正确对待中草药肾毒性 河北医科大学 中西医结合学院 赵玉庸.

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1 正确对待中草药肾毒性 河北医科大学 中西医结合学院 赵玉庸

2 前 言 中药源于自然界的动植物、矿物，一向被认为毒副作用较西药为少或为小，在崇尚自然，回归自然的今天，纯天然制药倍受青睐。人们误认为原生药为主的中草药毒副作用少，甚至无毒副作用，导致长期、盲目大量滥用中草药而招致意外的毒副作用，甚至危及生命。随着中草药应用不断国际化，世界上使用中药的人数也在迅速增加，不容忽视的是，由于许多人对于中药毒性认识不深而误用滥用中药出现了不良反应或毒副作用。

3 在中药肾毒方面早有报道，1964年我国首次由吴松寒在江苏中医报告了两例因大量服用木通导致急性肾功能衰竭，1965年王永钧在浙江中医杂志，1976年侯明斋在新医学杂志，88年周方钧在中华肾脏病杂志均有木通导致急性肾衰中毒致死的病例报道，这些报道没能引起国内中医界的重视。

4 最早国外报道是比利时学者，1991年3月开始在50岁以下接受一种减肥药“苗条丸”（含芬氟拉明、安菲拉酮）的女性中陆续出现肾功能衰竭，据报道，该治疗肥胖经验已有15年，直到1991年3月为止没有发现任何毒副作用，1990年5月医者在原方案中加了厚朴和汉防己两种中药，问题似乎从那时开始截止到1994年2月在接受治疗的数百人中已有76人发病。由此认定造成肾损害的元凶是中草药，进而提出“中草药肾病”这一概念。

5 国内学者认为不妥，是一个扩大化的、不严谨的、明显带有歧视性的术语，容易造成误导，认为所有中草药都有毒，因广防己和关木通等毒性成分为马兜铃酸，建议称作“马兜铃酸肾病”。后来又有有关中草药肾毒性的文章不断出现在专业杂志上，部分媒体也不断在国内外报刊上有所刊载，诸如“中草药致癌”、“中草药肾病”、“中药毒性不容低估”等呼声也很强烈。

6 目前对中药安全评价和毒理学研究还不全面，大多数只是病例报告，尚缺乏大规模的流行病学和病理学证据，因其肾损害的中草药治疗量及中毒量以及相应毒性成份有待明确，其发病机理需长期的加以研究。实际上，并不存在绝对无毒的药物，毒性和药效是同时存在的属性，如应用得当，毒性可以变成药性。如药不对证，剂量、用法不当，药效亦可变为毒性 。

7 一、中草药肾毒性原因 2、时间过长：一些中草药小剂量、短时间毒性并不大，但连续长时间服用亦可蓄积中毒。
1、用量过大：中药在短时间内大剂量使用是造成中毒引起肾损害的主要原因。 2、时间过长：一些中草药小剂量、短时间毒性并不大，但连续长时间服用亦可蓄积中毒。 3、忽视辩证：中药生命力在于它在中医理论指导下用药，辩证论治是中医两大基本特色之一。如不考虑中医辨证施治而按西医思维模式使用中药或辩证不准，就会引起不良反应。

8 4、自身体质方面：不同个体对药物的反应也不同 。
5、药源方面：⑴、对品种认识不够: 中药品种繁多，同名异物，如木通有关木通（马兜铃科马兜铃属）、川木通(毛莨科铁线莲属)、白木通（木通科木通属），其中，关木通毒性最大，川木通毒性次之，白木通最小。

9 谢宗万、马红梅对木通进行本草考证后表明：历代所用木通多为木通科木通（Akebia
谢宗万、马红梅对木通进行本草考证后表明：历代所用木通多为木通科木通（Akebia.）。该药在《唐本草》及以前本草中称通草，为木通科木通；《药性论》首称木通；至宋代《本草图经》认识到通草、木通有别，但不明确，《证类本草》还出现了解州通草，为毛莨科木通（Clematis.）；宋以后，通草、木通混称；至元代《汤液本草》通草、木通分称；明代《本草品汇精要》以木通为正名；但李时珍提出复古名仍称通草；清《植物名实图考》中只记载毛莨科（Clematis.）几种木通：山木通、小木通、大木通等。

