ACS风险认识及规范治疗 河南省人民医院 河南省心血管病医院 高传玉.

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1 ACS风险认识及规范治疗 河南省人民医院 河南省心血管病医院 高传玉

2 出血风险越来越受到重视 缩短双抗时间的呼声越来越高
如何评估患者风险 如何平衡出血和血栓 如何个体化抗栓方案 目前面临巨大挑战 单抗 双抗 三抗 四抗

3 STEMI发病病理生理机制

4 男性,36岁,AMI, 冠状动脉造影正常 OCT显示7点-3点巨大斑块,可见斑块破溃
he nan sheng ren min hospital case 3 proximal.avi

5 动脉粥样硬化和血栓形成

6 ACS患者长期存在高死亡风险 2013年美国 AHA心脏病及卒中统计报告 ACS发病5年内死亡率高达36%~47%
发病后第1年风险最高，占5年总死亡的50%以上 Circulation. 2013;127(1):e6-e245.

7 STEMI在6个月内可能死亡风险更高，而此后NSTE-ACS的死亡风险比STEMI更高。
累积死亡率（%） 该注册研究共纳入10549例荷兰阿姆斯特丹大学医学中心1997~2005年所收录的病例，按病因分为UA/NSTEMI、STEMI和SA三组，并统计患者 PCI6个月及6个月~6年间的全因死亡率。 6年累计死亡率STEMI患者为18.9%;UA/NSTEMI为16.2%; 而进一步分析发现在前6个月STEMI患者的死亡率远高于UA/NSTEMI患者，而在此后反而是UA/NSTEMI的死亡风险更高。 该注册研究共纳入10549例荷兰阿姆斯特丹大学医学中心1997~2005年所收录的病例，按病因分为UA/NSTEMI、STEMI和SA三组，并统计患者PCI术后6个月及6个月~6年间的全因死亡率。 Am J Cardiol 2009;104:333–337

8 GRACE研究证实： ACS的各种分型均具有长期高死亡风险
死亡发生率(%) 英国-比利时亚组共纳入3721例ACS患者 Eur Heart J.doi: /eurheartj/ehq326

9 UA患者出院后的预后接近STEMI或更差
INFORM研究： UA患者出院后的预后接近STEMI或更差 UA患者1年内再住院比例更高 UA患者1年健康状况接近或差于 STEMI UA vs. STEMI HR（95%CI） 心绞痛频率 SF-12 生理功能评分 SQA生活质量 更易发心绞痛 1.42 (1.06, 1,90) SF-12PCS越低 SF-12PCS越高 -0.05 (-2.41, 2.30) 生活质量越低 生活质量越高 -1.39 (-5.63, 2.85) -6 -6 -4 -4 -2 -2 2 2 美国一项前瞻性、观察性队列研究（INFORM），共纳入出院ACS患者1192例，其中UA患者519例（44%），评估心脏再住院率及健康状况（心绞痛、生理功能、生活质量） BMC Cardiovascular Disorders 2007, 7:28

10 无论是STEMI，还是UA/NSTEMI ACS患者都面临同样的长期高风险
追本溯源： 再看ACS的病理基础

11 动脉粥样硬化的发展是一个稳定期和不稳定期交替的非线性过程，这一过程取决于有无易损斑块和易损斑块是否发生破裂。
易损斑块的破裂、促使血小板聚集、引起血栓形成造成冠脉闭塞是急性冠脉综合征（ACS）的发病机制。

12 斑块的破裂一般是引发ACS的始动环节 罪犯病变中大约70％为破裂斑块 易破裂斑块的特性： （1）薄的纤维帽（纤维帽厚度<0.7ｍｍ）；
（2）较大的脂核； （3）较多的巨噬细胞浸润； （4）严重的内皮功能不全； （5）较强的凝血功能等。 Figure 12.8 plaque vulnerability，rupture and thrombosis

13 钙化结节及斑块侵蚀也是ACS发生的另外诱因
20％突发心脏事件相关 25%~40％急性冠脉血栓相关 ACS罪犯病变分型 纤维帽破裂 纤维帽完整 脂质斑块 钙化斑块 斑块侵蚀 痉挛 狭窄 血肿 裂伤 斑块破裂 钙化结节 J Am Coll Cardiol 2013;62:1748–58

14 钙化结节及斑块侵蚀也是ACS发生的另外诱因
斑块侵蚀： 表层的糜烂可在无破裂时就引起血小板聚集，造成血栓形成 钙化结节： 在纤维帽内或接近纤维帽处有钙化结节，可向外突起导致斑块破裂

