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性别决定
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历史观点 公元前335年,Aristotle指出性别决定于热(heat)
1600s/1700s,已认识到female可以产生能够传递亲本性状的卵子。 19世纪末之前,人们认为温度、营养、年龄等环境因素决定了性别。有利于能量和营养储存的因子将使一个人生产女婴,而有利于能量和营养利用的因子则使人有男婴。 20世纪初,Mendel定律重新发现(1900)、McClung发现性染色体(1902)、Stevens和Wilson在昆虫上发现了性染色体组成与性别的关系(male=XY or XO while female=XX)(1905),从而认识到遗传物质在性别决定中起重要作用。
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哺乳动物性别决定 哺乳动物性决定: 初级性决定,性染色体的决定 次级性决定,性腺决定(激素)
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哺乳动物性腺的发育? Primary sex determination:
指生殖腺发育为睾丸或卵巢的选择。胚胎生殖腺(gonad)的发育命运决定于其染色体组成,Y染色体的存在使生殖腺的体细胞发育为testis而非ovary。
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发育中的生殖腺 哺乳动物的生殖腺经历了一个双潜能(bipotential stage)阶段 human:4-7周
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6 weeks
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睾丸的发生 如果细胞核型是46,XY, 在SRY基因的作用下,原始生殖腺向睾丸方向发育 精原细胞 支持细胞(抗缪勒氏管激素)
睾丸管周肌样细胞 睾丸间质细胞(分泌睾酮)
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卵巢的发生 如果胚胎的细胞核型是46,XX,原始生殖腺则发育为卵巢 卵泡膜细胞 颗粒细胞 卵泡细胞 (甾类激素) 原始卵泡 卵原细胞
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人类性腺原基在妊娠4周时出现于中间的中胚层,直到7周之前一直处于未分化状态。
生殖嵴原基有两种发育方向: Testis-Ovary
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初级性别决定的机制 Sry Y染色体短臂上,大约35000bp长度的DNA序列
这段序列编码一段长度为223氨基酸的蛋白,基因被命名为SRY (sex-determining region of the Y chromosome)
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不影响表型 影响表型 推测起作用的时间?
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对睾丸发育的影响的实验证据 XY XX
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初级性别决定的机制 SOX9——常染色体睾丸决定基因 染色体组成是XX 的人,当具有多一个SOX9拷贝时,其表型为男性
SOX9转基因小鼠( XX)睾丸发育,而 SOX9 基因敲除小鼠(XY)性转换 即使有 Sry,如果缺失 SOX9依旧不能形成睾丸
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Sox9可能作为拼接因子和转录调节因子调节性别发育:进入核内结合到抗缪勒氏管激素基因的启动子上;另外该蛋白可能参与了RNA的拼接过程。
Sox9 in the genital ridge at 11.5 days AMH in the embryonic gonad Sertoli cells Sox9可能作为拼接因子和转录调节因子调节性别发育:进入核内结合到抗缪勒氏管激素基因的启动子上;另外该蛋白可能参与了RNA的拼接过程。
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Fgf9 纯合Fgf9基因敲除小鼠几乎全为雌性。
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SF1 : Sry直接或间接作用的转录因子 Sf1 (steroidogenic factor 1). Sfl 可能在支持细胞和睾丸间质细胞中都起作用
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DAXI——X染色体上潜在的睾丸生成抑制因子
编码一种核内激素受体分子
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Dax1基因可能拮抗Sry 和Sox9, 同时可以下调Sfl 表达
? Dax1基因可能拮抗Sry 和Sox9, 同时可以下调Sfl 表达
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WNT4——常染色体潜在的卵巢决定因子 在却少Wnt4的转基因XX小鼠中,卵巢发育受限制,其细胞表达睾丸特异的基因标签,包括合成睾酮的酶和AMH
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某些品系小鼠的Sry基因移植到其它品系不能产生睾丸,因为移植基因表达较晚,影响了Sox9的表达,使生殖腺向卵巢发育。
表达时间很关键
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secondary sex determination
指睾丸或卵巢形成后,由它们分泌的激素来影响性器官的发育。次级性征通常是由性腺分泌的激素所决定的。
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cultured in the presence of fetal testis or sertoli cells.
