Outline of New Drug Research

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1 Outline of New Drug Research
第四章 新药研究概论 Outline of New Drug Research

2 第一节 引言 （Introduction） 一、新药的研究与开发
新药的创制是一个系统工程，在研究与开发的过程中，涉及了多种学科与领域，包括药物化学、有机化学、药理学、毒理学、药剂学、分子药理学、分子生物学、生物信息学、计算机科学、以及药物分析化学、制药工艺学等。

3 新药创制 安全性、 有效性、 稳定性、 可控性 化学结构是 创制新药的 起始点、主要点 药物分子设计 是新药创制 主要途径和手段

4 药物分子设计 （Molecular drug design）
药物分子设计是指通过科学的构思和理论的规划，构建具有预期药理活性的新化学实体（new chemistry entities， NCE）的分子操作。

5 药物分子设计原因 （1）药物的研究与开发遇到了困难
一方面，由于许多药物的发现，使得大部分疾病能够得到治愈或缓解，而那些疑难重症的药物治疗水平相对较低，这类药物的研制难度较大，因而仍按以前的方法与途径研究开发，人力物力不仅有巨大的耗费，而成效并不令人满意；另一方面，各国卫生部门制定法规，规定对新药进行致畸、致突变和致癌性试验，从而增加了研制周期和经费。

6 （2）新药研究与开发的成功率很低 在全世界范围内，开发一个新药成本约为3亿美元，平均6200个化合物只有21个进行了慢性毒性试验，其中有6.5个可进入I期临床研究，2.5个候选物能进入III期临床研究，只有一个能够上市，研究开发一个新药平均需要13年。

7 二、新药创制的四要素 （一） 药物作用靶标的确定 （二） 活性评价系统的建立 （三）先导化合物的发现 （四）先导化合物的优化 药理学范畴
药物化学内容

8 抗高血压的作用靶点

9 先导化合物 （Lead Compounds）
The lead compound is a prototype compound that has the desired biological or pharmacological activity , but may have many other undesirable characteristics, for example, high toxicity, other biological activities, insolubility, or metabolism problems. The structure of the lead compound is then modified by synthesis to amplify the desired activity and to minimize or eliminate the unwanted properties.

10 三、药物分子设计的策略基础 药物分子的多样性 药物分子的互补性 药物分子的相似性

11 第二节 分子的多样性－先导化合物的发现 一、天然生物活性物质 二、组合化学方法制备化学库

12 一、天然产物具有的多样性，是先导化合物的重要来源
自然界生物的多样性决定了天然化合物的多样性。植物、动物、微生物以及海洋生物等产生的各色各样的次级代谢物质（secondary metabolites）。 我国有悠久的文明历史，中草药和丰富的医药遗产，是发现先导物的宝库；民间治疗疾病的偏方验方，也是由天然物质获取先导物的来源。 各种分离手段如层析法、电泳、凝胶过滤等方法的采用和包括X-线晶体学在内的仪器分析方法用于确定天然产物的化学结构、绝对构型和构象，使得分离鉴定天然产物的研究工作能够迅速、准确地完成，微量复杂结构成分也因使用先进的分离鉴定手段而得以成为有价值的先导物。

13 青蒿素（Artemisinine） 生物利用度低 复发率较高 水溶性差 生物利用度提高

14 紫杉醇(Paclitaxel) 含量少(0.02%)，溶解度低， 生物利用度差

15 洛伐他汀(lovastain)

16 阿伐他汀(atorvastatin)

17 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 洛伐他汀

18 二、组合化学 组合化学是近十年发展起来的化学合成的新方法，是药物化学的一个重要组成部分。
组合化学是基于一系列组建模块（building block），可能发生不同的组合方式，从而可快速合成数目巨大的化学实体，构建化合物库，配合高通量筛选（high throughput screening，HTS），在同一时间内合成数目众多、用于生物评价的群集分子，如肽类、寡核苷酸和非聚合型的有机化学分子。

