形态学 流行病学 形态学 弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是非霍奇金淋巴瘤(NHL)中最常见类型 西方占NHL的31%~34%
DLBCL是肿瘤性大B淋巴细胞呈 弥漫性生长，肿瘤细胞的核与正 常组织细胞的核相近或大于组织 细胞的核，细胞体积不小于正常 淋巴细胞的2倍 在WHO分类中，根据组织形态学 改变将DLBCL分为中心母细胞型 (cb)、免疫母细胞型(ib)以及间变 型 通过检测生发中心B细胞标志 (CD10、bcl-6)和生发中心后的B 细胞标志(MUM1)可将DLBCL分 为GCB亚型和non-GCB亚型 中心母细胞型 大B淋巴细胞 正常淋巴细胞 免疫母细胞型 大B淋巴细胞

4 主要内容 诱导治疗 巩固强化治疗 复发/难治的解救治疗 靶向治疗进展 — 一线治疗目的: 以治愈为目标
— 标准治疗 vs 精准治疗:预后分层治疗 巩固强化治疗 — 造血干移植（自体）的地位 复发/难治的解救治疗 — 二线方案的选择及造血干细胞移植的作用 靶向治疗进展

5 CHOP时代治愈率：35-40% Fisher RI, N Engl J Med 1993; 328:1002–1006

6 利妥昔单抗时代治愈率：50-60% 利妥昔单抗联合CHOP样化疗： 较单用CHOP样化疗显著改善DLBCL患者的临床结局
British Columbia: 不同治疗时代的OS 利妥昔单抗 (利妥昔单抗+CHOP样化疗，n=152) 1.0 利妥昔单抗联合CHOP样化疗： 较单用CHOP样化疗显著改善DLBCL患者的临床结局 较单用CHOP样化疗2年内的死亡风险降低50%以上 0.8 生存率 0.6 0.4 利妥昔单抗前时代 (单用CHOP样化疗，n=140) 0.2 p < 0.0 0.0 1 2 3 4 时间 (年) Sehn LH, et al. J Clin Oncol 2005; 23:5027–5033.

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8 100.00 80.00 60.00 40.00 20.00 0.00 OS 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 4 3 2 1 IPI m R-CHOP CHOP Li XY, et al. Ann of hematolgy

9 国际预后指数 IPI & 年龄调整国际预后指数 aaIPI
International Prognostic Index 所有患者：年龄>60岁 LDH>正常值 PS 2~4 III或IV期 结外累及>1个部位 aaIPI－ Age-Adjusted International Prognostic Index ≤60患者： III或IV期 LDH> 正常值 PS 2~4 不同风险 分组 风险因素 数量 CRR (%) 5年OS 低危 0,1 87 73 低中危 2 67 51 中高危 3 55 43 高危 4,5 44 26 不同风险 分组 风险因素 数量 CRR (%) 5年OS 低危 92 83 低中危 1 78 69 中高危 2 57 46 高危 3 32 The International Non-Hodgkin's Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl J Med 1993; 329(14):

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12 Glasgow Prognostic Score
GPS – 格拉斯哥预后评分 非小细胞肺癌 头颈部肿瘤 胃癌 结直肠癌 肝细胞癌 CRP C-反应蛋白 Alb 血浆白蛋白 GPS Glasgow Prognostic Score

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14 GPS 在弥漫大B细胞淋巴瘤中的应用 P>0.05 P<0.001 Li XY, et al. Ann of hematolgy

15 精确诊断是正确治疗的前提和要求 规范化、精确诊断是基础 分层治疗是提高疗效的途经 - 其依据是规范化、精确地诊断
病理诊断；临床分期；预后因子与危险因素 分层治疗是提高疗效的途经 - 其依据是规范化、精确地诊断 目的是避免治疗不足和治疗过度 正确选择一线方案，提高长期生存的关键。

