第七章 生药质量标准的制定与控制.

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1 第七章 生药质量标准的制定与控制

2 第一节 影响生药品质的自然因素 影响生药品质的自然因素有： 生药的品种 植物的生长发育 植物的遗传与变异 植物的环境因素等

3 一、生药品种对品质的影响 品种的确认鉴定应为质量控制系统的首要环节。 我国现有已知中药资源种类12807种： 药用植物11146种；
药用动物1581种； 药用矿物80种。

4 《中华人民共和国药典》(2000年版一部)收载的中药材534种，其中有143种中药为多基源；
其中二基源的有92种，三基源的38种，四基源的有8种，五基源的有4种，六基源的有1种； 同科不同属有21种，不同科者有4种。

5 药用动、植物涉及生物分类的科、属分别为395科862属与383科2309属。
实际上中药的品种要比《中国药典》所揭示的复杂的多。 除存在多基源的情况外，同名异物现象十分普遍，严重影响了生药的品质。

6 二、植物成长发育对生药品质的影响 药用植物在不同的生长阶段，其活性成分也会发生一些变化，因而对生药的质量也会产生一些影响。
例如：茵陈过去是春季采收幼苗，有“正月茵陈二月蒿，三月茵陈当柴烧”的说法，说明采收期的重要性。

7 经研究表明，茵陈的主要利胆活性成分蒿属香豆精、对羟基苯乙酮和茵陈香豆酸A和B以秋季的花前期和至花果期含量最高。
《中国药典》因此规定有两个采收期，春季和秋季。“绵茵陈”及“茵陈蒿”

8 三、植物的遗传与变异因素对生药品质的影响
植物会产生种内次生代谢产物的多型性，又称化学变种或化学型。 研究药用植物种内化学成分的变异具有重要的实践意义。 变异原因，普遍认为是环境因素的作用，如环境温度的骤变，天然雷电射线及土壤中微量元素引起的突变。

9 四、环境因素对生药品质的影响 光照对药用植物活性成分积累的影响 环境温度对药用植物活性成分积累的影响 降水量对药用植物活性成分积累的影响
土壤条件对药用植物活性成分积累的影响等。

10 第二节 生药质量的控制与生药质量标准的制订
药品的质量标准 是一个国家或地区对药品的质量和检验方法所作的技术规定； 是药品生产、供应、使用以及管理部门共同遵循的法律依据；

11 对保障人民用药安全有效起着重要作用，它是药品现代化生产和质量管理的重要组成部分。

12 一、生药质量控制的依据 （一）国家药典 药典：国家对药品质量标准及检验方法所作的技术规定，是药品生产、供应、使用、检验、管理部门共同遵循的法定依据。 《中华人民共和国药典》(中国药典)是我们国家控制药品质量的标准，收载使用较广、疗效较好的药品。

13 《中国药典》自1953年版起 ～ 2000年版止，目前共出版7次。
第一部《中国药典》1953年版由卫生部编印发行。 收载药品531种，其中化学药215种，植物药与油脂类65种，动物药13种，抗生素2种，生物制品25种，各类制剂211种。

14 1963年版药典共收载药品1310种，分一、二两部，各有凡例和有关的附录。
《中国药典》1963年版　1965年由卫生部公布施行。 1963年版药典共收载药品1310种，分一、二两部，各有凡例和有关的附录。 一部收载中医常用的中药材446种和中药成方制剂197种； 二部收载化学药品667种。

15 《中国药典》1977年版　1977年版药典共收载药品1925种。 一部收载中草药材(包括民族药)、中草药提取物、植物油脂以及一些单味药材制剂等882种，成方制剂(包括少数民族药)270种，共1152种； 二部收载化学药品等773种。

16 《中国药典》1985年版　1986年4月l日起执行。 该版药典共收载药品1489种。 一部收载中药材、植物油脂及单味制剂506种，中药成方207种，共713种； 二部收载化学药品、生物制品等776种。

