第五章 脂类代谢 (metabolism of lipids)

Presentation on theme: "第五章 脂类代谢 (metabolism of lipids)"— Presentation transcript:

1 第五章 脂类代谢 (metabolism of lipids)

2 第六章 脂类代谢 脂类(lipids)： 1）脂肪(fats)：
甘油三酯(triglyceride)：分布于脂肪组织（皮下、大 网膜、脏器周围）“可变脂” 功能：储能，供能 2）类脂（lipoids）：分布于生物膜 “固定脂” 磷脂（PL，phospholipid） 糖酯（GL,glycolipid） 胆固醇及胆固醇酯（cholester ,CH and CE） 功能：生物膜结构的重要组分 脂类及衍生物参与代谢调节（前列腺素、血栓恶烷、白三烯）

3

4 脂类物质的基本构成 甘油三酯 甘油磷脂 (phosphoglycerides) 胆固醇酯 甘油 FA 甘油 FA Pi X 胆固醇 FA

5 第一节 脂类的消化和吸收 一、消化(digestion)：小肠上段(small intestine) + + + +

6 第一节 脂类的消化和吸收 二、吸收(absorption)：十二指肠下段、空肠上段 甘油、短中长链FA 门静脉 血循环
长链FA、MG 肠粘膜细胞 MG +脂酰 CoA+ATP （光面内质网,甘油一酯途径） TG + 载脂蛋白+PL+CH （粗面内质网) 乳糜微粒(CM) 淋巴 循环

7 第二节甘油三酯代谢 一、甘油三酯的合成代谢(anabolism of triglyceride) 一）合成部位(site)：
肝脏 liver（合成能力最强） 脂肪组织 adipose tissue 胞浆、内质网 小肠 small intestine 1.肝脏：合成脂肪但不储存脂肪, 合成VLDL经血液到 肝外组织 2.脂肪组织：G — 合成脂肪（主要）储存 CM、VLDL 中FA — 合成脂肪 储存 3. 小肠粘膜：食物脂肪消化产物— 合成脂肪

8 一、甘油三酯的合成代谢 (anabolism of triglyceride)
二）原料(materials) FA 糖代谢提供 甘油 三）合成过程(process) 1. 甘油一酯途径( pathway of monoglyceride)： 小肠粘膜细胞 2. 甘油二酯途径( pathway of diglyceride)： 肝细胞、脂肪细胞

9 甘油二酯途径 ( pathway of diglyceride)：

10 甘油二酯途径 ( pathway of diglyceride)：

11 二、甘油三酯的分解代谢 ( catabolism of triglyceride )
一）脂肪的动员(mobilization of fats) 储存在脂肪细胞中的脂肪，被脂肪酶逐步水解为游离脂肪酸(free fatty acid,FFA)及甘油并释放入血以供其它组织氧化利用，此过程称为~。 限速酶：激素敏感性脂肪酶( hormone-sensitive triglyceride lipase,HSL )

12 二、甘油三酯的分解代谢 ( catabolism of triglyceride )
脂解激素：促进脂肪动员的激素，如：肾上腺素、胰高血糖素、ACTH及TSH。 抗脂解激素：抑制脂肪动员的激素，如：胰岛素、前列腺素E2及烟酸等。 甘油 磷酸甘油 磷酸二羟丙酮 脂肪 糖代谢 FFA 血 全身各组织

13 二、甘油三酯的分解代谢 ( catabolism of triglyceride )
二）脂肪酸的β-氧化(β-oxidation of fatty acids) 除脑组织、红细胞，全身组织均可利用 FA，肝脏和肌肉最活跃。 1. FA的活化 (activation)： (cytosol) 脂酰CoA水溶性、代谢活性均提高 实际消耗2分子ATP

14 二）β-oxidation of fatty acids
2.脂酰CoA进入线粒体(acyl CoA is transported into mitochondrion) （限速步骤） carrier：肉毒碱(carnitine) enzyme：肉碱脂酰转移酶Ⅰ(carnitine acyltransferase Ⅰ) rate limiting enzyme of β-oxidation 肉碱脂酰转移酶Ⅱ (carnitine acyltransferase Ⅱ) acyl CoA + carnitine 肉碱脂酰转移酶Ⅰ acylcarnitine + HSCoA 肉碱脂酰转移酶Ⅱ