10 历代本草中未出现关木通的具体描述。直至近代《东北药用植物》一书始有记载，1963年版《中华人民共和国药典》收录本品至今。现在，2000年《中华人民共和国药典》仅收载了关木通和川木通两个品种，其中关木通为马兜铃科东北马兜铃Aristolochia manshuriensis Kom.的干燥藤茎；川木通为毛莨科植物小木通Clematis armandii Franch.或绣球藤Clematis Montana Buch.-Ham.的干燥藤茎。

11 造成木通品种临床应用历史变迁的原因，据谢宗万先生意见，主要是药材形状和功能相类似而误认为同物，另外，各地因地取材用药和对药材毒性缺乏认识可能是其中的重要原因。在我国木通科木通主产江浙，南方多用，且自产自销，北方药源不足；而马兜铃科关木通在东北地区产量大，价格低，且又未认识其毒性，故在北方易推广，以充药源，渐至发展到全国并有出口。1954年任仁安调查后指出，我国商品木通主要是马兜铃科关木通

12 再如防己是常用的利水消肿、祛风止痛药，药用防己来源较多，名称亦混乱，其中粉防己（汉防己）为防己科植物粉防己的干燥根；广防己（木防己）为马兜铃科植物，含马兜铃酸成分，有可能造成肾间质损害；还有汉中防己为马兜铃科植物异叶马兜铃的根，亦有可能造成肾损害,比利时报道的防己就是误将广防己（木防己）为粉防己（汉防己）使用而致中毒。

13 ⑵、中药质量不稳定:同一中药因品种、产地、种植、生长期、采收时间、药用部位、运输、贮存等不同而质量相差悬殊，毒性也相差很多倍。中药材大多含糖、淀粉、蛋白质、挥发油等成分，在储存过程中易霉变或变质，服用这样的药材也易产生中毒导致肾损害。

14 ⑶、药源污染：中药种植过程中使用农药过多，土壤、大气、水质受到周围环境污染，使中药药源造成污染而引起中毒。中药有机磷残留是影响我国中药材出口的重要原因。
⑷、中药真伪不辨：药物不同但形态相近的种类很多，如相思子误认为赤小豆服用，天花粉误作淮山药使用。另外，部分从业人员素质低下，以次充好、以假充真、掺假，也是中药中毒的原因之一。

15 ⑸、忽视中药炮制：炮制不仅可以减毒，还可以改变药性提高疗效。近年来忽视炮制工作，造成中药质量下降。炮制作用大致有以下几种：一是直接取出毒性部位，如苦杏仁的皮尖、马钱子的皮毛、巴豆的皮等。二是使毒性成份分离出来，如用凉水反复浸泡将川乌、草乌中有毒成份溶于水而弃去。三是使毒性成份破坏，如附子的毒性成份乌头碱通过煎煮可以使乌头碱破坏，毒性减低，故附子要用熟附子。

16 ⑹、煎服法不当。部分中草药有其特殊的煎煮时间要求，如雷公藤其根芯木质部，第一煎需煮2小时饮用，第二煎需1小时以上，若煎煮时间不够，其毒副作用越强。相反，山豆根煎煮时间要短，时间越长毒性越大。此外，煎煮器具不当也是致毒途径之一，如用金属锅煎药导致某些药物性质变化而导致中毒。

17 二 、中医药学对中药毒性的认识及毒性的相对性
中医药学对中药毒性的认识有广义和狭义之分：广义的概念，一是药毒泛指药物的功能， 《内经》谓“大毒治病，十去其六，常毒治病，十去其七，小毒治病，十去其八”二是指药物的偏性，张景岳指出“药以治病，因毒为能，所谓毒者，以气味之有偏也。”狭义的毒性概念是指药物对人体的毒副作用，《神农本草经》将有毒药物视为下品；《淮南子》中记载“神农尝百草，一日而遇七十毒”,隋朝巢元方在《诸病源侯论》中称“凡药物云有毒及其大毒者，皆能变乱，与人为害，亦能杀人”。

18 我国历代本草及现行国家药典将部分药物标明“大毒、有毒、小毒”，而对一般药物不提是否有毒，即宗此狭义的毒性概念。可见祖国医学从未否认重要的毒性问题。“药”是治病的物质，“毒”是药物的属性之一。凡是药物均有一定的生理活性，用之得当，可以调偏扶正，产生治疗作用；用之不当，则可动乱，产生毒副反应。有毒无毒、毒性强弱是相对的。