17 《中国药典》1990年版　1991年7月1日起执行。 共收载品种1751种。 一部收载784种，其中中药材、植物油脂等509种，中药成方及单味制剂275种； 二部收载化学药品、生物制品等967种。

18 《中国药典》1995年版　1996年4月1日起执行。 共收载品种2375种。 一部收载920种，其中中药材、植物油脂等522种，中药成方及单味制剂398种。 二部收载1455种，包括化学药、抗生素、生化药、生物制品及辅料等。

19 《中国药典》2000年版由原国家药品监督管理局批准颁布，2000年7月1日起正式执行。
共收载药品2691种，其中一部收载992种，二部收载1699种。 一、二两部共新增品种399种，修订品种562种。

20 本版药典的附录作了较大幅度的改进和提高，现代分析技术在本版药典中得到进一步扩充。
2000年版药典一部每种药材项下内容为：中文名、汉语拼音、拉丁名、来源、性状、鉴别、检查、含量测定、炮制、性味与归经、功能与主治、用法与用量、贮藏等。

21 国家食品药品监督管理局(SFDA)颁发的药品标准，简称局颁标准。
（二）局(部)颁标准 国家食品药品监督管理局(SFDA)颁发的药品标准，简称局颁标准。 除《中国药典》收载的品种外，其余的品种，凡来源清楚，疗效确切，本着“一名一物”原则，分期分批，由药典委员会编写、收入局颁标准。

22 1998年以前，药典委员会隶属卫生部，当时该标准由卫生部批准颁发执行，称为部颁标准。
目前共颁布10册，《中华人民共和国卫生部药品标准》中药材(第一册)收载了101种，于1991年12月10日颁布执行。

23 （三）地方标准 各省、直辖市、自治区卫生厅(局)审批的药品标准简称地方标准。 此标准系收载中国药典及局(部)颁标准中未收载的本地区经营、使用的药品，或虽有收载但规格有所不同的本地区生产的药品，它具有本地区性的约束力。

24 现行的《中华人民共和国药品管理法》取消了中成药的地方标准，规定：“药品必须符合国家药品标准”。
由于中药材、中药饮片品种较多，各地方用药习惯、炮制方法不统一，全部纳入规范化、标准化管理有较大困难，故中药材的地方标准目前仍然存在。

25 二、生药质量控制的主要内容及方法 生药质量控制的主要内容包括： 检查生药中可能混入的杂质； 与药品质量有关的项目。 根据基源，生药可分为
植物类生药 动物类生药 矿物类生药

26 植物类生药检查： 根据生药的具体情况确定对质量有影响的检查项目： 如杂质、水分、总灰分、酸不溶性灰分、膨胀度、水中不溶物、重金属、砷盐、吸收度、色度、农药残留量等。

27 动物类生药检查： 动物类生药含较多水分，易霉坏变质，故多规定水分检查； 动物类药物在生产或贮存过程中，会产生一些带有腐败气的碱性物质，影响质量与疗效，可以规定挥发性碱性(挥发性盐基氮)物质的限量检查，及常规项目的检查。

28 矿物类生药检查： 矿物类生药广泛分布于自然界，有的虽然进行精细加工，仍易夹有杂质及有害物质，必须加以检查并规定限度； 如检查重金属、砷盐、镁盐、铁盐、锌盐、干燥失重等项目。

29 限量检查是指常规检查项目，多数生药均可使用，即共性内容。如：水分的限量、有害物质的限量、杂质的限量等。
定量检查是指与生药临床疗效直接相关的项目，即个性内容。如：有效成分的含量，生物活性的强度等。

30 (一)生药质量的限量控制 1．水分含量测定 一般对容易吸湿发霉变质、酸败的生药应规定水分检查。 常用的测定方法： 烘干法 甲苯法 减压干燥法

31 2．灰分含量测定 生药的灰分测定分为总灰分测定及酸不溶性灰分测定。 总灰分：指生药本身经过灰化后遗留的不挥发性的无机成分以及生药表面附着的不挥发性无机成分总和。