15 NSTE-ACS可能更多存在斑块侵蚀和钙化结节
斑块破裂多见于STEMI患者；而NSTE-ACS患者多见斑块侵蚀、钙化结节 斑块侵蚀与钙化同样存在高风险，也应重视抗栓治疗 比例（%） (n = 16) (n = 24) (n =10) (n = 39) 并且斑块侵蚀的发生较多的出现于NSTE-ACS患者中。由于引起ACS的机制不同导致临床处理策略的不同，目前对于NESE-ACS患者的进入时间问题的探讨或许能从其症状发生机制入手，对于OCT显示患者钙化结节以及斑块侵蚀的患者应该尽早给以抗栓治疗。 (n = 15) (n = 0) (n = 55) (n = 39) (n = 10) J Am Coll Cardiol 2013;62:1748–58

16 急性期后ACS的病理基础仍持续存在 ACS患者急性期后，罪犯斑块愈合缓慢，血栓残留，内皮功能障碍等长期存在，易诱发血小板高活性，再次发生血栓
活化、聚集 罪 犯 病 变 血栓形成 溶栓 PTCA PCI 非 罪 犯 病 变 ACS PATIENT 此处图片需要重新制作 愈合缓慢 血栓残留 病变进展 罪犯病变：引起冠脉闭塞和死亡的斑块 非罪犯病变：除罪犯病变外的其他易损斑块

17 PTCA后斑块愈合≥ 6个月 85例PTCA治疗AMI患者(有或无溶栓)，于第1、6、18月随访血管镜，结果显示罪犯病变愈合过程可持续≥6个月； * 黄色斑块提示斑块的纤维帽很薄，发生破裂的可能性很大 罪犯病变黄色斑块比例(%) 罪犯病变血栓比例(%) * *† *p<0.005 vs. 0月; †p<0.005 vs. 1个月 *p<0.05 vs. 1个月 罪犯病变黄色斑块至第18个月仍长期存在，提示斑块不稳定性持续 至第6个月罪犯病变血栓比例有明显下降，但第18个月血栓进一步增加 J Am Coll Cardiol. 2001;38(7):

18 溶栓后ACS患者血栓残留比例仍很高 血管镜检查MI患者梗死相关斑块的演变情况(n=56)，其中72%行溶栓治疗 MI后罪犯斑块愈合缓慢；
1~10天 11~30天 1个月后 斑块性质 复杂斑块+溃疡斑块 46% 65% 54% 黄色斑块 76% 81% 79% 血栓残留比例 存在血栓斑块 75% 77% *复杂斑块定义为不规则、边缘呈锯齿状的斑块；溃疡斑块为带有表层血栓的不规则斑块。 Circulation. 1998;97(1):26-33.

19 ACS患者体内常伴有多个易损斑块 存在长期再发风险
24例初发ACS患者IVUS（血管内超声）结果显示： 破裂斑块发生率平均为2.08处/人，不同ACS类型间无显著差异 79%患者在罪犯病变外发现存在 1处破裂斑块 患者比例 (%) 79% ACS患者在罪犯病变以外存在 1处破裂斑块 (n=24) 罪犯病变以外破裂斑块数量 Rioufol G, et al. Circulation 2002;106:804-8.

20 ACS患者长期的临床高风险 源于体内多发/长期进展的易损斑块 规范治疗 有力降低ACS风险

21 ACS死亡率下降10%（OR=0.90，95%CI：0.84-0.97）
CRUSADE研究: 对指南依从性越高，临床结局改善越好 对指南的遵循每增加10% → ACS死亡率下降10%（OR=0.90，95%CI： ） 美国CRUSADE研究旨在评估现代ACS治疗实践对ACC/AHA指南推荐的依从性，评估医院对指南的遵循程度与ACS患者的院内临床结局的相关性，从2001年1月1日至2003年9月30号在美国350个医疗中心对64775例患者进行了观察，研究者按指南遵循程度不同对入选的医院进行分级，结果发现医院对治疗指南的遵循程度每增加10%，ACS死亡率下降11%。这一结果提示：临床实践中产物治疗指南可直接改善ACS患者的院内临床结果。 CRUSADE研究旨在评估现代ACS治疗实践对指南推荐的依从性，评估医院对指南的遵循程度与ACS患者的院内临床结局的相关性，从2001年1月1日至2003年9月30号在美国350个医疗中心对64775例患者进行了观察 JAMA 2006;295:

22 卫生部质控标准：STEMI急性期治疗流程
可行直接PCI 无直接PCI条件 溶栓失败尽快补行 导管室，急诊PCI 溶栓治疗 转运PCI 争取首诊至实施直接PCI的时间≤90 分钟 首诊至实施溶栓的时间≤ 30 分钟 溶栓后3-24小时行冠状动脉造影 争取在首诊后120分钟内实施PCI 卫生部 急性冠脉综合征诊疗质量控制标准