19 经典合成法和组合化学法比较

20 组建模块与形成化合物数量间的关系 一个分子中连接的模块数 模块总数为10个 模块总数为100个 3 103 106 4 104 108 5 105 1010 以代数级数增加组建模块的数目，所生成的化合物数虽则成几何级数的增加。

21 组合化学和高通量筛选

22 Gordeev等用固相法合成1,4-二氢吡啶组合库
10种2 3种4 5a~5j 10种5

23 第三节 分子的互补性－先导化合物的发现 一、分子识别 配体与受体相互作用的本质是分子识别。
第三节 分子的互补性－先导化合物的发现 一、分子识别 配体与受体相互作用的本质是分子识别。 分子识别是由于两个分子的多个特定的原子或基团性质的互补性和空间的适配所驱动的，这种特异性的本质是双方的互补性。 药物与受体的分子识别和相互作用，大都形成非共价键作用，与维持机体的生物大分子的空间结构的键合力在本质上是相似的（氢键、静电引力和疏水作用）。 药物和受体分子构象变化，诱导契合。

24 二、基于受体结构的药物分子设计 确定并了解受体分子的三维结构，特别是受体与配体分子形成的复合物的三维结构，是基于受体结构的分子设计的前提。
受体蛋白的空间结构可用X-线晶体衍射方法、核磁共振方法、同源蛋白法以及计算化学与分子图形学结合。

25 卡托普利(Captopril) 血管紧张素转化酶抑制剂

26 2-benzylsuccinic acid & succinic acid binding to enzyme
血管紧张素转化酶

27 Development of Captopril

28 HIV蛋白水解酶抑制剂 人免疫缺陷病毒蛋白水解酶

29 三、反义寡核苷酸 基于DNA或信使RNA (mRNA)的结构，设计寡核苷酸是药物分子设计的一种方法。
DNA双螺旋的互补性结合是通过核酸A与T、G与C之间的氢键所维持。

30 DNA的两个重要的功能 复制 DNA 细胞分裂 DNA 翻译 mRNA 蛋白质 转录

31 反义寡核苷酸与mRNA结合的模式图 C A G A T C A T C T A G G T

32 反义寡核苷酸 反义寡核苷酸指基于DNA或mRNA的结构，根据核酸之间碱基互补原理，设计能与DNA或者mRNA发生特异性结合的互补链，分别阻断核酸的转录和翻译功能，从而阻断与病理过程有关的核酸或蛋白质（酶或受体）的生物合成。 许多疾病的原因是基因组的缺陷或在基因转录或翻译过程中的失常，迄今为止研究的比较清楚的是癌症和病毒性疾病。

33 反义寡核苷酸作为药物应满足条件 容易合成并可大量制备； 在体内稳定，能够耐受核酸酶对它的磷酸二酯键的水解； 能够进入并停留在靶组织处；
能够穿越细胞膜； 能够与靶细胞内核酸发生作用，但不与其它生物大分子反应。

34 反义核苷酸分子结构的要求 反义寡核苷酸要有一定的长度，链长一般15～20碱基。增加核苷酸数会通过选择性，因而降低毒副作用，但超过25个碱基的寡核苷酸难以透过细胞膜，不宜作为反义寡核苷酸。 由于寡核苷酸的磷酸二酯键很容易被核酸酶水解，可把反义寡核苷酸制成核苷酸模拟物，包括改变磷酸二酯、脱氧核糖、碱基和末端的结合物。

35 设计反义寡核苷酸的修饰位点

36 硫代寡核苷酸 5’－GCCCAAGCTGGCATCCGCA-3’ 抗炎药 5’－TTGCTTCCATCTTCCTCGTC-3 抗艾滋病药阿福韦生

37 第四节 分子的相似性－ 先导化合物的发现和优化

38 一、基于内源性配体分子的药物设计 一些内源性物质例如激素、维生素、神经递质等过多或过少产生时，造成异常的失衡和病理状态。它们及其代谢中间体或产物，都可以作为生物活性物质设计的出发点，对它们的结构变换，或增强原生理或生化过程，或阻断、拮抗原过程，对异常的机体功能起到调节或纠正作用。 模拟内源性分子的化学结构，通过改变分子的某些原子、基团或片断，或模仿分子的形状和性质，仍保持对受体的分子识别能力，以激活受体的作用（激动剂），或阻断受体的功能（拮抗剂）。