15 2. 脂酰CoA 进入线粒体 关键酶

16 β-oxidation of fatty acid
3. 脂肪酸的β-氧化 发现过程： 1904年，Knoop 提出 标记物(tracer)：苯基 标记：脂酸的ω甲基 以标记偶数碳的脂酸喂养犬或兔，尿中排出的代 谢物为苯乙酸 以标记奇数碳的脂酸喂养犬或兔，尿中排出的代 谢物为苯甲酸 结论：脂酸在体内的氧化分解是从羧基端β-碳原子开始，每次断裂两个碳原子--- “β-氧化学说”

17 二）β-oxidation of fatty acid
3. 脂肪酸的β-氧化 1）site：线粒体基质(matrix of mitochodrion) 2）process：

18 脱氢 水化 再脱氢 硫解

19 脱氢 水化 再脱氢 硫解

20 二）β-oxidation of fatty acid
3）乙酰CoA 氧化分解（大部分） 酮体（少量） FA氧化的能量生成： 软脂酸（16 C）：7次β-氧化 生成8分子乙酰CoA 生成 ATP：7ⅹ5分子ATP + 8ⅹ12分子ATP =131分子ATP FA活化消耗2分子ATP 1分子软脂酸氧化净生成129分子ATP

21 三）other oxidations of fatty acids
1.不饱和脂酸的氧化 Δ3顺→Δ2反烯酰 CoA 异构酶 或D(-)-β-羟脂酰 CoA表构酶 2. 奇数碳原子脂肪酸的氧化(丙酸的氧化) 丙酰 CoA-β-羧化及异构酶作用– 琥珀酰 CoA-TAC 3.脂肪酸还可发生α-氧化或ω-氧化 4.过氧化氢体脂酸氧化

22 四）酮体的生成及利用 ( formation and utilization of ketone bodies)
Ketone bodies ：乙酰乙酸(acetoacetate)、 β-羟丁酸(β-hydroxybutyrate)、 丙酮(acetone) 三者统称酮体，是FA在肝脏分解氧化时特有的中间代谢物，肝脏缺乏利用酮体的酶系，具有合成酮体的酶系，故酮体是肝内生成，肝外利用。

23 formation and utilization of ketone bodies
1. 酮体的生成 ( ketogenesis ) 部位：肝脏 线粒体 ( liver, mitochondria) 原料：乙酰CoA (acetyl CoA) 过程： 关键酶：HMGCoA合成酶(HMGCoA synthase) 酮体的利用(utilization) 部位：肝外组织，线粒体 原料：酮体(ketone bodies)

24 HMGCoA合成酶 CH3COCH2COOH 乙酰乙酸 CH3CHOCH2COOH β–羟丁酸 CH3COCH3 丙酮

25 Acetyl coA Acetoacetyl-coA HMGCoA合成酶 Β-hydroxy-Β-metylglutaryl-coA CH3COCH2COOH 乙酰乙酸 acetoacetate Β-hydroxybutyrate CH3CHOCH2COOH β–羟丁酸 CH3COCH3 丙酮 acetone

26 CH3CHOCH2COOH β–羟丁酸 CH3COCH2COOH 乙酰乙酸 琥 珀 酰 CoA ATP+HSCoA 琥 珀 酰 CoA转硫酶 心、肾、脑、骨骼肌 乙 酰 乙 酰 硫 激 酶 心、肾、脑 AMP+PPi 琥 珀 酸

27

28 formation and utilization of ketone bodies
3. 酮体生成的生理意义 肝脏输出能源的一种形式（长期饥饿、糖供应不足时，可替代糖，成为脑组织及肌肉的主要能源）。 酮体分子小，溶于水，能通过血脑屏障及肌肉毛细血管壁，是肌肉和脑组织的重要能源。 2) 正常，血中少量酮体0.03~0.5mmol/L 饥饿、高脂低糖膳食、糖尿病时，酮体生成增加。