23 卫生部质控标准:STEMI/急诊PCI 应尽可能在最短的时间内把患者送到有能力行再灌注治疗（溶栓/PCI）的医院
无直接PCI条件的医院应立即启动溶栓治疗并考虑转运去行直接PCI或补救性PCI术 转运时应配有有合适的监测设备、除颤仪和医务人员 建立依托胸痛中心的区域性STEMI诊治网络，尽可能传输院前心电图给心内科医师 卫生部 急性冠脉综合征诊疗质量控制标准

24 卫生部质控标准:STEMI/溶栓治疗 争取首诊至实施溶栓的时间≤30分钟 首选特异性纤溶酶原激活剂 溶栓后3-24小时行冠状动脉造影
溶栓失败后应行补救性PCI 排除溶栓禁忌证 卫生部 急性冠脉综合征诊疗质量控制标准

25 卫生部质控标准:STEMI/转运PCI 高危STEMI患者就诊于无直接PCI条件的医院，尤其是有 溶栓禁忌证或无溶栓禁忌证但已发病>3h的患者，可在抗 栓(抗血小板/抗凝)治疗同时，尽快将病人转运至可行直接 PCI的医院 也可尽快请有资质的医生到有PCI条件的医院行直接PCI 转诊患者应争取在首诊后120分钟内实施直接PCI 卫生部 急性冠脉综合征诊疗质量控制标准

26 F,80岁，无高血压无糖尿病，突发心前区疼痛2小时(FMC,病人延迟2h)。未溶栓，立即口服ASA300mg,氯吡格雷300mg, FMC后2小时时同意介入治疗(系统延迟2h)，总延迟4小时

27 RCA闭塞,TIMI=0,LCA正常

28 球囊扩张后,RCA中段仍有严重残余狭窄,TIMI=3级

29 术中发生再灌注VT

30 除颤200WS，一次成功

31 RCA植入支架2枚,残余狭窄消失TIMI=3

32 河南省2011-2013对照指南对再灌注开始时间的比较 (H2 Study) Reperfusion therapy 460/1309 (35.1%)
260/696 (37.4%) 200/613 (32.6%) 症状出现 入院 首份心电图 溶栓 球囊扩张 90分钟 ACC／AHA指南 2012 60 (30, 120) ESC指南 2012 2小时 美国ACC／AHA指南推荐：入院-球囊扩张时间≤90 min。 欧洲心脏学会（ESC）指南推荐：STEMI患者应在首次就诊后2小时内行PCI。 中华医学会心血管病学分会指南推荐：如果诊断为STEMI，要求在10min内完成首份心电图，30 min内开始溶栓治疗，90min内完成球囊扩张(即从入院至球囊扩张时间<90 min)。 18 (6, 48) 30 (12, 60) (6, 36) 中国指南 2010 10分钟 2013 ACCF/AHA STEMI 30分钟 DIDO (100%) 90分钟 32

33 Table 2. Reperfusion strategies and delay times
pPCI: primary percutaneous coronary intervention; FMC: first medical contact; D2N: door-to-needle; D2B: door-to-balloon. Total (n=1311) Class 3hospitals (n=698) Class 2hospitals (n=613) PValue Reperfusion therapy 460/1309 (35.1%) 260/696 (37.4%) 200/613 (32.6%) 0.074 Thrombolysis 383/1309 (29.3%) 184/696 (26.4%) 199/613 (32.5%) 0.017 pPCI 77/1309 (5.9%) 76/696 (10.9%) 1/613 (0.2%) <0.001 Symptom onset to FMC (min) 168 (90, 270) 180 (115, 300) 132 (60, 246) 0.008 D2N(min) 18 (6, 48) 30 (12, 60) 18 (6, 36) 0.005 D2B(min) 60 (30, 120) — D2N30min 163/297 (54.9%) 54/126 (42.9%) 109/171 (63.7%) D2B90min 46/75 (61.3%) 45/74 (60.8%) 1/1(100%) 1.000

34 Table 3.Reasons not to use reperfusion therapy
Total (n=1309) Class 3hospitals (n=696) Class 2hospitals (n=613) P Value No. of patients assessed 849 (64.9%) 436 (61.3%) 413 (67.7%) 0.016 Doctor’s decision 231 (27.2%) 97 (22.2%) 134 (32.4%) 0.001 Missed time window 220 (25.9%) 102 (23.4%) 118 (28.6%) 0.085 Patient refusal 182 (21.4%) 125 (28.7%) 57 (13.8%) <0.001 Age>75 years 132 (15.5%) 60 (13.8%) 72 (17.4%) 0.140 Lack of financial resources 48 (5.7%) 40 (9.2%) 8 (1.9%) High bleeding risk 33 (3.9%) 13 (3.0%) 20 (4.8%) 0.161 No definitive diagnosis 31 (3.7%) 15 (3.4%) 16 (3.9%) 0.736 Unknown 29 (3.4%) 24 (5.5%) 5 (1.2%) Symptom resolution 9 (1.1%) 7 (1.6%) 2 (0.5%) 0.208