39 （一）氟尿嘧啶 胸腺嘧啶合成酶

40 （二）甲氨蝶呤 二氢叶酸还原酶

41 二、过渡态类似物 模拟过渡态的结构，并使之成为稳定的化合物，设计酶的抑制剂，是药物设计的一种重要方法。

42 腺苷脱氨酶抑制剂的设计 腺苷脱氨酶

43 三、肽模拟物 生物活性肽如激素、神经递质、细胞因子等有多种生物活性，与相应受体结合，过多或过少会引发特异生理作用。
然而肽作为药物具有许多缺点，例如口服生物利用度低；难以穿越血脑屏障；在体内易被水解失活；注射异源性肽会产生过敏反应；具有多种构象，产生副作用。 为克服这些缺点，对肽结构进行化学结构修饰，成为肽模拟物。

44 肽模拟物 肽模拟物是一类能够模拟肽分子与受体或酶的相互作用，成为可激活或阻断某种生物活性的非肽、类肽或拟肽。
其特征是，用非肽或拟肽作骨架，在适宜的位置连接药效团，使得药效团的空间分布相似于肽的活性构象的药效团分布。

45 肽的结构修饰 常用的方法是通过氨基酸的变换，限制肽的构象。
例如α-碳的氢原子被烷基取代， α-氨基的烷基化，引入α、β-不饱和双键，引入或并合脂环，L-构型变成D-构型氨基酸， β-氨基酸替换α-氨基酸等。 骨架的改变，由于不能被水解酶识别，因而增加了代谢稳定性。

46 糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂 肽类抑制剂 DMP728 非肽类抑制剂 罗昔非班 IC50=0.25nmol.L-1 防治血小板聚集

47 四、生物电子等排置换 Me-too，me-better

48 五、剖裂物、同系物、插烯物、合环和开环 相似性原理的应用，还可以根据先导物的结构复杂性和要达到的目的而变换。 结构复杂的先导物可设计剖裂物。
分子大小适中的化合物则可用同系物、插烯物、合环和开环等变换。

49 （一）剖裂物 先导物为天然产物，结构一般比较复杂，常常用剖裂方法，作分子剪切进行结构优化。

50 镇痛药

51 （二）同系物 同系物是指分子之间的差异只是亚甲基数的不同所构成的化合物系列，这是最常见的优化方法。
烷基链的增长或缩短，会影响化合物的疏水性和立体性(尤其是含支链如叔丁基)，但对电性影响较小。 通过对同系物增加或减少饱和碳原子数，改变分子的大小可以优化先导物。

52 2-(3-烷氧基-哌嗪基-)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶
M1受体激动剂 R=CH C4H9 亲和力Ki (μmol.L-1)

53 利福喷汀（ Rifapentine） 药效增加2~10倍

54 烷基碳数对药理活性影响 同系物活性的变换随化合物类型与活性特征的不同，无固定规律。

55 肾上腺素能激动剂 升血压 α受体 β受体 减弱 有时烷基碳数的变化还会引起药理作用的翻转。

56 （三）插烯物 分子中引入双键形成插烯物。 双键的引入改变了分子的构型、构象和分子形状，生物活性会有较大的影响。
双键的加入，可认为添加了功能基，可增强生物活性。例如含双键的巴比妥药物的镇静作用强于饱和化合物，顺式苯丙烯酸具有植物生长调节作用，而无插烯的苯甲酸和饱和的苯丙酸则无此活性。

57 插烯原理（Vinylogy principle）
插烯原理是：分子A-B可以制成 A-(CH=CH)n-B，n＝1，2，3…，或A、B处于苯环的邻位或对位，在电性分布上A、B基团犹如直接相连。 设计新药时根据插烯原理，有时可以得到活性相似或活性更强的药物。

