艾滋病抗逆转录病毒治疗.

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1 艾滋病抗逆转录病毒治疗

2 抗逆转录病毒治疗的发展史 第一阶段：单一NRTI治疗HIV/AIDS 年，AZT , 对HIV的复制起到一定作用，但是100%的服药者在治疗12周后出现病毒载量的反弹。 在1995秋之前,对HIV治疗仅限于治疗中晚期病例。 临床医师认为，只有有症状或AIDS病人才需要治疗，CD4细胞计数在 /mm3之间是否需要治疗仍有争论，CD4>500/mm3不主张治疗。

3 抗逆转录病毒治疗的发展史和背景 第二阶段：90年代中期，两个NRTIs治疗病人，加强了抗病毒作用，作用维持时间更长，但仍不能长期维持疗效。
第三阶段：90年代后期，一个PI联合2NRTIs 联合疗法。强大的抗病毒作用，可使HIV-RNA在血浆中达到测不出的水平，并可长期维持这一疗效。

4 HAART的目的 减少病毒载量，将其维持在不可检测水平的时间越长越好 免疫学目标：获得免疫功能重建和/或维持免疫功能 减缓疾病的进程
减少药物的毒副作用 防止耐药的发生 终极目标：延长生命并提高生活质量

5 HIV感染的自然史 抗HIV 的CTL HIV抗体 CD4细胞 (cell/mm3） 800 400 急性感染期 CD4 病毒载量 无症状期
艾滋病前期和艾滋病期

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8 CD4淋巴细胞计数 带状疱疹 结核 口腔念珠菌病 肺孢子虫肺炎 食管念珠菌病 带状疱疹 弓形体 隐球菌

9 CDC的分类标准 前提必需是HIV感染者 根据临床表现分为A﹑B﹑C三类，根据CD4+ T淋巴细胞和总淋巴细胞数分为1﹑2﹑3级。

10 CDC的分类标准 A类 包括原发临床感染﹑无症状HIV感染和持续全身淋巴结肿大综合症。

11 分类 B：有以下11种情况之一者，归为B类 1、杆菌引起的血管瘤病 2、口咽部的念珠菌病（鹅口疮）
3、持续、经常或治疗反应差的外阴阴道念珠菌病 4、宫颈发育异常（轻度/严重）/宫颈原位癌 5、持续1个月以上的全身性症状，如发热（38.5℃）或腹泻 6、口腔有毛状的粘膜白斑病 7、包括至少二次明显的突发或一处以上皮区的带状疱疹 8、特发的血小板减少性紫癜 9、李司特氏菌病 10、骨盆腔的炎症性疾病，特别是并发输卵管卵巢脓肿 11、周围神经病

12 分类C：包括25种艾滋病指征疾病，凡有其中之一者，不论CD4+T淋巴细胞数高低，即可诊断为艾滋病：
1、 支气管、气管或肺的念珠菌病 2 、 食道念珠菌病 3 、 侵袭性宫颈癌 4 、 弥漫性或肺外的球孢子菌病 5、 肺外的隐球菌病 6 、引起慢性肠炎（病程超过1个月）的隐孢子虫病 7 、除了肝、脾、淋巴结外的巨细胞病毒性疾病 8 、 导致失明的巨细胞病毒性疾病网膜炎 9 、 HIV相关性脑病 10 、 单纯疱疹引起的慢性溃疡（病程超过1个月），或支气管炎、肺炎和食道炎

13 11、弥漫性或肺外的组织胞浆菌病 12、等孢子球菌病引起的慢性肠炎（病程超过1个月） 13、卡波济氏肉瘤 14、伯基特氏淋巴瘤 15、免疫母细胞淋巴瘤 16、脑的原发的淋巴瘤 17、弥漫性或肺外的鸟型结核分支杆菌复合症或堪萨斯分支杆菌 18、任何部位（肺部或肺外的）结核分枝杆菌 19、弥漫性或肺外其他种别或未鉴定种别的分枝杆菌 20、卡氏肺囊虫肺炎 21、反复发作的肺炎 22、进行性多病灶的脑白质病 23、反复发作的沙门氏菌败血症 24、脑弓形体病 25、由HIV引起的消瘦综合征

14 CDC的分类标准 B类 分类 分级 A类 C类 A1 B1 C1 2级 A2 B2 C2 A3 B3 C3 1级
CD4>500/mm3 A1 B1 C1 2级 CD4 200～499/ mm3 A2 B2 C2 3级 CD4<200/mm3 A3 B3 C3