16 2012年ESMO指南DLBCL一线治疗： IA类证据推荐使用 6-8 疗程利妥昔单抗
年龄分层 推荐方案 推荐级别 证据来源 >60岁 60-80岁 8R-CHOP21 I A GELA 98-5研究 8R-6CHOP14 I C RICOVER 60研究 >80岁 6R-miniCHOP III B GELA LNH03-7B研究 年龄分层 IPI分层 推荐方案 推荐级别 证据来源 低危 aaIPI =0,无大包块 6R-CHOP21 I A MInT研究 中低危 aaIPI=1或aaIPI=0,有大包块 6R-CHOP21+RT(b)或8R-ACVBP II B MInT研究及 GELA LNH03-2B研究 中高危 aaIPI>=2 目前没有统一标准方案 最常用的有： 8R-CHOP21或8R-6CHOP14 III B 基于临床经验及小样本研究 强化治疗方案有： 6-8R-CHOEP14/ACVBP 基于临床经验及小样本研究，缺乏与R-CHOP的对照 上述免疫化疗后，序贯HDCT+ASCT II C 基于II期研究结果 <60岁 在2012年欧洲ESMO指南中对于DLBCL一线治疗的推荐中，美罗华联合化疗的推荐疗程均为6至8疗程。 Tilly H, et al. Annals of Oncology. 2012; 23 (Supplement 7): vii78–vii82 16

17 主要内容 诱导治疗 巩固强化治疗 复发/难治的解救治疗 靶向治疗进展 — 一线治疗目的: 以治愈为目标
— 标准治疗 vs 精准治疗:预后分层治疗 巩固强化治疗 — 造血干移植（自体）的地位 复发/难治的解救治疗 — 二线方案的选择及造血干细胞移植的作用 靶向治疗进展

18 HDT/ASCT in unfavorable non-Hodgkin lymphoma patients before Rituximab
Giuseppe Visani, MEDITERRANEAN JOURNAL OF HEMATOLOGY AND INFECTIOUS DISEASES, 2012

19 HDT/ASCT in unfavorable non-Hodgkin lymphoma patients before Rituximab
Nine studies showing no difference in outcomes. On the other hand, 4 studies showed improvement in disease-free survival (DFS) and/or overall survival (OS) for the high-dose therapy arm. All these trials were conducted in the pre-rituximab era and thus the results may not be applicable to current practice.

20 HDT/ASCT in unfavorable non-Hodgkin lymphoma patients after Rituximab

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22 SWOG-9704研究： CHOP21±R vs CHOP21±R+ASCT治疗aaIPI=2-3的DLBCL
18-65岁 aaIPI 2-3分 DLBCL患者 (n=253) 对照组：3×(R)CHOP (n=128) 移植组：(R)CHOP×1+ASCT (n=125) 5×CHOP-21/ R-CHOP-21 CR/ PR R 主要终点：2年EFS ，OS 移植组(N =125) 对照组(N=128) 中位年龄 49.6 51.3 ≥60岁 (%) 20 18 DLBCL (%) 69 61 高危患者 (%) 35% 34% Stiff P, et al. N Engl J Med 2013; 369(18):

23 aa-IPI=3的高危患者更适合接受ASCT治疗，OS和PFS都有显著改善

24 haematologica, 2009

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26 These results suggest that the addition of rituximab to high-dose chemotherapy is effective and safe in diffuse large B-cell lymphoma with a poor-prognosis and such regimens need to be compared to dose-dense chemoimmunotherapy without autologous stem cell transplantation in randomized trials.

27 DLCL04研究：R+剂量增强化疗方案± HDC-ASCT治疗aa-IPI 2-3的年轻DLBCL患者
III期随机研究，2×2因子设计 18-65岁，未治疗的DLBCL aaIPI 2-3 (n=399) 8×R-CHOP14 6×R-MegaCHOP14 4×R-CHOP14+R-HDC+BEAM+ASCT 4×R-MegaCHOP14+ R-HDC+BEAM+ASCT R 无HDC-ASCT (n=200) HDC-ASCT (n=199) N=399 中位年龄 49 (18-63) 分期：II/III/IV期 (%) 6/29/65% LDH >正常 (%) 89% PS >1 (%) 43% aaIPI评分：2/3 (%) 74/26% 主要终点：2年PFS从50%(无HDT-ASCT组)升高至75%(HDT-ASCT)组 次要终点：两个剂量增强组间的比较 Vitolo U, et al ASH abs688.

28 DLCL04研究结果：R-HDC+ASCT组 显著改善3年PFS，但OS无显著改善
CR(R-HDC+ASCT vs R-剂量增强化疗)=76% vs 72% R-HDC+ASCT组显著改善3年PFS，但未能转化为OS获益 3年PFS：70% vs 59% HR=0.64( ) P=0.012 1.00 0.75 0.50 0.25 0.00 12 24 36 48 60 R-HDC+ASCT R-剂量增强化疗 PFS P=0.556 3年OS率 R-HDC+ASCT R-剂量增强 化疗 Vitolo U, et al ASH abs688.