58 普鲁卡因局麻作用 局麻作用

59 胡椒碱

60 注意 A、B被乙烯基或共轭多烯链分开，由于空间距离的变化，有时对生物活性有较大的影响。

61 （四）开环和闭环 饱和链状化合物闭环成环状化合物或环状化合物开环成链状物是药物设计中常见的方法。
闭环或开环后，对分子的形状，表面积和构象引起的变化，会对药代动力学有影响，也会直接或间接地影响药效学。 药效团或重要功能基的立体配置，可经合环方法将柔性的结构“固定”于特定的构象，有利于提高药理作用的特异性和确定药效构象。 链状肽环合成环肽，构象受到限制，可提高选择性作用，而且也增加了代谢稳定性。

62 药效构象的确定 活性强

63 二乙基环合成环戊基 常用的变换

64 二乙胺基环合成吡咯烷基 常用的变换

65 氧氟沙星

66 六、药物合成的中间体 合成天然活性物质或在药物合成的反应中，产生的中间体与目的物之间，结构往往具有相似性或相关性，或有相同的药效团配置，这时合成的中间体会呈现与终产物相似或相同的活性。

67 （一）硫脲和肼类药物 抗结核药

68 （二）联苯双酯（Bifendate）

69 七、基于代谢转化 机体通过生物转化反应，使药物代谢失活或代谢活化。在化学结构上原药与代谢物是具有相似性的。
在药物化学上，利用代谢活化原理，设计前药；利用代谢失活，设计软药。

70 （一）前药 前药是将有药理活性的原药与某种化学基团、片断或分子经共价键形成暂时性键合。这样形成的新化学实体，本身无活性，到达体内的适当时刻或部位，经机体代谢作用或化学水解过程，裂解掉暂时的转运基团，生成原药，呈现药理活性。

71 Prodrug Prodrug is refered to a pharmacologically inactive compound that is transformed by the mammalian system into an active substance by either chemical or metabolic means. This included both compounds that are designed to undergo a transformation in order to yield an active substance and those that were discovered by serendipity to do so.

72 前药生成和作用模式 化学合成 药物 ＋ 暂时转运基团 体内再生 共价键 药物 暂时转运基团 前药

73 前药的特征 1. 原药与暂时转运基团以共价键连接，在体内可断裂，形成原药。 2. 前药无活性或活性低于原药。
3. 前药或暂时转运基团无毒性。 4. 前药在体内产生原药的速率是快速的，以保障原药在作用部位有足够的药物浓度，并且在体内应当尽量减少前药的直接代谢。

74 原药分子中可形成前药的基团包括： OH COOH NH2（CONH2） C=O

75 前药修饰的目的 1. 增加脂溶性以提高吸收性能 2. 部位特异性 3. 增加药物的化学稳定性 4. 消除不适宜的制剂性质 5. 延长作用时间

76 丁酰噻吗洛尔 透过角膜的能力 增加4~6倍 治疗青光眼 降低眼压

77 海他西林 口服生物利用度低

78 谷酰胺左旋多巴 扩张肾脏血管 肾脏中具有较高活性的谷氨酸 转移酶和芳香氨基酸脱羧酶

79 不同酰肼对单胺氧化酶抑制作用的组织特异性
化合物 心肌儿茶酚胺增加％ 脑内5-羟色胺增加％ 比值 100 1.0 75 250 3.3 145 60 0.4 N

80 前列腺素E2 软化子宫颈 使子宫成熟

81 毛果芸香酸二酯 降低眼压， 治疗青光眼

82 氯霉素棕榈酯 水溶解度小，无苦味，无活性

83 林可霉素和氯洁霉素棕榈酸酯 无苦味，无活性

84 雌二醇烯醇醚(EBCO) 长效

85 氟奋乃静 长效

86 6.抗体导向酶催化前药（ADEPT) (Antibody-directed Enzyme Prodrug Therapy)
抗体对应于相应的抗原有高度的识别能力和特异性结合，因而将抗体作为载体与酶相连结，应显示很强的靶位特异性和选择性，把酶带到到有表面抗原的细胞和组织处。 前药在体内代谢或水解生成原药，呈现药理活性。