15 HIV-1慢性感染者开始抗逆转录病毒治疗的指征
临床分期 CD4+T细胞数 血浆HIV RNA 建议 症状期 （AIDS，严重症状） 任何值 治疗 无症状期，AIDS CD4+T细胞 ＜200/mm3 无症状期 ＞200/mm3 但＜350/mm3 多建议治疗，但存在争议* ＞350/mm3 ＞55,000(RT-PCR或bDNA) 一些专家建议开始治疗，未经治疗者3年内发展至AIDS＞30%。血浆HIV RNA不是很高时，一些专家建议延迟治疗，经常检测CD4+T细胞计数和血浆HIV RNA水平，开始治疗的临床数据尚缺乏。 ＜55,000(RT-PCR) 许多专家建议延迟治疗，观察。未经治疗者3年发展至AIDS＜15%。 * 已有对照数据表明CD4+T细胞＜200/mm3的病人开始治疗所显示的益处，然而，许多专家仍建议开始治疗的CD4+T细胞界限值在＜350/mm3。决定开始治疗的时机取决于无治疗时不威胁生命疾病的进展情况。

16 抗病毒药物作用位点

17 HIV复制步骤与生活史 (12) (10) (5) (13) (4) (9) (11) 脱衣壳 (3) 成熟 (14) (6) (1)
组装 宿主细胞 翻译 (10) 蛋白 切割 RNA 逆转录酶 糖基化 (5) (13) (4) 蛋白酶 逆转录 转录 (9) (11) 脱衣壳 (3) 整合酶 DNA- DNA 成熟 (14) (6) 整 合 (1) (8) 粘附 粘附位点 HIV病毒 颗粒 成熟病毒 (2) 细胞膜

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20 Attachment HIV gp 120 protein (lt. blue) binds to CD4+
T cell via CD4 receptors (dk. blue) on cell membrane surface

21 Co-Receptor Binding HIV gp 120 protein binds to co-receptors on CD4+ T cell

22 Fusion HIV gp 41 protein folds on itself bringing HIV membrane and
CD4+ T cell membrane together

23 Successful HIV Cell Infection
HIV genetic material transfers to CD4+ T cell

24 HAART后的益处 实施HAART治疗后，确实大大降低了HIV相关疾病的发病率和AIDS的死亡率。1995~1997年，在美国，由于普遍实施HAART治疗，最常见的HIV相关疾病的发病率下降了60%~80%，住院人数下降了60%~80%，死亡率下降了44%。另有研究表明，广泛地应用HAART治疗，可以减少HIV的流行。 中国自1999年起开始进行HAART临床试验，疗效似乎优于欧美国家，可能是因为所选择的病人是以前未服用过ARV和患者有更好的依从性的原因。

25 延迟治疗的危险和益处 延迟治疗的益处 Ÿ 避免影响生活质量(如，不方便) Ÿ 避免药物不良反应 Ÿ 延缓耐药的产生
Ÿ      避免影响生活质量(如，不方便) Ÿ      避免药物不良反应 Ÿ      延缓耐药的产生 Ÿ     当HIV疾病的危险性最高时，保存最大限度的选择余地 延迟治疗的危险 Ÿ    可导致免疫系统的损害不可逆转 Ÿ    抑制病毒的复制可能更困难 Ÿ    可能增加HIV传播的危险性

26 早期治疗的危险和益处 早期治疗的益处 Ÿ 较早控制并维持病毒的低复制 Ÿ 延缓或防止免疫系统的破坏 Ÿ 降低病毒完全耐药的危险性
Ÿ      较早控制并维持病毒的低复制 Ÿ      延缓或防止免疫系统的破坏 Ÿ      降低病毒完全耐药的危险性 Ÿ      可能会减少HIV传播的危险 早期治疗的危险 Ÿ      因药物治疗导致的生活质量下降 Ÿ      药物副反应的累积 Ÿ      如果抑制病毒不满意，会较早产生耐药 未来抗病毒治疗的选择余地有限

27 抗逆转录病毒治疗药物的分类 核苷类逆转录酶抑制剂 非苷类逆转录酶抑制剂 蛋白酶抑制剂 融合抑制剂

28 就我国目前所有的药物的组合 双汰芝+施多宁 双汰芝+佳息患 双汰芝+NVP 惠妥滋+赛瑞特+施多宁 惠妥滋+赛瑞特+佳息患
ddI+d4T+NVP 施多宁+佳息患 AZT+3TC+NVP

29 将要有的药物组合（国产药） 克度（AZT)+ddI+NVP 克度（AZT)+ddI+施多宁 克度（AZT)+ddI+佳息患
3TC+d4T+NVP 3TC+d4T+施多宁 3TC+d4T+佳息患