19 实际上，几乎所有的药物都有引起机体损伤的潜力，各种药物都有一定的安全使用剂量范围，而超出该范围达到中毒剂量时则成为毒物。正如毒理学实验的奠基人Paracelsus( )所说:物质本质并非毒物，只有在一定剂量下才变成毒物 。不加限定地将某药视为有毒或无毒，并将其绝对化，既不符合客观实际，也有违科学。一段时间以来，为了说明中药比化学药物的毒副作用小，使用中药相对安全，而将中药说成“没有毒副作用”甚至说中药可以“有病治病，无病强身”等，既是对药物属性的否定，不符合实际，也于中医理论相违背。

20 三、介绍常见的肾毒性药物 ⑴温阳药：乌头类包括川乌、草乌、附子、肉桂、毕澄茄。⑵祛风湿药：威灵仙、大枫子、臭梧桐、千年健、雷公藤、苍耳子、防己、寻骨风、松节、马钱子。⑶逐水药：乌椿根皮、牵牛子、商陆、甘遂、大戟、芫花。⑷抗肿瘤药：山慈姑、斑茅。⑸麻醉止痛药：八角枫、蟾酥、细辛、麝香。⑹利水药:关木通、防己、泽泻。⑺活血药：益母草、水蛭。⑻行气药：厚朴、槟榔、丁香。⑼驱虫药：苦楝根皮、使君子。

21 ⑽清热解毒药：土牛膝、虎杖、山豆根。⑾止咳平喘药：马兜铃、白果。⑿熄风药：蜈蚣、全蝎。⒀安神药：朱砂。⒁解表药：荆芥、麻黄、柴胡。⒂泻下药：番泻叶、芦荟。⒃止血药：侧柏叶。⒄外用药：雄黄、轻粉、砒霜、拔毒膏、红生丹、铅丹。⒅其他：棉酚、鱼胆、胆矾、闹羊花根、生蜂蜜。(19)中成药:六神丸、昆明山海棠、三黄片、中华跌打丸、安宫牛黄丸、朱砂安神丸。药物特点：3/4在药典中记载有不同程度毒性，1/4无毒，其中辛味36%、苦味39%。研究结果提示：不仅要合理使用有毒中药，而且要重新对毒性认识，对肾无毒中药的使用亦要重视。

22 四、中草药肾损害研究现状 1、中草药肾损害临床特点：（1）尿常规：多正常或轻度异常，低比重尿，尿糖异常，无菌性白细胞尿。（2）小管性蛋白尿：和其他小管性疾病一样，中药肾损害存在低分子的小管性蛋白尿，如视黄醇结合蛋白（RBF）、白蛋白、α1微球蛋白、β2-MG升高。与其他原因引起的小管性蛋白尿相比，中药肾损害的特点（RBF）升高率最高（24/26）可作为中草药肾损害的监测指标。

23 （3）贫血、高血压、肾功能衰竭：与肾功能损害不相平行的贫血，80%为轻度高血压，肾功能损害主要是急性肾功能衰竭和渐进性肾功能衰竭。国内外文献报道以肾功能衰竭多见，可有急性肾功能衰竭和渐进性肾功能衰竭之分。此外中草药肾损害还有肾小管疾病，如肾小管酸中毒、Fanconi综合征和尿崩症等，少数患者还表现为肾小球肾炎。

24 2.临床分型： ⑴、急性马兜铃酸肾病 ⑵、肾小管功能障碍性马兜铃酸肾病 ⑶、慢性马兜铃酸肾病

25 3、中草药肾损害发病机制：现有文献并没有明确中草药肾损害的发病机理，根据其临床及病理表现推测可能发病机理如下：⑴、直接损伤肾小管：很多引起肾损害的中药是直接损害肾小管上皮细胞，肾小管上皮细胞转分化为成纤维细胞，进而导致间质纤维化；甚至广泛近曲小管坏死，导致急性肾功能衰竭。

26 ⑵、直接损伤肾小球：部分有毒中药直接损害肾脏实质细胞，致肾小球变性、坏死，致急性肾衰、尿毒症，甚至死亡。这些中药有苍耳子、雄黄、雷公藤、桂皮、牵牛子。⑶、中药引起全身过敏反应、溶血反应而致急性过敏性间质性肾炎及肾功能衰竭。如海马、蜈蚣、水蛭等。⑷中草药毒性成份及代谢产物通过肾脏排泄引起肾脏肾炎样改变、脂肪样变性，如：牵牛子、巴豆、槟榔、鸦胆子等。