32 酸不溶灰分：指总灰分中加10％盐酸处理，得到不溶于10％盐酸的灰分。

33 规定生药的总灰分限度，对于保证生药的品质和纯净程度，有一定的意义。
常用的测定方法 总灰分测定法 酸不溶灰分测定法

34 3、浸出物的测定： 某些生药有效成分尚不明确，无法进行含量测定，可测定其浸出物量。 选择溶剂，可结合用药习惯、生药质地等，选择适宜的溶剂，或采用鉴别中提取成分的溶剂。

35 常用的测定方法 水溶性浸出物的测定 冷浸法 热浸法 醇溶性浸出物的测定 醚溶性浸出物的测定

36 4．挥发油测定 适用于含挥发油的生药。 测定用的供试品，一般须粉碎使通过二号至三号筛，并混合均匀，在特制的挥发油测定器中进行测定。

37 常用的测定方法 甲法：适用于测定相对密度在1.0以下的挥发油。 乙法：适用于测定相对密度在1．0以上的挥发油。

38 5．有害物质的控制 指农药残留过量和重金属含量超标。 生药中有害物质的来源主要有： 生境的污染(土壤、地质背景等)； 栽培和仓储过程中施用农药或驱虫剂； 加工炮制过程中辅料的污染； 包装材料的有害物质污染。

39 (１）农药残留量测定 农药的使用对于中药材的稳产、高产有着重大的意义，但也带来了生药的农药残留问题； 长期以来，我国使用的农药主要为有机氯、有机磷类，虽然在1983年已禁止使用，但因其有累积性，在许多药材中仍可检出。

40 中国药典2000年版选用气相色谱法测定有机氯类农药残留量。
生药含有机氯农药残留量： 六六六(总BHC)不得过百万分之零点二； 滴滴涕(总DDT)不得过百万分之零点二； 五氧硝基苯(PCNB)不得过百万分之零点一。

41 （２）重金属 重金属系指在实验条件下能与硫代乙酰胺或硫化钠作用显色的金属杂质，包括铅、汞、镉等。 检查时以铅为代表，采用目视法观察比较。

42 （３）砷盐检查 砷盐的检查 用古蔡氏法 二乙基硫代氨基甲酸银法 砷盐限度一般不得过百万分之十。

43 （４）其他有害物质的检查 有的生药由于寄生于有毒植物而产生有害物质，亦须加以检查。 例如桑寄生需作强心苷检查，是因为寄生于夹竹桃树上的桑寄生会吸入夹竹桃树中的强心苷，而具毒性。

44 许多生药在贮藏过程中易霉变而产生黄曲霉素，其中有：
牛膝、天冬、玉竹、黄精、当归、 甘草、百部、白术、天花粉、 葛根、山药、知母、麦冬等。

45 现代科学研究结果证实有14种霉菌素有致癌作用，而黄曲霉素致癌作用强度位居前列。
有必要对生药中的黄曲霉素进行限量控制，以确保用药的安全。

46 6．其他检查项目 杂质 生药中混杂的杂质： 系指物种与规定相符，但其性状或部位与规定不符的药材； 来源与规定不同的物质； 无机杂质如砂石，泥块、尘土等。

47 检查方法可取规定量试品，摊开，用肉眼或扩大镜观察，将杂质拣出，或通过适当的筛选，将杂质分出。然后将各类杂质分别称重，计算其在供试品中的百分数。
药用部分比例：为保证药品质量，有的生药需规定药用部分的比例。

48 酸败度 酸败：是指油脂或含油脂的种子类生药，在贮藏过程中，与空气、光线接触，发生复杂的化学变化，产生特异的刺激嗅味(哈喇味)。 本检查系通过酸值、羰基值或过氧化值的测定，以控制含油脂种子类的酸败程度。