29 GOELAMS 075研究： R-CHOP vs R-HDT-ASCT治疗IPI≥2的DLBCL
随机 D1 CHOP R TDM & PET TEP阴性 TEP阳性 DHAP×3 BEAM D15 D29 D43 D16 D22 D37 CEEP MC 疗效评估 D57 D71 D85 D99 D56 干细胞移植 分层：中心、aaIPI:0-1/2/3 主要研究终点：EFS 次要研究终点：OS、PFS、DFS R-CHOP(n=156) R-HDT (n=156) P值 中位年龄 (岁) (范围) 49 (18-60) 49 (19-60) NS PS：0-1/>1 (%) 90/9 81/19 0.02 分期：1-2/>2 (%) 21/77 26/72 LDH：正常/>正常 (%) 28/72 24/76 IPI：0-1/≥2 (%) 40/60 Milpied NJ, et al ASCO 8003.

30 GOELAMS 075研究： R-HDT-ASCT未能改善患者生存
aaIPI=2-3 aaIPI=2-3 0.6 0.4 0.2 EFS 时间 (月) 0.8 1.0 30 10 20 40 50 60 70 OS 时间 (月) 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 40 10 30 60 70 20 50 Milpied NJ, et al ASCO 8003.

31 Javeed Iqbal1 et al. Clin Cancer Res; 2011 17(24); 7785–95.

32 ABC-DLBCL GCB-DLBCL Javeed Iqbal1 et al. Clin Cancer Res; 17(24); 7785–95.

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36 主要内容 诱导治疗 巩固强化治疗 CLL及FL治疗进展 靶向治疗进展 — 一线治疗目的: 以治愈为目标
— 标准治疗 vs 精准治疗:预后分层治疗 巩固强化治疗 — 造血干移植（自体）的地位 CLL及FL治疗进展 靶向治疗进展

37 A new anti-lymphoma combination: LBR
3+3 design with 10 additional subjects at the MTD Lenalidomide - BR untreated CLL Bendamustine-Rituximab Bendamustine 90mg/m2 days 1-2 of 28 day cycle; Rituximab 375mg/m2 on day 1 of cycle 1, then 500mg/m2 on day 1 of cycles 2-6 Lenalidomide: 3 dose levels planned Lenalidomide 2.5mg daily days 8-21 (cycle 1 only), then 2.5mg daily days 1-21 (cycles 2-6) Lenalidomide 2.5mg daily days 8-21 (cycle 1 only), then 5mg daily days 1-21 (cycles 2-6) Lenalidomide 5mg daily days 8-21 (cycle 1 only), then10mg daily days 1-21 (cycles 2-6) Supportive care with allopurinol (through day 14 cycle 2), pegfilgrastim, aspirin (or other anticoagulant), acyclovir and Bactrim (or equivalent).

38 Clinical adverse events Any events in ≥ 10% of subjects, and grade 3-4 in >1 subject
Grade 1-2 (%) Grade 3-4 (%) Percentage (%) * Includes one case each of CMV reactivation, disseminated Zoster, and thrush

39 Response Response OR CR + CRi PR PD NE All Patients (n=23) 20 (87%)
[95% CI 66%-97%] 9 (39%) 11 (48%) 3 (13%) MTD only (n=13) 12 (92%) [95% CI 64%-100%] 4 (31%) 8 (62%) 1 (8%) Response

40 Summary and Conclusions
Lenalidomide added to BR results in high efficacy in previously untreated CLL Notable toxicities were rash, neutropenia despite pegfilgrastim support, and pulmonary embolism despite aspirin. No DLTs were observed at the target dose level of 10mg lenalidomide, but dose reductions in later cycles were common due to accruing toxicity.