29 formation and utilization of ketone bodies
4. 酮体生成的调节 饱食及饥饿的影响： 胰岛素；胰高血糖素 2) 肝细胞糖原含量及代谢的影响 饱食、糖供给充足-肝糖原丰富，糖代谢旺盛- FA 合成脂肪 饥饿、糖供给不足-糖代谢减弱-FA分解 丙二酰CoA抑制脂酰CoA进入线粒体 抑制肉碱脂酰转移酶Ⅰ

30 三、脂酸的合成代谢 (anabolism of fatty acid)
一）软脂酸的合成(anabolism of palmitic acid) 1. 部位：肝脏（合成能力较脂肪组织大8~9倍）、 肾、脑、肺、乳腺及脂肪组织， cytosol 2. 原料：乙酰CoA（来源于糖代谢） 由线粒体 胞液 (citrate-pyruvate cycle) NADPH+H+ ：磷酸戊糖途径 ATP、CO2、Mn2+、生物素 柠檬酸-丙酮酸循环

31 线 粒 体 膜 柠檬酸 柠檬酸 胞液 线粒体基质 丙酮酸 丙酮酸 乙酰CoA CoA 草酰乙酸 H2O 苹果酸 苹果酸 草酰乙酸
NADPH+H+ CoA 草酰乙酸 H2O 柠檬酸合酶 线 粒 体 膜 CO2 苹果酸酶 NADP+ 苹果酸 苹果酸 草酰乙酸 CoA 乙酰CoA ATP AMP PPi ATP柠檬酸裂解酶 左下角按钮超级链接到上一张NADPH的来源 柠檬酸 柠檬酸

32 anabolism of fatty acid
3. 合成过程 乙酰CoA 丙二酰CoA 别构激活剂：柠檬酸、异柠檬酸 别构抑制剂：长链脂酰CoA 胰高血糖素：促进磷酸化，抑制酶活性 胰岛素：促进去磷酸化，恢复酶活性 高糖膳食：促进酶合成，促进乙酰CoA 羧化

33 anabolism of fatty acid
脂肪酸合成酶系：多功能酶，7种酶在一条多肽链上，形成一个二聚体 E1-半胱-SH：连接脂酰基 E2-泛-SH：连接丙二酰基

34 软 脂 酸 的 合 成 总 图

35 anabolism of fatty acid
特点： 原料: 乙酰CoA，大多羧化成丙二酰CoA参与FA合成 部位：cytosol 循环一次经转移、缩合、还原、脱水、再还原 碳链延长两个碳 软脂酰基 合成过程消耗NADPH+H+,ATP 脂肪酸合成酶系

36 anabolism of fatty acid
二）脂肪酸碳链的延长 内质网FA碳链延长酶体系 与软脂酸合成相似，但脂酰基是连在CoASH上进行反应，而不是ACP上；可延长至24个碳原子，硬脂酸最多 线粒体酶体系 乙酰CoA 为二碳供体， 与β-氧化逆反应相似，可延长至24或26个碳原子，硬脂酸最多

37 anabolism of fatty acid
三）不饱和脂肪酸的合成 动物缺乏Δ9以上的去饱和酶，不能合成 亚油酸（18 : 2 , Δ9,12 ）亚麻酸（18 : 3 , Δ9,12,15 ）及花生四烯酸（20 : 4 , Δ5,8,11,14 ）,必须从植物摄取，称为必需脂肪酸

38 anabolism of fatty acid
四）脂肪酸合成的调节 1. 代谢物的调节 高脂膳、饥饿而脂肪动员增加： 脂酰CoA增多，抑制乙酰CoA羧化酶，抑制脂肪酸的合成 进食糖类，糖代谢加强： FA合成原料增多； 柠檬酸、异柠檬酸堆积，激活乙酰CoA羧化酶 ，FA合成 增加 增强FA合成酶的活性

39 anabolism of fatty acid
四）脂肪酸合成的调节 激素的调节 胰岛素：促进FA合成：激活 乙酰CoA羧化酶 脂酸合成酶 ATP-柠檬酸裂解酶 促进脂肪合成 促进脂蛋白脂肪酶作用，促进FA进入 脂肪组织