30 不同组合的优缺点 包含蛋白酶的方案：临床学、病毒学和免疫学疗效肯定；需要多位点的变异才能产生耐药；可以避免非核苷的副作用；可以作用于HIV复制的两个环节。但是有些方案复杂，依从性差；远期的副作用包括脂肪代谢异常、高脂血症和胰岛素抵抗

31 不同组合的优缺点 包含非核苷类的方案：病毒学、免疫学肯定有效；可以避免蛋白酶抑制剂相关的副作用；与蛋白酶抑制剂相比服用更方便、依从性更好。但是很少的位点变异就能产生耐药

32 不同组合的优缺点 三个核苷类的方案：服用方便、依从性好，避免了非核苷类和蛋白酶相关的副作用；因为治疗方案的失败对所有核苷类产生交叉耐药是不大可能的。病毒学的反应差于施多宁的方案。

33 疗效的判定 目前国际上通用的疗效观察指标主要是病毒载量（HIV-RNA）和CD4+T淋巴细胞计数。
治疗后理想的的效果为，血浆中HIV-RNA的水平4周内应下降1个LOG以上，4-6个月内病毒降至血浆中检测不到的水平（HIV-RNA<50拷贝/ml）。CD4+T淋巴细胞计数应逐渐上升。这两项监测指标的间隔时间刚开始时最好为1-2个月，以后改为3~4个月。

34 病毒载量 成功：＜LDL 分两个阶段：在开始的几周（3-6周），内下降迅速，以后缓慢下降。在开始治疗时病毒载量越高，下降到LDL时就越长。在一个研究中，VL是1000copies/ml时，15天就达到LDL，如果是100万，113天.

35 CD4+细胞 血液标本18个小时之内进行处理 CD4+细胞的水平越高，可变性越大
合并有感染，不同原因引起的白细胞下降、激素 的应用等可以影响结果。 只要VL在LDL,不论CD4+细胞的水平如何。

36 CD4+细胞 也有两个阶段： 快速上升阶段：3-4个月，每个月平均上升21个 缓慢上升阶段：每个月上升5.5个

37 疗效的判定 病毒学治疗失败可能与依从性差、不能坚持用药、选择药物不恰当、耐药、其他不名因素有关。依从性较好的病人若发生耐药则需要换药，换药必须依据以往完整的用药史以及耐药试验结果。治疗失败后若想通过换药取得满意效果较为困难，这是由于可更换的有效药物组合方案有限，并且还要考虑依从性、毒性、耐药等。

38 疗效的判定 在有条件的情况下，开始治疗之前和治疗过程中药物抵抗实验是必要的。即使在感染的初期也是必要的。已经有研究表明，在治疗开始之前，已可能存在耐药问题。在治疗中特别是当出现病毒载量反弹或和CD4+淋巴细胞持续下降时，最好根据药物抵抗实验调整治疗方案。 当受到技术和经济等条件的限制时，可选择CD4-T淋巴细胞计数，白细胞计数和是否发生机会性感染作为观察临床疗效的替代指标。

39 换药的指征 也就是治疗失败：临床学、病毒学及免疫学三个方面。 经HAART治疗8周后，血浆中病毒载量比原水平降低没有超过1.0log。
经HAART治疗6个月后，血浆中病毒载量没有降至“测不出”的水平（〈50拷贝数/ml）。 血浆中病毒载量经HAART治疗已达到“测不出”的水平后又出现上升。提示出现了药物抵抗。 除外并发感染、疫苗接种、检测方法的改变，血浆病毒载量从最低点上升3倍或更高。 CD4细胞持续性减少并出现临床恶化。

40 定义 病毒学治疗失败的定义：经过HAART治疗24周后血浆中病毒载量>400copies/ml，或经过48周后血浆中的病毒载量>50copies/ml，或是已经达到病毒学的抑制血浆中病毒载量再次>400copies/ml。病毒学的失败在最近的研究中已经明显下降，72%的研究对象，在治疗6个月时病毒载量<500 copies/ml，尤其是在临床研究中病毒学的失败发生率比较低，在48周时约有10-20%的病人病毒载量>400copies/ml。

41 定义 免疫学治疗失败：经过一年的HAART后，CD4+细胞数增加25-50个或下降到基线以下。根据经验对于以前没有接受HAART的病人，经过正规的HAART后其CD4+细胞应该平均增加150个，但是如果治疗前的CD4+细胞数比较低的话，治疗反应可能要差一些。 临床治疗的失败：出现或者重新出现HIV相关的疾病（经过至少3个月的HAART治疗）但是必须除外免疫功能重建综合征。