27 五、关木通肾毒性的实验研究 1.关木通确有肾毒性包括功能及形态学方面，与用药时间和剂量成正相关。
2.关木通在法定剂量下6g.d（动物用量为成人10倍）观察三个月，肾功能及肾脏结构无明显改变。 3.关木通配伍应用如导赤散、龙胆泻肝丸，在关木通相同剂量下，具有明显减轻肾毒性的作用。药液及大鼠血浆马兜铃酸A的含量也较单味关木通含量低。 4.复方通过全方整合作用（其中包括配伍、药物剂量及煎煮方法）的干预，减轻关木通的肾毒性。但若超大剂量应用，复方也会出现肾毒性或不良反应。

28 六、正确对待中草药肾毒性 1.首先要正视中草药肾毒性：中药与其他药物一样 在起到治疗作用的同时也具有药物的毒性，这是正常的，没什么新奇，不应该引起什么轰动。 2.中草药肾毒性是可以避免的，采取以下预防措施完全可以不发生或少发生中草药毒副作用。 （1）加快中药现代化步伐，是从根本上防范和减少中药毒性作用的重要措施。通过中药现代化实践，建立从中药资源、品种生产、炮制、饮片、保管、使用或成分提取、工艺、生产、质控、非临床和临床安全性等标准化研究，为药政管理部门制定政策、法规提供技术资料。

29 并且加强药政部门和药检部门对中药材及制剂的
质量管理，确保人体用药的安全有效。 当前急需工作要修订药典，将药物剂量及毒性 根据现有的研究资料进行修订。对目前提出的具 有肾毒性的常用药物有计划地尽快开展毒理研究 ，制定安全用药剂量及中毒量，以便指导临床应 用。 （2）严格按照中医理论辨证用药、合理用药、剂 量规范化、个体化，防止长期用药蓄积中毒。忌 盲目滥用。严格按照中医理论辨证用药、合理配 伍就能有效降低毒副作用。

30 （3）已明确肾毒性的品种应取缔，如关木通、
广防己等。已知有肾损害的病人尽量不用有肾损 害的药物，如必须使用应严格掌握用药量，如雷 公藤。 （4）对无肾脏疾病患者使用有肾毒性的药物， 应严格掌握剂量、用药时间，并对病人进行肾功 能等监测。 （5）加强中草药肾毒性的临床和基础研究，为 临床安全用药提供科学依据。国内外一些权威机 构将中草药肾毒性的研究提高到一个重要地位， 早期对中药的毒副反应提出预警性认识非常有必 要。

31 但开展中草药毒性研究应在中医药理论指导 下进行。中医药有着一整套独立的理论体系 和研究方法，暂时不能被国际普遍承认的西 医理论和方法兼容。中药毒性的研究必须本 着中医中药为体、现代医学研究方法为用的 原则开展工作。 中草药肾损害是一个临床事实，但也不 能因噎废食而忽略了中草药在肾脏病治疗中 的巨大潜力和作用。只要合理用药，正确认 识，扬长避短，仍然是可以避免或将毒性减 到最小限度的。

32 关木通与导赤散对大鼠肾功能影响的比较 （ x±s）
组别 n 尿蛋白 （mg/24L） 尿糖 (mmol/L) BUN Scr (umol/L) 尿β2-MG (ng/mL) 尿NAG酶 (u/L) 尿γ-GT酶 （u/L） 12g组 木通组 10 25.77±3.89 ★★●● 3.80±1.24 31.10±4.65 211.25±44.30 ●● 6.67±1.45 17.22±3.61 16.69±3.14 导赤散 3.31±0.74 2.45±1.33 18.67±1.37 192.10±23.91 4.30±1.01 18.48±3.55 5.75±1.42 24g组 40.85±6.63 4.41±0.95 ★★ 30.07±4.27 280.37±60.18 6.72±1.22 19.50±3.55 24.13±5.25 3.29±1.05 3.85±0.85 19.33±4.08 208.88±43.59 7.09±1.45 17.96±3.25 5.88±1.20 48g组 44.77±10.22 8.5±1.83 37.67±5.57 283.75±59.98 8.44±3.38 32.26±6.59 18.50±3.38 7.83±2.29 4.16±1.83 23.67±4.41 ▲▲ 213.50±39.09 ▲ 6.31±1.35 20.02±3.57 7.5±1.42 正常组 8 6.10±1.29 1.99±0.55 18.33±2.34 205.10±32.88 4.62±1.04 14.21±2.52 9.50±2.59 关木通组与正常组相比：★p∠0.05；★★p∠0.01。 导赤散与正常组相比：▲∠0.05；▲▲∠0.01。 相同剂量关木通与导赤散相比： ●p∠0.05; ●●p∠0.01。