40 anabolism of fatty acid
抑制甘油三酯的合成

41 第三节 磷脂的代谢 (Phospholipids Metabolism)
1） 甘油磷脂glycerophospholipids: 磷脂酰胆碱phosphatidylcholine ：卵磷脂 磷脂酰乙醇胺phosphatidylethanolamine：脑磷脂 磷脂酰丝氨酸phosphatidylserine 磷脂酰甘油phosphotidylglycerol 二磷脂酰甘油diphosphotidylglycerol：心磷脂cardiolipin 磷脂酰肌醇phosphotidylinositol 2） 鞘磷脂sphingolipid

42 一、甘油磷脂的代谢 (Glycerophospholipids Metabolism)
一）组成、分类、结构

43 机体几类重要的甘油磷脂

44 一、甘油磷脂的代谢 二）甘油磷脂的合成 1. 部位：全身各组织细胞内质网(endoplasm)， 肝、肾、肠最活跃 2. 原料及辅因子：
2. 原料及辅因子： FA、甘油：糖代谢 不饱和FA：植物油 胆碱：食物；由Ser及Met 合成 ATP CTP

45 一、甘油磷脂的代谢 3. 过程(process)： 1）甘油二酯合成途径： phosphatidyl choline(磷脂酰胆碱)
phosphatidylethanolamine(磷脂酰乙醇胺) 2）CDP-甘油二酯合成途径： phosphatidyl inositol (磷脂酰肌醇） phosphatidyl serine （磷脂酰丝氨酸） cardiolipin （心磷脂）

46 Ⅰ 胆碱 和乙醇胺的活化

47 Ⅰ 胆碱 和乙醇胺的活化

48 Ⅱ 磷脂酰胆碱 和磷脂酰乙醇胺的生成

49 Ⅱ 磷脂酰胆碱 和磷脂酰乙醇胺的生成

50 2）CDP-甘油二酯合成途径：

51 2）CDP-甘油二酯合成途径：

52 三）甘油磷脂的降解 ( degradulation of phosphatidyl glycerol)

53 第四节 胆固醇代谢 (Cholesterol Metabolism )
固醇类共同结构：环戊烷多氢菲（3个己烷环及1个环戊烷稠合而成 植物固醇：β-谷固醇(β-sitosterol ) 麦角固醇( ergosterol )：酵母 动物固醇：人胆固醇含量140g,广泛分布于全身 脑、神经组织，肝、肾、肠等内脏、 皮肤及脂肪组织含量较高， 肾上腺、卵巢等内分泌腺最高。

54 概 述 * 胆固醇(cholesterol)结构 固醇共同结构 环戊烷多氢菲

55 动物胆固醇(27碳)

56 植物(29碳) 酵母(28碳)

57 一、cholesterol synthesis
一）合成部位：肝脏liver(合成70~80%的CH) 小肠small intestine (合成10%的CH) cytosol and endoplasm 二）合成原料：乙酰CoA acetyl CoA（糖代谢） NADPH+H+（磷酸戊糖途径） ATP 三）合成过程

58 一、cholesterol synthesis
甲羟戊酸的合成 2 乙酰CoA 乙酰乙酰CoA HMGCoA HMGCoA还原酶 NADPH+H+ 甲羟戊酸(MVA) rate limiting enzyme：HMGCoA reductase ( HMGCoA还原酶)

59 一、cholesterol synthesis
鲨烯的合成 MVA(C6 ) ATP、脱羧、磷酸化 异戊烯焦磷酸(IPP,C5 ) or 二甲基丙烯焦磷酸(DPP,C5) × 3 缩合 焦磷酸法尼酯(FPP,C15) × 2 鲨烯合酶 缩合、还原 鲨烯squalene(C30)

60 一、cholesterol synthesis
3. 胆固醇的合成 鲨烯(C30)-固醇载体蛋白(SCP)、 内质网 加单氧酶、环化酶 羊毛固醇 氧化、脱羧、还原、脱去3甲基 胆固醇(C27)

61 一、cholesterol synthesis

62 四） 胆固醇合成的调节 (Regulation of cholesterol synthesis)
Rate limiting enzyme : HMG CoA reductase （活性呈周期节律性） 饥饿与饱食 饥饿、禁食：抑制CH合成 高糖、高饱和脂肪膳：促进CH合成 胆固醇 抑制HMG CoA还原酶的合成