35 对于低危患者，优先选择保守治疗；病情稳定后，
卫生部质控标准:NSTE-ACS急性期治疗流程 危险分层 药物治疗 冠脉血运重建治疗 保守治疗 在强化药物治疗的基础上， 中高危患者优先选择PCI或CABG 对于低危患者，优先选择保守治疗；病情稳定后， 可进行负荷试验，择期冠脉造影和血运重建 卫生部 急性冠脉综合征诊疗质量控制标准

36 NSTE-ACS缺血评估——GRACE 评分
卫生部质控标准: NSTE-ACS缺血评估——GRACE 评分 年龄 (岁） 得分 心率 (次/min) 收缩压 (mmHg) 肌酐(mg/dL) Killip分级 危险因素 <30 <50 <80 58 0-0.39 1 Ⅰ 入院时心脏骤停 39 30-39 8 50-69 3 80-99 53 4 Ⅱ 20 心电图ST段改变 28 40-49 25 70-89 9 43 7 Ⅲ 心肌坏死标志物升高 14 50-59 41 90-109 15 34 10 Ⅳ 59 60-69 24 13 70-79 75 38 21 80-89 91 ≥200 46 ≥4 ≥90 100 危险级别 GRACE 评分 院内死亡风险 (%) 低危 ≤108 <1 中危 1-3 高危 > 140 >3 手工计算得分 最终确定死亡风险 Eur Heart J. 2007;28(13):

37 卫生部质控标准: NSTE-ACS出血评估：CRUSADE出血评分
危险因素 积分 基线血细胞容积（%） 收缩压（mmHg） 性别 <31.0 9 ≤90 10 男性 31.0~33.9 7 91~100 8 女性 34.0~36.9 3 101~120 5 糖尿病 37.0~39.9 2 121~180 1 否 ≥40.0 181~200 是 6 肌酐清除率（ml/min） ≥201 心率（次/min） ≤15 39 心力衰竭体征 ≤70 16~30 35 71~80 31~60 28 81~90 61~90 17 外周血管疾病或卒中 91~120 101~110 >120 111~120 ≥121 11 风险 积分 出血发生率（%） 很低 1~20 3.1 低 21~30 5.5 中度 31~40 8.6 高 41~50 11.9 很高 51~91 19.5 ESC的NSTE-ACS新指南推荐采用CRUSADE评分对患者出血风险和远期预后进行评估。

38 无论采取何种策略，药物治疗是基石 药物 推荐 缓解 症状
无禁忌证的患者，立即舌下或口含硝酸甘油 mg，每5分钟重复一次，总量不超过1.5mg；静脉给药用于合并顽固性心绞痛、高血压或心力衰竭 抗血小板 入院后应尽快开始双联抗血小板治疗，联合使用阿司匹林和氯吡格雷。需要时给予负荷剂量。根据需要应用血小板GP IIb/IIIa受体拮抗剂。 根据危险分层、冠脉造影结果和病情需要调整抗血小板药物治疗 抗凝 无明确禁忌，均推荐接受抗凝治疗。根据缺血和/或出血风险、疗效和/或安全性选择抗凝剂。 如需联合使用华法林和抗血小板药物，应监测INR；并依据病情需要调整抗栓药物 他汀类 NSTE-ACS患者均应给予强化他汀类药物治疗 准备行PCI的NSTE-ACS患者，推荐在PCI前使用大剂量负荷他汀治疗 β阻滞剂 除非不能耐受或有禁忌证，常规使用β受体阻滞剂 ACEI/ARB 除非不能耐受或有禁忌证，所有NSTE-ACS患者应接受ACEI治疗，对于不能耐受ACEI的患者，可考虑应用ARB 卫生部 急性冠脉综合征诊疗质量控制标准

39 早期和长期抗血小板治疗对于ACS预后至关重要
血小板 - 长期内皮功能障碍、炎症反应 多个破裂斑块和血栓的持续存在 其他因素 血小板 - 斑块破裂→血栓形成 血栓形成后急性演变 血小板 - 易损性斑块的形成与发展 易损性血液 急性发作前 急性期 长期

40 增加阿司匹林剂量不能进一步减少心血管事件发生率，却增加严重出血发生率
单用阿司匹林是不够的 增加阿司匹林剂量不能进一步减少心血管事件发生率，却增加严重出血发生率 阿司匹林剂量 研究数 OR*(%) Odds Ratio 出血发生率 mg mg ≥ 200mg 3.7% mg < 200mg 2.8% <75 mg < 100mg 1.9% 任一阿司匹林 （P<.0001） 抗栓协作组比较了有关阿司匹林的65项试验研究，调查不同剂量阿司匹林在高危血管性事件患者中的作用。严重血管性事件包括非致命性心肌梗死、非致命性卒中、血管性死亡或不明原因的死亡。结果发现所有剂量的阿司匹林均可减少血管性事件的危险性。最大剂量阿司匹林 mg可减少血管性事件19%。阿司匹林剂量在 mg时可减少血管性事件危险性达26%，阿司匹林剂量在75-150mg、<75 mg时减少血管性事件的危险分别为32%和13%。 0.5 1.0 1.5 2.0 抗血小板更好 抗血小板更差 2002年抗栓试验协作组（ATT）荟萃分析：共纳入287项随机对照临床试验，包括135,000例 抗血小板治疗与对照组的比较和77,000例 不同抗血小板治疗方案的比较。 1. BMJ 2002;324;71-86 2. Circulation. 2003;108: References 1 Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ. 2002;324:71-86.