87 抗体导向酶催化前药的原理 将单克隆抗体与酶经共价键合制成偶联物，注射到含有对应抗原的动物体内，由于单克隆抗体的导向作用，使偶联物聚集在有表面抗原的细胞周围。经一段时间后，体内给予前药，则细胞附近的酶将前药转变为活性形式，发挥疗效。而正常组织中，由于缺乏抗原，含酶的偶联物分布较少，因而前药不会被活化。

88 抗体导向酶催化前药作用模式 注射 偶联物 酶 ＋ 单克隆抗体 导向 表面抗原 周围细胞 偶联物 对应抗原的动物 药理 作用 原药 前药

89 抗体导向酶催化前药的酶系 羧肽酶G2、羧肽酶A0、碱性磷酸酶、糖苷酶、胞嘧啶核苷脱氨酶、青霉素酰胺酶、ß－内酰胺酶等。

90 （1）碱性磷酸酶 碱性磷酸酶没有免疫原性，可以活化许多前药，它对底物结构的特异性不高。
人的碱性磷酸酶与人源性单抗偶联物，在正常组织存在会因前药水解而产生毒性。用牛小肠的碱性磷酸酶与抗体偶联，提高特异性。

91 依托泊苷

92 N-羟基丝裂霉素C膦酸酯 膦酸酯

93 （2）糖苷酶 对羟基苯胺氮芥 Prodrug IC50=1890μmol.L-1 ß－葡糖苷酶 ADEPT IC50=34μmol.L-1

94 ß－葡糖苷酶抗体导向催化前药示意图 细胞毒作用 对羟基苯胺氮芥 癌细胞 CEA抗原 －S－ β-葡糖苷酶 人结肠癌细胞抗体
IC50=34mol.L-1 CEA抗原 人结肠癌细胞抗体 －S－ β-葡糖苷酶

95 （3）ß－内酰胺酶 ß－内酰胺酶是细菌产生的分解ß－内酰胺类抗生素的水解酶，哺乳动物体内没有此酶。
将头孢菌素与细胞毒类药物如长春新碱或苯胺氮芥相连的前药，毒性作用大大降低。 癌胚抗原的抗体与ß－内酰胺酶的偶联物可提高这些前药的抗癌作用。

96 长春碱前药

97 ß－内酰胺酶抗体导向催化前药示意图 细胞毒作用 长春碱 癌细胞 CEA抗原 Fab'CEM231 －S－ β-内酰胺酶

98 （二）软药 软药指一类本身有生物活性的化学实体，当在体内起作用后，经预料的和可控制的代谢作用，转变成无活性和无毒性的化合物。
软药的活性通常是在局部呈现药理作用，当分布扩散到其他部位时，会迅速代谢失活，从而避免出现不良反应和毒性。 水解酶的酯酶是最常用于软药设计的靶酶。

99 Soft-drug Soft drug are active compounds that, after exerting their desired pharmacological effect, are designed to undergo metabolic inactivation to give a nontoxic product.

100 基于无活性代谢产物的软药 软药设计使用最多的是基于无活性代谢产物的软药。
其基本原理是将已知的药物或无活性的代谢产物为先导物，经电子等排，设计的新化合物具有活性，但经一步代谢步骤而失活。

101 1. 阿片样镇痛软药

102 2.β－受体拮抗剂软药 H

103 阿达洛尔 治疗老年 青光眼

104 硬药（Hard-drug) Hard drugs are compounds designed to contain those structural characteristics necessary for pharmacological activity but in a form not susceptible to metabolic or chemical transformation. In this way, the production of any toxic metabolite is avoided, and there is an increased efficiency of action.

105 N-十四烷氧甲基吡啶嗡