药物基因组学与 阿尔茨海默病的药物治疗 山东省千佛山医院 苏乐群 2016.05.

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1 药物基因组学与 阿尔茨海默病的药物治疗 山东省千佛山医院 苏乐群

2 阿尔茨海默病 阿尔茨海默病（AD）是一种起病隐匿的进行性神经系统退行性疾病，患者非正常脑细胞急速退化
脑部功能逐渐减退导致智力减退、情感和性格变化，最终严重影响日常生活 2

3 阿尔茨海默病

4 病因——遗传因素 家族性（10%） 主要与淀粉样前体蛋白（Aβ）基因、 早老素基因（PS1，PS2）有关
散发性（90%） 目前肯定的证据仅是与载脂蛋白E （APOE）基因有关

5 β-淀粉样蛋白(Aβ)在神经元细胞外异常沉积形成蛋白斑
Tau蛋白异常磷酸化形成神经元纤维缠结

6 病因—其他因素 神经递质学说 与AD相关的递质改变有乙酰胆碱系统、单胺系统、氨基酸类和神经肽递质，其中胆碱乙酰转移酶和乙酰胆碱类递质的减少是AD的重要原因。 病毒感染 金属作用 免疫功能紊乱，自由基损伤

7 药物治疗 促认知的药物 抗精神病药 抗抑郁焦虑药 拟胆碱递质治疗：胆碱酯酶抑制剂 非胆碱能递质治疗： NMDA受体拮抗剂－美金刚
脑血循环促进剂：银杏叶提取物 脑细胞代谢激活剂：吡拉西坦；奥拉西坦 抗氧化剂：维生素E 钙离子拮抗剂：尼莫地平 认知药有很多种类，目前认为对AD有确切疗效的药物是胆碱酯酶抑制剂，这类药是治疗AD的首选药。 中华医学会《老年期痴呆防治指南》 抗精神病药 抗抑郁焦虑药

8 阿尔茨海默病 But:小于20%的AD患者对常规治疗药物有适度的 应答(多奈哌齐，加兰他敏，美金刚)
US：>65岁：15% ；>85岁：30% US：$15,000～50,000/AD患者/年， $175,000/AD患者/治疗周期 But:小于20%的AD患者对常规治疗药物有适度的 应答(多奈哌齐，加兰他敏，美金刚)

9 AD治疗药物与基因相关性研究 9

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11 载脂蛋白APOE基因多态性与AD

12 载脂蛋白APOE基因多态性与疗效

13 药物基因组学与AD 胆碱酯酶抑制剂：乙酰胆碱浓度增加，减缓阿尔茨海默病(AD)患者的认知障碍进展
高同型半胱氨酸血症：降低同型半胱氨酸水平，降低血管和细胞损伤 AD患者的认知障碍-增加乙酰胆碱浓度-胆碱酯酶抑制剂 AD患者-高同型半胱氨酸血症-降低同型半胱氨酸水平-维生素制剂

14 胆碱酯酶抑制剂的作用机制 乙酰胆碱酯酶降解乙酰胆碱 乙酰胆碱酯酶 突触前神经元 突触后神经元 乙酰胆碱
乙酰胆碱酯酶抑制剂阻滞乙酰胆碱酯酶的活性 突触后神经元 突触前神经元 安理申 摘自：Mc Neil C：阿尔茨海默病，一个未解的迷，NIH出版社 95；3782，1995

15 胆碱酯酶抑制剂 多奈哌齐（Donepezil） 加兰他敏（Galantamine） 卡巴拉汀（Revastigmine）
石杉碱甲（Huperzine A） APOE，CHAT CYP2D6

16 基因多态性与AChEIs应答的相关性研究
研究AD患者基因多态性与AChEIs应答的相关性 158名接受AChEIs治疗的AD患者 根据NINCDS-ADRDA标准诊断为AD或可疑AD；K-MMSE评分≤26分；认知能力逐渐下降≥6个月；有可靠的监护者。 所有患者接受胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐、加兰他敏或利伐斯的明）单药治疗26W。 根据指南和可能的副作用选药。 其中84例服用多奈哌齐，52名服用加兰他敏，22名服用伐斯的明。 剂量：根据耐受性和副作用进行剂量滴定

17 给药后1W和4W随访，调整药物剂量和评估不良事件。
不允许服用其他抗精神病药物。失眠患者可以短期使用苯二氮卓类。 如果受试者没有表现出任何显著的变化或严重不良事件，门诊就诊的时间间隔增加到13周。 随诊时评估认知状态、体格检查和神经状态，并检查不良事件。

18 基因选择 CHAT（编码胆碱乙酰转移酶CHAT）：21个SNPs SLC5A7CHT (编码胆碱转运体CHT)：3个SNPs
ACHE（编码乙酰胆碱酯酶ACHE）1个SNPs Mitochondria：线粒体 CoA：辅酶A AcCoA：乙酰辅酶A Ach：乙酰胆碱 Choline Acetate：胆碱酯 Choline胆碱 Synaptic vesicle cycle突触囊泡循环 18

19 结果 治疗26w时评价疗效，根据K-MMSE评分变化评价有无应答 有应答64.6% （102/158），应答情况不受药物品种影响
两个SNPs与应答有关：rs 和 rs （位于CHAT） SLC5A7和ACHE对应答影响较小。

20 叶酸与阿尔茨海默病 研究结果显示 AD病人中同型半胱氨酸含量显著高于正常人群 叶酸含量显著低于正常人
高同型半胱氨酸血症是动脉粥样硬化和冠心病的一个独立危险因素 叶酸摄入绝对或相对的缺乏，是引起高同型半胱氨酸血症的直接原因

21 一是通过5-甲基四氢叶酸提供甲基转化为甲硫氨酸； 二是进入转硫基通路形成半胱氨酸和α-酮丁酸。
叶酸 二氢叶酸 四氢叶酸 5,10-亚甲基四氢叶酸； 亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR) 5-甲基四氢叶酸 同型半胱氨酸在体内有两种代谢途径： 一是通过5-甲基四氢叶酸提供甲基转化为甲硫氨酸； 二是进入转硫基通路形成半胱氨酸和α-酮丁酸。 如果这两种途径所涉及到的酶发生缺陷或缺失，将导致通路 的阻塞，使血液中的同型半胱氨酸的浓度增加，对血管壁生 损伤。 21

22 22

23 叶酸利用的关键基因位点 23 23

24 MTHFR基因多态性与同型半胱氨酸（Hcy）水平
Am. J. Hum. Genet. 62:1044–1051, 1998

25 MTHFR基因多态性与MTHFR酶活性 Am. J. Hum. Genet. 62:1044–1051, 1998

26 MTHFR 677和1298突变与酶活性

27 朱慧萍等. mthf r 基因第1298 位核苷酸多态性与酶活性的关系.北京医科大学学报.2000

28 C677T（rs1801133） 基因分布频率 人种 CC CT TT Caucasian 50 44 6 Chinese Canadian
62 31 7 Taiwanese 46 42 12

29 A1298C（rs1801131） 基因分布频率 人种 AA AC CC Caucasian 50 38 12 Taiwanese 60.3
33.3 6.4

30 根据基因个体化补充叶酸 同型半胱氨酸 进一步需要研究的课题 5-甲基四氢叶酸 叶酸补充量 酶活性 基因多态性

31 谢谢