41 CLARITY研究: 双抗治疗进一步降低STEMI患者缺血终点36%
危险比 0.64 (95% CI ) 动脉闭塞或死亡或心梗% P= 36% 危险比降低 我们来看CLARITY 研究的主要终点结果(2-8天),(图中)黄色柱子代表氯吡格雷(波立维组),有1,752例患者,兰色柱子代表安慰剂组, 1,739例患者; 危险比降低36%,证明波立维是非常有效的药物,在心梗患者急性期溶栓治疗同时使用300mg的负荷量,然后75mg每天一片.危险比降低36%, 氯吡格雷改善冠脉再灌注 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.6 n=1752 n=1739 氯吡格雷更佳 安慰剂更佳 CLARITY研究纳入3491例18~75岁发作12h内的STEMI患者，在阿司匹林和溶栓基础治疗上，随机分为氯吡格雷（300mg负荷剂量，继以75mg/d维持）或安慰剂治疗。主要有效性终点为血管造影显示梗死相关冠脉再闭塞（TIMI 0级或1级血流）、死亡或血管造影前心梗复发组成的复合终点。安全性：波立维®组与安慰剂组大出血(1.3% vs. 1.1%, P=0.64)和颅内出血(0.5% vs. 0.7%, P=0.38)无显著差异。 N Engl J med. 2005; 352 :1179

42 COMMIT/CCS2研究： 双抗治疗显著降低STEMI患者28天死亡风险
9 安慰剂+阿司匹林 8 7% RRR (P=0.03) 7 氯吡格雷＋阿司匹林 6 死亡率 (%) 5 安慰剂: n=22,891 (1,845 次事件: 8.1%) 4 氯吡格雷: n=22,961 (1,726 次事件: 7.5%) 3 2 联合主要终点: 死亡(院内死亡率) 1 COMMIT/CCS-2研究是波立维治疗领域的第一个入组中国人群样本量最大的临床研究 ，从中国的 1250个研究点共入选了近46000例STEMI患者。在COMMIT/CCS-2研究中，波立维75mg/天联合阿司匹林治疗可降低此类患者心梗复发、脑卒中或死亡复合终点事件相对危险性达9％（事件发生率：9.3% vs. 10.1％；P=0.002），即使单独针对死亡率进行的分析，仍然可以得出7%的相对风险度降低，同样具有统计学意义，这是近年来, 心血管领域有关药物治疗的临床研究首次显示单一药物治疗可以降低总死亡率. 更令人瞩目的是，波立维治疗仅仅维持了16天(平均)。 随机分组后的天数 (最长28天) 7 14 21 28 COMMIT-CCS2研究入组45852例发病24h内住院的中国急性心肌梗死（AMI）患者，随机分为阿司匹林+氯吡格雷75 mg/d组或阿司匹林+安慰剂组。其中，93%的患者心电图表现为ST段抬高或束支传导阻滞。波立维75mg/日不增加随访至28天时致命或非致命性出血风险。 Lancet. 2005;366(9497):

43 CURE研究： 双抗治疗显著降低UA/NSTEMI患者缺血风险
氯吡格雷联合阿司匹林治疗组24小时即可显著降低缺血风险 持续双抗治疗1年相对风险降低20% 0.14 获益在用药几小时即可出现 安慰剂+阿司匹林 治疗12个月 相对风险降低20% p＜0.001 0.12 0.10 累积危险比 0.08 氯吡格雷+ 阿司匹林 0.06 0.04 波立维联合阿司匹林治疗组对比阿司匹林单独治疗组的相对危险度降低情况。 显示了波立维联合阿司匹林治疗的持续性疗效; 也显示了波立维联合阿司匹林治疗的早期疗效以及治疗开始最初30 天内的疗效。 0.02 0.00 随访月数 3 6 9 12 CURE研究共计纳入12562例急性发作24 h内的NSTE-ACS患者，随机分组后分别给予阿司匹林+氯吡格雷（300 mg负荷剂量，继以75 mg/d维持）或阿司匹林单药治疗3~12个月。主要终点为心血管死亡、非致死性心肌梗死或卒中组成的复合终点。波立维®组与安慰剂组相比大出血发生率更高（3.7% vs. 2.7%，P=0.001），但危及生命出血发生率无显著差异(2.2% vs. 1.8%, p=0.13)。 N Engl J Med 2001, 345:

44 PCI-CURE研究： PCI术后维持双抗治疗带来长期获益
随机分组后立即进行双抗较标准治疗组，使术后1年缺血风险下降31%。 1年心血管死亡、心肌梗死的联合终点 0.15 0.15 12.6% 治疗12个月 RRR=31% p=0.002 8.8% 0.10 0.10 累积危险比 0.05 0.05 安慰剂+阿司匹林 氯吡格雷+阿司匹林 PCI-CURE 研究摘要 研究目的验证以下假说： • 对预防PCI后第一个月内的重要缺血性事件，标准治疗(包括阿司匹林) + 氯吡格雷组优于单纯标准治疗(包括阿司匹林)组。 • 确定PCI后接受氯吡格雷长期治疗(长达1年)将获得额外的临床益处。 研究方法： 患者入选标准确诊为UA/NSTEMI、需进行PCI的急性冠脉综合征患者。 研究总例数2,658例。(氯吡格雷组=1,313例；安慰剂组=1,345例。随机、双盲) 治疗药物治疗组：(氯吡格雷组)氯吡格雷负荷剂量300mg+ASA(75-325mg)； 对照组；(安慰剂组)安慰剂300mg+ASA(75-325mg)。 随访12个月。 主要终点心血管性死亡、MI或PCI术后30天内介入血管紧急再通的联合终点。 次要终点从进行PCI时至试验终点(1年)，心血管性死亡和心肌梗死的情况，也用来评估PCI术后持续长期服用氯吡格雷的疗效。 研究结果 终点事件： • 氯吡格雷组共有59位患者(4.5%)出现主要终点事件； • 安慰剂组则有86位(6.4%)(相对危险性0.70(95% CI ，p=0.03〕； • PCI术后长期服用氯吡格雷与心血管性死亡、心肌梗死(p=0.047)和血管再通事件(p=0.03)发生率的下降有关； • 整体来说，心血管性死亡、心肌梗死的发生率(包括PCI术前及术后)下降31%(p=0.002)。氯吡格雷组糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂应用少(p=0.001)。 安全性和耐受性： 随访示，两组严重出血事件无显著差异(p=0.64) 无论是在术后30天还是随访结束时，两组严重出血的情况差别极小； • 发生致命性出血的情况也相当。 • 在术后30天，出现严重出血的情况相近，致命性出血也无差别。 • 在随访结束时，氯吡格雷组较安慰剂组引起的轻微出血要多一些。 结论对需要行PCI的急性冠脉综合征患者，在标准治疗(包括阿司匹林)的基础上应用波立维，能够获得早期的有益作用以及持续的长期益处。 临床意义PCI-CURE 试验证实了以下治疗的显著益处： 不论处理策略和治疗计划的差异，对所有适合的不稳定性心绞痛/非ST段抬高心肌梗死患者，均应尽早开始并长期应用波立维治疗。 在应用阿司匹林治疗的急性冠脉综合征患者中，与安慰剂相比，术前应用氯吡格雷治疗，术后再接受其长期治疗的策略，对减少严重心血管事件的发生是有益的。 随访时间（天） 0.0 0.0 10 40 100 200 300 400 a a a a b b b b a: 随机分组到PCI的中位时间为10天 b: PCI后30天 CURE研究的亚组分析—— PCI-CURE研究对2658例行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的NSTE-ACS患者进行分析。 PCI术后，两组患者揭盲后80%应用氯吡格雷4周，随访8个月。随访示，两组严重出血事件无显著差异(p=0.64) Lancet 2001, 358: 527

45 合理的治疗策略+双联抗血小板治疗 给ACS患者带来更多获益 足够疗程/合理规格 是双抗治疗受益的保障
增加合理规格 Figure 3. Multiple factors are associated with drug-eluting stent thrombosis. The early identification of patients at risk for stent thrombosis is a major goal in interventional cardiology. Platelets play a central role in the development of stent thrombosis. However, the relative contributions of stent-related factors, procedure-related factors, and platelet physiology to the genesis of stent thrombosis remain unknown

46 临床研究证实： 提前终止抗血小板治疗是晚期ST主要因素
HR 95%CI P 全部ST 提前中断抗血小板治疗 19.21 <0.001 急性MI直接支架置入 12.21 0.014 总支架长度 1.02 0.037 晚期ST（＞30天） 24.79 肾衰 8.40 0.007 n=1911,置入DES患者，随访19.4个月，共15例出现ST，11例为晚期ST Am J Cardiol, 2006, 98: 352–356