41 Lenalidomide-Rituximab-Bendamustine in first line for patients > 65 with mantle cell lymphoma: Final results of the Nordic Lymphoma Group MCL4 Response: CT/BM MRD BM/PB PET (6m+12m) CT CT, PET MRD CT, PET MRD LBR LBR LBR LBR LBR LBR L L L L L L L Weeks Rituximab: 375 mg/m2 day 1 Bendamustine: 90 mg/m2 day 1-2 Lenalidomide: at MTD. Initially d 1-21, after amendment d 1-14 Lenalidomide: at MTD d 1-21

42 Response

43 Conclusions LBR is a very active regimen in different lymphoprolipherative diseases The combination is very toxic if the drugs are give at full dose A safe schedule seems to be: Bendamustine 70 mg/m2 d1+2 Rituximab mg/m2 d1 Lenalidomide mg/d d q28d This regimen, although active, needs to be compared to standard regimens in randomised trials

44 FL remains an incurable disease
Ladetto, M. et al. Blood 2008 Even when the most potent treatment is applied

45 Independent review of CT responses in the trial SAKK 35/10 comparing rituximab with rituximab plus lenalidomide in untreated follicular lymphoma patients in need of therapy Emanuele Zucca, Anna Vanazzi, Bjorn Ostenstad, Ulrich JM Mey, Daniel Rauch, Björn E Wahlin, Felicitas Hitz, Micaela Hernberg, Ann-SofieJohansson, Peter de Nully Brown, Hans Hagberg, Andrés JM Ferreri, Andreas Lohri, Urban Novak, Thilo Zander, Hanne Bersvendsen, Mario Bargetzi, Walter Mingrone, Fatime Krasniqi, Stephan Dirnhofer, Hanne Hawle, Simona Berardi, Steffi Demmel, Stephanie Rondeau, and Eva Kimby Zucca et al. Hematol Oncol (13-ICML Abstracts). 2015;33:105-6 abs.011

46 SAKK- NLG 35/10: R vs R-Len Sensitivity Analysis (Response at wk23)
Investigator Assessment ORR, 82% vs 61% IRR Assessment ORR, 78% vs 57% IRR considered only the target lesions measurable on CT scans 12 pts (10 receiving R+L) had bone marrow involved at baseline and not re-assessed at week 23 4 pts (3 receiving R+L) had bone marrow involved at baseline and still involved at week 23 Zucca et al. Hematol Oncol (13-ICML Abstracts). 2015;33:105-6 abs.011

47 Chemo-free triplet: Phase I
Abstr. 106 Ublituximab new anti-CD20 (other epitope) TGR-1202 = new Pi3Kd (DELTA) inhibitor Ibrutinib Well tolerated: ORR 86% in R/R pts

48 主要内容 诱导治疗 巩固强化治疗 复发/难治的解救治疗 靶向治疗进展 — 一线治疗目的: 以治愈为目标
— 标准治疗 vs 精准治疗:预后分层治疗 巩固强化治疗 — 造血干移植（自体）的地位 复发/难治的解救治疗 — 二线方案的选择及造血干细胞移植的作用 靶向治疗进展

49 New options in 2015: “targeted therapy” and “immunotherapy”
Anti-CD30 antibody drug conjugate Brentuximab Vedotin PD-1 Blockade MHC PD-L1 PD-1 T-cell receptor PD-L2 T cell NFκB Other PI3K Tumor cell IFNγR IFNγ Shp-2

50 Nivolumab Abstr. 010 CHL (n = 23) ORR 87% CR 17% B-NHL (n = 31)
T – NHL (n = 23) ORR 17% 50

51 B-NHL中重要的细胞通路：BCR信号通路

52 BCR信号通路的靶向药物

53 Bruton酪氨酸激酶 (BTK)

54 Bruton酪氨酸激酶抑制剂：Iburtinb

55 Lancet Oncol2014; 15: 1019–26

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59 免疫调节药物 Lenalidomide Lenalidomide 是新一代的抗癌免疫调节剂（IMiD），可通过改变细胞因子的生成来影响免疫系统，达到提升免疫反应、增加免疫细胞活性及抑制炎症反应的效果 亦可抑制VEGF 来抑制肿瘤细胞血管生成，直接抑制肿瘤细胞的增生 其不良反应较Thalidomide少，具有广阔的应用前景。

60 Lenalidomide 联合R-CHOP—REAL07研究结果
Lancet Oncol Jun;15(7):730-7

61 Lenalidomide 联合R-CHOP—REAL07研究结果
Participants were to receive 15 mg oral lenalidomide on days 1–14 of six 21-day cycles. Standard doses of R-CHOP21 chemotherapy Lancet Oncol Jun;15(7):730-7

62 Lenalidomide 联合R-CHOP—REAL07研究结果
Lancet Oncol Jun;15(7):730-7

63 Lenalidomide 联合R-CHOP—REAL07研究结果
Lancet Oncol Jun;15(7):730-7

64 感谢各位的聆听