63 Regulation of cholesterol synthesis
3. 激素 胰岛素、甲状腺素：诱导肝HMG CoA还 原酶合成，促进CH合成 胰高血糖素、皮质醇：抑制、降低HMG CoA还原酶活性 甲状腺素：促进HMG CoA还原酶的合成 促进CH转化成胆汁酸

64 二、胆固醇的转化 (conversion of cholesterol)
一）转变为胆汁酸 (to be converted to bile acid) 二）转化为类固醇激素 (steroid hormones) 肾上腺皮质 球状带：盐皮质激素-醛固酮(aldosterone) 束状带：糖皮质激素-可的松(cortisol) CH 网状带：雄激素 睾丸： 睾丸酮(testosterone) 卵巢： 孕酮(progestrone) 雌二醇(estradiol)

65 conversion of cholesterol
三）转化为VitD3(cholecalciteorl) CH 7-脱氢胆固醇 紫外线 Vit D3 1,25-(OH)2VitD3

66 第五节 血浆脂蛋白代谢 (Metabolism of plasma lipoproteins)
一、血脂 组成：TG,PL,CH,CE,FFA 来源 外源性：食物摄取 内源性：肝、脂肪细胞、其他组 织释放

67 二、血浆脂蛋白的分类、组成及结构 一）分类(classes) 根据密度、颗粒、表面电荷、电泳行为、免疫性不同
1. 电泳法(electrophoresis)  ♁ CM  前 

68 二、血浆脂蛋白的分类、组成及结构 超速离心法(ultracentrifugation) 乳糜微粒(Chylomicron,CM)
lipoproteins 极低密度脂蛋白 (Very low density lipoprotein,VLDL) 低密度脂蛋白 (Low density lipoprotein,LDL) 高密度脂蛋白 (High density lipoprotein,HDL)

69 载脂蛋白 (apolipoprotein)
二、血浆脂蛋白的分类、组成及结构 二）组成(compositon) 脂类(lipids)：TG,PL,CH,CE apo A :ⅠⅡⅣ apo B: B100,B48 apo C :ⅠⅡⅢ apo D apo E 载脂蛋白 (apolipoprotein)

70 血 浆 脂 蛋 白 的 组 成 特 点 CM VLDL LDL HDL 密度 组 成 脂类 含TG最多， 80~90% 含TG 50~70%
＜0.95 0.95~1.006 1.006~1.063 1.063~1.210 组 成 脂类 含TG最多， 80~90% 含TG 50~70% 含胆固醇及其酯最多，40~50% 含脂类50% 蛋白质 最少, 1% 5~10% 20~25% 最多，约50% 载脂蛋白组成 apoB48、E AⅠ、AⅡ AⅣ、CⅠ CⅡ、CⅢ apoB100、CⅠ、CⅡ CⅢ、 E apoB100 apo AⅠ、 AⅡ

71 二、血浆脂蛋白的分类、组成及结构 三）结构(structure) 内核：疏水性的TG,CE 外核：载脂蛋白、PL、CH

72 三、载脂蛋白(apolipoprotein，apo)
载脂蛋白功能： ① 结合和转运脂质，稳定脂蛋白的结构 ② 载脂蛋白可参与脂蛋白受体的识别： ③ 载脂蛋白可调节脂蛋白代谢关键酶活性：

73 功 能 ① 结合和转运脂质，稳定脂蛋白的结构 ② 载脂蛋白可参与脂蛋白受体的识别： AⅠ识别HDL受体 B100，E 识别LDL受体 ③ 载脂蛋白可调节脂蛋白代谢关键酶活性： AⅠ激活LCAT (卵磷酯胆固醇脂转移酶) CⅡ激活LPL (脂蛋白脂肪酶) AⅣ辅助激活LPL CⅢ抑制LPL AⅡ激活HL (肝脂肪酶)

74 参与脂蛋白代谢三种关键酶的比较 LPL(脂蛋白脂肪酶)： 合成部位：心、脂肪、骨骼肌、乳腺 作用部位：毛细血管内皮细胞表面
底物：CM、VLDL内的TG 调节：apoC Ⅱ激活 ，apoCⅢ抑制 功能：催化CM及 VLDL中甘油三酯水解，促进CM及VLDL降解