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乌尔夫氏管通常是中肾的收集管,在雄性它分化形成输精管(vas deferens)、附睾、精囊
缪勒氏管保持完整并分化为输卵管(oviducts)、 子宫(uterus)、 子宫颈(cervix)和上阴道(upper vagina)
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男性激素不敏感,有睾 丸出现,但是第二性征 为女性?
睾丸酮(testosterone) :由睾丸间质细胞合成,其作用是诱导中肾管分化为输精管、精囊、附睾。 男性激素不敏感,有睾 丸出现,但是第二性征 为女性?
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雌激素(estrogen) : 在female胚胎中,雌激素由卵巢合成,它诱导Mullerian duct分化为雌性器官。
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在乳腺发育中多种激素的相互作用 在哺乳动物乳腺的发育中,乳腺的发育被划分为三个不同的时期:胚胎期、青春期以及妊娠和哺乳期。 27
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胚胎期 在雌性小鼠的正常发育中,在妊娠11天两条隆起的表皮组织带出现在小鼠腹中线的两侧,它们被称为乳腺嵴。在每一个嵴中,细胞浓缩集合于嵴的中央,并保留在那里,形成乳腺芽基。在临近出生前1天,这些地方的上皮迅速增生,产生乳腺索,这条索在靠近皮肤的一端开口,形成乳头,而它的另一端开始分支成管。至此发育停止,直到青春期。 在雄性小鼠乳腺组织的发育直到妊娠13-15天与雌性的相同。 此时间质围绕着中央的乳腺芽基收缩,而乳腺带内的细胞开始死亡。
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(A)雌性小鼠乳腺组织在体内或体外培养时将由上皮向下生长并分支。
(B)雌性小鼠乳腺组织加入睾丸酮培养时,芽基伸长,但基质细胞聚集围绕在柄的周围,使其下部分断开,像正常雄性发育一样。 (C)雄性小鼠的乳腺组织在缺少睾丸酮的情况下培养时,象雌性小鼠乳腺的正常发育一样 说明 睾丸酮激素在调节乳腺发育中发挥作用 31
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在小鼠中有一种称为雄性激素不敏感综合症的疾病。 当分别从正常的和突变体的乳腺芽基中分离出间质和上皮细胞,并以不同的组合进行培养:
当间质和上皮细胞都是野生型时,芽基发育为乳房组织;在加入睾丸酮时,间质细胞浓缩在芽基的周围将乳腺带断开。 当正常的上皮与突变的间质共同培养时,在睾丸酮存在的情况下发生正常的乳房发育。然而当突变的上皮与正常的间质共同培养时,加入睾丸酮引起乳腺带的退化 ? 32
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青春期 在青春期乳腺的管系统广泛地增殖。广泛的细胞分裂是在雌激素和生长激素控制下进行的。
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妊娠期 在青春期和妊娠期(pregnancy)之间,小鼠乳房细胞在有丝分裂上是不活跃的,是未分化的。这种情况在妊娠后半期出现改变,在雌激素和孕激素的作用下,新的乳腺管形成,而管远端的细胞开始发育出分泌组织的特征。
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黄体素 促甲状腺激素 滤泡刺激素 生长激素 促肾上腺皮质激素
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果蝇的性别决定
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果蝇的性别决定于X染色体的数量:
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控制果蝇雌性的关键基因是sex lethal (sxl)
性别致死基因 性别转换基因 双性基因
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Transformer1: 果蝇性别决定的中间基因。
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线虫的性别决定——也决定于X染色体与常染色体套数之比
0.2% male progeny 50% male progeny
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线虫性别决定因子的作用机制
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环境因素对性别发育的影响 爬行动物的性别受温度的影响
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Bonellia的性别取决于幼虫的栖息地
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总结 染色体与性别决定 环境与性别决定
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So x 基因的表达与功能 =
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