47 MINAP-GPRD登记研究： <12个月停用DAPT显著影响ACS预后
，MINAP-GPRD研究纳入7543例NSTEMI或STEMI出院 后患者，随访1年仅1/2患者完成12个月DAPT； <12个月停用氯吡格雷患者的第1年死亡或非致死性MI风险显著增高， 是持续治疗者的2.62倍 MINAP=心肌缺血国家审查项目(英国ACS国家级注册研究)，GPAD=全科治疗研究数据库 DAPT=双联抗血小板治疗 Boggon R, van Staa TP, Timmis A, et al. Eur Heart J. 2011;32(19):

48 CREDO研究： PCI术后氯吡格雷维持1年降低心血管事件27%
CREDO Slide-kit CREDO 研究： BMS术后长期使用氯吡格雷1年带来持续的临床获益27% 2 7% RRR p = 0.02 安慰剂 11.5% 随机化后的月数 3 6 9 12 氯吡格雷 8.5% 5 10 见效早 受益随着时间增加 n=2116 心梗、卒中或死亡（%） N=2116 The CREDO results demonstrate the benefits of long-term (1 year) administration of clopidogrel in patients undergoing PCI. For the entire study population, long-term clopidogrel treatment was associated with a 27% reduction in the relative risk of the combined endpoint of death, MI, and stroke at 1 year. This result was highly statistically significant (95% CI, 3.9 – 44.4, p=0.02). Reference: Steinhubl SR, Berger PB, Tift Mann III J, et al. JAMA, November 20, 2002 – Vol 288, No 19: 2411 – 2420. CREDO研究入组来自北美99个中心的2116例PCI患者，于术前3~24h在阿司匹林治疗基础上随机分组给予负荷剂量氯吡格雷300mg或安慰剂治疗；术后，试验组继续氯吡格雷75mg/d维持治疗1年，而安慰剂组则在氯吡格雷维持治疗28天后转换为安慰剂治疗。波立维®组与安慰剂组相比出血发生率无显著差异（8.8% vs. 6.7%，P=0.07）， JAMA 2002, 288:

49 CHARISMA研究：氯吡格雷减少有心梗病史STEMI患者28个月累积事件发生率23%
患者心血管死亡、心梗、卒中发生率显著下降 10 N=3,846 8.3% 8 23% HR P=0.031 安慰剂 + 阿司匹林 氯吡格雷+ 阿司匹林 6.6% 6 主要结局事件率 (%) 4 2 CHARISMA是一项多中心、跨国、随机、双向、平行组氯吡格雷与安慰剂对照的双盲试验。共纳入15603位记录患有动脉内血栓疾病（有症状）或有多重危险因素（无症状）的患者，以双盲的方式随机分组接受氯吡格雷（75mg每天）或安慰剂治疗，两组患者还接受其它基础治疗，包括小剂量ASA（ mg/天，具体的治疗剂量由各医生慎重判断），研究目的旨在评价强化抗血小板治疗( 氯吡格雷+ASA)在动脉粥样硬化血栓形成事件二级预防同时也包括部分一级预防中的临床疗效和安全性，结果随访28个月，波立维显著降低有心梗病史患者28个月时死亡/再梗/卒中的发生率。CHARISMA研究结果提示波立维用于ACS患者二级预防 (心血管, 脑血管, 或外周动脉疾病），可实现显著获益。 随机后的月数 6 12 18 24 30 CHARISMA是一项多中心、跨国、随机、双向、平行组氯吡格雷与安慰剂对照的双盲试验。共纳入15603位记录患有动脉内血栓疾病或有多重危险因素的患者，以双盲的方式随机分组接受氯吡格雷（75mg/d）或安慰剂治疗，两组患者还接受其它基础治疗，包括小剂量ASA（ mg/d）在随访结束时，主要安全性终点的发生率（严重GUSTO出血）氯吡格雷组为1.7%,而安慰剂组为1.3%，p=0.09，无显著性差异。 J Am Coll Cardiol. 2007;49:

50 75mg氯吡格雷是抑制动脉粥样硬化血栓形成的适宜治疗剂量
相比50mg,75mg氯吡格雷抑制血小板聚集作用更强 N=20 N=21 N=30 N=11 N=22 N=19 N=24 N=17 第7天 第 28天 氯吡格雷 安慰剂 10 mg 25 mg 50 mg 75 mg 100 mg 250 mg b.i.d. -20 -10 10 20 30 40 50 60 平均抑制（%） 血小板聚集抑制 噻氯吡啶 .Thrombo & Haemo, 1996, 76(6):

51 氯吡格雷75mg/日的临床获益已被大量临床研究验证
中国450万患者接受氯吡格雷的治疗 12项国际大型循证研究 入组中国患者超过8万

52 75mg氯吡格雷是指南唯一推荐每日维持剂量 指南不断更新，I类推荐氯吡格雷75mg/日规范维持始终不变
药物剂量的规范性对于临床规范治疗十分重要。 如图所示，无论是在ACS领域还是缺血性卒中领域，氯吡格雷75mg都是权威指南唯一推荐的维持剂量。 而波立维作为指南的循证之源，自1997年全球上市，2001年中国上市以来：一直依据指南推行75mg规范维持，保障临床规范治疗。 Ⅰ类推荐：指已证实和（或）一致公认有益、有用和有效的操作或治疗，应该使用