49 （二）生药质量的定量控制 意义： 选择具生理活性的主要化学成分，作为有效成分或指标性成分；
建立含量测定项目，评价药物的内在质量，并衡量其商品质量是否达到要求及产品是否稳定。

50 1．以化学成分为对象 生药中化学成分众多，依据生物活性，可分为： 活性成分 非活性成分 有效成分(active　constituent)

51 以化学成分作为质量控制指标时，应该首选有效成分，进行针对性定量；
有效成分尚不清楚，可对总成分如总黄酮、总生物碱、总皂苷进行测定； 有效成分不清楚，质量控制指标应选用“指标成分”。

52 2、化学成分的定量分析 (1)含量测定方法选择 经典分析方法(容量法、重量法) 分光光度法(包括比色法) 气相色谱法 高效液相色谱法 薄层-分光光度法、薄层扫描法 其它理化检测方法及生物测定法。

53 (2)含量测定方法考察 一般考察项目如下 1)提取条件的选定； 2)分离、纯化； 3)测定条件的选择； 4)线性关系的考察；

54 5)测定方法的稳定性试验； 6)精密度试验； 7)重复性试验； 8)回收率试验； 9)样品测定，至少测3批样品。

55 (3)含量限(幅)度的制定 可根据传统鉴别经验。将生药样品依质量优劣顺序排列，如所测成分含量高低与之相应，则把含量较低但仍可药用者取为下限。 也可根据样品检测实际情况规定，做为暂行限度，至少测得10批样品数据。

56 生药含量限度可规定幅度，如部颁标准中进口西洋参，人参总皂苷为5.0～10.0％。
毒剧药必须规定幅度，如《中国药典》2000版1部规定马钱子中含士的宁为1．20％～2．20％； 含量测定也可用限度表示，如《中国药典》2000版一部规定黄连中含生物碱以盐酸小檗碱计不得少于7．0％。

57 3．生物检定 又称生物测定法，是利用生物(整体或离体)的反应来测定各种药物的效价、作用强度和毒性的一种方法。 通常用标准品和检品对照的方法来确定检品的效价单位。

58 (三)生药化学成分的指纹图谱 应用现代色谱、波谱分析手段建立生药化学成分指纹图谱(fingerprint)是实现质量控制的有效方法。
生药化学成分指纹图谱 指生药经适当处理后，采用一定的分析手段，得到的能够标示该生药特性的共有化学成分峰的图谱。

59 指纹图谱须具有： 系统性：是指指纹图谱反映的化学成分应包括有效组分群中的主要成分，或指标成分的全部。 特征性：是指指纹图谱中反映的化学成分信息是具有高度选择性的，将能特征地区分中药的真伪与优劣。

60 重现性：指在规定的方法与条件下，不同的操作者和不同的实验室所建立的指纹图谱的误差，在允许的范围之内。

61 指纹图谱有关项目的技术要求如下： 1．名称、汉语拼音：按中药命名原则制定。 2．来源：包括原植物的科名、中文名、拉丁学名、药用部位、产地、采收季节、产地加工、炮制方法等。

62 3．供试品的制备：应根据生药中所含化学成分的理化性质和检测方法的需要，选择适宜的方法进行制备。
4．参照物的制备：应说明参照物的选择和试验样品制备的依据。

63 5．检测方法：根据供试品的特点和所含化学成分的理化性质选择相应的检测方法。
稳定性试验：考察供试品稳定性。 精密度试验：考察仪器的精密度。 重现性试验：考察方法的重现性。

64 6．指纹图谱及技术参数： (1)指纹图谱：根据供试品的检测结果，建立指纹图谱。 (2)共有指纹峰的标定：采用色谱方法制定指纹图谱，必须根据参照物的保留时间，计算指纹峰的相对保留时间。