75 参与脂蛋白代谢三种关键酶的比较 LCAT(卵磷脂胆固醇脂酰转移酶)： 合成部位：肝实质细胞 作用部位：血浆 底物：HDL3中的卵磷脂和胆固醇
调节： apoA Ⅰ激活 ，apoA Ⅱ抑制 功能：催化胆固醇酯生成，促进HDL成熟及胆固醇逆向转运

76 参与脂蛋白代谢三种关键酶的比较 HL(肝脂肪酶)： 合成部位：肝实质细胞 作用部位：肝窦内皮细胞表面
底物：HDL2中的TG及PL，IDL内核的TG 调节： apoA Ⅱ激活 功能：催化HDL2中TG及PL水解， 促进HDL HDL3, 催化IDL残余TG水解，促进IDL LDL

77 四、血浆脂蛋白代谢 (metabolism of plasma lipoprotein)
一）乳糜微粒(CM) 合成部位：小肠粘膜上皮细胞 组 成：85%~95%TG 载脂蛋白：apoB48及其他apo 功 能：从小肠运输外源性TG、CH及其他脂质到血浆和其他组织 半 衰 期：5~15min（空腹12~14h血浆中不含 CM） 代 谢： 小肠，新生CM，成熟CM，LPL，CM残粒

78 代 谢 新生CM 成熟CM CM残粒 LPL 肝细胞摄取（apoE受体） FFA 外周组织 血 液

79 LPL（脂蛋白脂肪酶） 存在于组织毛细血管内皮细胞表面 使CM中的TG、磷脂逐步水解，产生甘油、FA及溶血磷脂等。 CM的生理功能 运输外源性TG及胆固醇酯。

80 metabolism of plasma lipoprotein
二）极低密度脂蛋白(VLDL) 合成部位：肝细胞内质网 组 成：50%~70%TG 载脂蛋白：apoB100,（目前分子量最大的Pr之一， 分子量512723，4536个aa组成） apoE 功 能：从肝脏运载内源性的 TG、CH到各靶细胞 半 衰 期：6~12h 代 谢： 肝, VLDL, LPL, IDL

81 metabolism of plasma lipoprotein
中密度脂蛋白(IDL) 合成部位：血浆（VLDL转化而来） 组 成：TG和CH介于VLDL和LDL之间 载脂蛋白：apoB100,apoE 代 谢：一部分被肝吸收（LDL受体识别） 一部分转化为LDL

82 内 源 性 VLDL 的 代 谢 VLDL的生理功能： 运输内源性TG

83 metabolism of plasma lipoprotein
三）低密度脂蛋白(LDL) 合成部位：血浆（由VLDL转化而来） 组 成 ：45%~50% CH,CE 载脂蛋白：apoB100 功 能：转运CH从肝脏到外围组织，调节这些组织CH从头合成 半 衰 期：2~4days 代 谢: LDL受体 LDL受体代谢途径

84 低密度脂蛋白受体代谢途径：

85 LDL 的 代 谢

86 metabolism of plasma lipoprotein
四）高密度脂蛋白 (HDL) 合成部位：肝和小肠 组 成：Pr 50%及PL、CE 载脂蛋白： apoAⅠ、apoAⅡ 分 类：HDL1：又HDLc,仅在摄入高CH膳食时出现 HDL2 ：正常人血浆含有 HDL3 ：正常人血浆含有 功 能：1）将外周组织中衰老细胞膜的CH转运至肝代谢并排出体外。 2）apoC Ⅱ的贮存库，激活LPL，水解CM、VLDL中的TG。

87 metabolism of plasma lipoprotein
四）高密度脂蛋白 (HDL) 代谢： 肝;小肠;CMorVLDL的apoA,C,PL,CH 新生HDL(盘状) 血 apoAⅠ激活LCAT PL+CH(细胞膜,CM,VLDL) 成熟HDL(CE增多,球状,HDL3 HDL2) 肝细胞摄取(HDL受体) HDL中的CE: 70% 经CETP至VLDL,LDL与肝LDL受体清除； 20% 经肝HDL受体清除 10% 由apoE受体清除

88 HDL 的 代 谢

89 血 浆 脂 蛋 白 代 谢 总 图