53 循证医学仍在探索抗血小板治疗 如何更好地改善ACS患者的临床预后

54 PARIS研究： 不同情况下中断双抗治疗的风险
研究简介： PARIS (patterns of non-adherence to anti-platelet regimens in stented patients) 该前瞻性、国际性、多中心、观察性研究 入选患者： 纳入2009年7月1日-2010年12月2日在美国和欧洲15个研究中心接受PCI治疗的5018例冠心病患者 中断定义： 医生建议停用(discontinuation) 暂时停用(interruption) 中断治疗(disruption) 另一项临床挑战来自PCI术后双联抗血小板治疗（DAPT）。患者不配合或因出血被迫停止双联抗血小板治疗（DAPT--通常是阿司匹林加氯吡格雷）,会显著增加PCI支架植入术后心脏不良事件（MACE）风险。PARIS注册研究对停用DAPT的风险进行了系统分析，PARIS研究共纳入5018例患者（ACS约占40％）。研究表明，74％事件发生在DAPT治疗期间，而非停药后。因手术中断或因发生出血停止抗血小板治疗后，事件风险的增加主要发生在第7天（增加7倍）或8-30天（增加2倍）之间。相比之下，在医生的建议下有计划地中断及继续DAPT治疗，事件发生风险降低37％。PARIS研究提示我们，DAPT后心脏事件的发生取决于导致停药的临床情况和原因。虽然PARIS研究显示持续DAPT与医生建议停用DAPT相比未能额外降低血栓风险，但是这可能与第二代DES时代血栓事件发生率较低有关。 Lancet 2013; 382: 1714–22

55 研究结果： 不配合双抗治疗（间断、中断治疗）增加风险
PARIS研究中，不同停药方式的MACE风险 HR（95%CI） P值 观察 预期 双抗治疗 1.00（参考值） 413 413.0 医生建议停用 0.63（ ） 0.004 52 82.8 暂时停用 1.41（ ） 0.101 26 18.5 中断治疗 1.50（ ） 67 44.6 0-7天 7.04（ ） <0.0001 7 1.0 8-30天 2.17（ ） 0.06 6 2.8 30天 1.30（ ） 0.083 54 41.4 MACE：术后心脏不良事件。PARIS研究中具体定义为心血管死亡、明确的或很有可能的支架血栓形成、心肌梗死或靶血管血运重建。 Lancet 2013; 382: 1714–22

56 WOEST研究： 解决介入医师抗凝和抗血小板的联合治疗的困惑
研究简介： WOEST： What is the Optimal antiplatElet and anticoagulant therapy in patients with oral anticoagulation and coronary StenTing WOEST研究是一项荷兰/比利时的多中心、随机、开放标记研究 研究设计： 共纳入573例房颤（70％）和机械性瓣膜（10％）患者 华法林+氯吡格雷组 （n=284） 主要转归: 根据TIMI出血标准判定的1年后所有出血事件 次要终点： 包括死亡、MI、卒中、靶血管血运重建和支架血栓形成复合终点 What is the Optimal antiplatElet and anticoagulant therapy in patients with oral anticoagulation and coronary StenTing (WOEST) 华法林+氯吡格雷+阿司匹林组 （n=289） Lancet, 2013, 381:

57 WOEST研究结果： PCI患者华法令联合氯吡格雷抗血小板治疗优于三联
双联治疗组出血事件发生率显著低于三联治疗组 华法林+氯吡格雷双抗治疗 华法林+氯吡格雷+阿司匹林三联治疗 华法林+氯吡格雷+阿司匹林三联治疗 出血率 降低64% 华法林+氯吡格雷双抗治疗 Use of clopidogrel with or without aspirin in patients taking oral anticoagulant therapy and undergoing percutaneous coronary intervention: an open-label, randomised, controlled trial Lancet, 2013, 381:

58 ACS患者风险的认识及规范治疗 ACS患者长期的临床高风险源于体内多发、长期进展的易损斑块。 ACS患者应遵循指南规范地选择治疗策略：
- STEMI患者应积极溶栓或尽早PCI开通血管； - NSTEMI患者应进行危险分层，中高危患者选择PCI或CABG;低危患者可先进行保守治疗。 - 急性期治疗后，应进行长期的二级预防管理 药物治疗是ACS患者治疗的基石，抗血小板治疗至关重要：所有ACS患者均应立即起始氯吡格雷 + 阿司匹林的双联抗血小板治疗；氯吡格雷应以75mg/日维持12个月。

59 Thank You !