65 以参照物峰面积作为1，计算各共有指纹峰面积与参照物峰面积的比值；
(3)共有指纹峰面积的比值：以对照品作为参照物的指纹图谱。 以参照物峰面积作为1，计算各共有指纹峰面积与参照物峰面积的比值； 以内标物作为参照物的指纹图谱，则以共有指纹峰中其中一个峰的峰面积作为1，计算其它各共有指纹峰面积的比值。

66 (4)非共有峰面积： 计算10批次以上供试品图谱中非共有峰总面积及占总峰面积的百分比，列出各批供试品的检测数据。

67 生药指纹图谱检测标准书写格式 生药的名称、来源； 供试品的制备； 对照品溶液或内标物溶液的制备； 测定方法(包括仪器、试剂、测定条件和测定方法）； 指纹图谱及各项技术参数； 起草说明。

68 三、生药质量标准的制定 生药质量标准的制定 建立在细致的考察及试验基础上； 各项试验数据必须准确可靠； 保证生药质量的可控性和重现性。

69 生药质量标准 质量标准草案： 包括名称、汉语拼音、药材拉丁名、来源、性状、鉴别、检查、浸出物、含量测定、炮制、性味与归经、功能与主治、用法与用量、注意及贮藏等。

70 起草说明： 说明制订质量标准中各个项目的理由，规定各项目指标的依据、技术条件和注意事项等，既要有理论解释，又要有实践工作的总结及试验数据。

71 质量标准有关项目的技术要求如下： 1．名称、汉语拼音、药材拉丁名，按中药命名原则要求制定。 2．来源 来源包括原植(动、矿)物的科名、中文名、拉丁学名、药用部位、采收季节和产地加工等，矿物药包括矿物的类、族、矿石名或岩石名、主要成分及产地加工。

72 3.性状 系指药材的外形、颜色、表面特征、质地、断面及气味等的描述，描述要抓住主要特征，文字简单，术语规范，描述确切。
4.鉴别 方法要求专属、灵敏。包括经验鉴别、显微鉴别、理化鉴别、色谱或光谱鉴别及其它方法的鉴别。

73 5.检查 包括杂质、水分、灰分、酸不溶性灰分、重金属、砷盐、农药残留量、有关的毒性成分它必要的检查项目。 起草说明提供：各检查项目的理由及其试验数据。

74 6．浸出物测定 可参照《中国药典》附录浸出物测定要求，选定适宜的溶剂，测定其浸出物量以控制质量。 浸出物量的限(幅)度指标应根据实测数据制订，以药材的干品计算。

75 7．含量测定 应建立有效成分含量测定项目，操作步骤叙述应准确，术语应规范。含量限(幅)度指标应根据实测数据制订。
起草说明中提供：根据样品的特点和有关化学成分的性质，选择相应的测定方法。

76 应阐明含量测定方法的原理； 确定该测定方法的方法学考察资料和相关图谱(包括测定方法的线性关系、精密度、重现性、稳定性试验及回收率试验等)； 阐明确定该含量限(幅)度的意义及依据(10批样品20个数据)。

77 8．炮制 根据用药需要进行炮制的品种，应制订合理的加工炮制工艺，明确辅料用量和炮制品的质量要求。
9．性味与归经、功能与主治等项，根据该药材研究结果制订。 10.有关质量标准的书写格式，参照现行版《中国药典》。

78 第三节 中药材生产质量管理规范(GAP) 为保证中药材及天然药物原料的优质安全、无公害并具有可控性，必须对中药材的产前、产中、产后实现全程标准化、规范化管理； 实施药材生产质量管理规范（GAP)，对包括种子、栽培、采收、加工、贮藏、流通等方面进行控制。

79 2002年颁布实施的《中药材生产质量管理规范》，主要包括了以下几方面内容。
1．实施GAP的目的 2．产地生态环境 3．种质和繁殖材料 4．栽培与养殖管理

80 5．采收与初加工 6．包装、运输与贮藏 7．质量管理 8．人员和设备 9．文件管理