42 定义 治疗方案的失败：是一个广泛的概念，包括了所有可能失败的原因。例如，依从性、药物的毒性、药代动力学、不理想的病毒学效果、耐药。治疗方案的失败经常与病毒学、免疫学和临床治疗失败有关。治疗方案失败的原因有很多，第一病人本身的因素：年龄、开始治疗的时间、治疗前血浆病毒载量的水平、CD4+细胞记数水平、是否有艾滋病定义的疾病、是否有药物滥用、以前是否进行过抗病毒治疗、开始治疗时是否已经存在药物耐药或交叉耐药等。第二是依从性不好。第三药物的副作用和毒性。第四药代动力学如吸收、代谢、是否受到饮食的限制、药物之间的相互作用。第五抗病毒方案的有效性和其他不知道的原因。

43 HAART过程中的依从性

44 在HAART中依从性所面临的问题 HIV的治疗将是长期的 在相当长的一段时间内患者可以没有任何症状 而每一种抗病毒药都有相应的毒副作用
很多抗病毒药物受到食物和水的限制

45 依从性的重要性 临床数据和现实的经验已经明确显示，病人的依从性是实现病毒抑制，预防药物抵抗的关键， 为了达到成功的治疗结果，医生不能只是开具处方，还要促使病人按时服药。

46 依从性不好所产生的后果和影响依从性的因素
对HAART没有很好依从性的病人，很容易发生病毒学和免疫学的治疗失败，并且容易产生抗药性、变异，而这种变异将限制以后治疗方案的选择 依从性不佳是治疗失败最常见的原因之一，造成治疗依从性下降的原因有很多 复杂的治疗方案是依从性不佳的一个重要原因，包括服药量过多，服药次数过多，服药时间不便，饮食限制或其他原因。 其他重要的原因有病人忘记服药和不能耐受。

47 由于毒副作用漏服的比例 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 呕吐 (59%) 胃肠胀气 (17%) 恶心或上腹痛
(36%) 神经病变 (15%) 体型变化 (13%) 70 疲劳 (26%) 60 50 味觉改变 (14%) 腹泻 (16%) Headache (26%) 皮疹 (11%) 40 This slide shows the results of a survey conducted by POZ magazine. HIV positive readers of the magazine were asked to report what symptoms caused them to not want to take their medications. Gastrointestinal side effects were the least tolerated. 30 烧灼 (0%) 20 发热s (0%) 10 POZ, vol 6 no. 2 May, 1998

48 怎样改善病人的依从性 患者没有思想准备之前不要开始治疗：建议患者首次就诊时，不立即进行ART。需要一段时间对患者进行教育和准备，以期获得最大的依从性治疗前应该把治疗的益处和危害讲清楚，可能出现的毒副作用、可能的疗效、预计的花费等等，一定要选择好治疗的时机

49 怎样提高依从性 吸毒人群HAART的依从性问题
生活方式的不稳定性：静脉吸毒造成的生活方式的不稳定性能破坏对ART的依从性。为了改善对生活方式影响，应考虑如下一些因素。吸毒的方式，药物依赖的方式，情感方面，法律因素，居住和收入情况。在开始ART治疗前，应尽早的解决好这些问题。

50 怎样提高患者的依从性 对于以前未治疗过的，在开始治疗时，选择简单的方案，增强患者服药的信心。病人容易坚持的或选择患者愿意接受的。片数要少、服药次数不要超过2次、没有饮食的限制、副作用比较小。

51 怎样提高依从性 一定要让患者理解你所提供给他的方案 教育和指导病人服药 让患者知道他服的药是什么样的 必要的时候给病人写一张药物清单
或在日常生活中一些提示性的标志 Brushing teeth Eating a meal Watching the news Walking the dog

52 组合 双汰芝+施多宁 双汰芝+佳息患 双汰芝+NVP 惠妥滋+赛瑞特+施多宁 惠妥滋+赛瑞特+佳息患 ddI+d4T+NVP施多宁+佳息患
AZT+ddI+施多宁或佳息患或NVP d4T+3TC+施多宁或佳息患或NVP 三协唯

53 我国目前市场上存在的药物包括 核苷类逆转录酶抑制剂：双汰芝、三协唯、克度、3TC、ddI、d4T、ABC(赛进）
非核苷类逆转录酶抑制剂：NVP、EFV 蛋白酶抑制剂：佳息患

54 不同药物的副作用与监测 AZT:头痛，疲劳，胃肠反应，失眠，精神不振；最重要的副作用是骨髓抑制，贫血或/和粒细胞减少。当血色素< 7.5g/dL或粒 细胞< 2000/mm3, 减量或换药。近来的研究表明，AZT 有线粒体毒性，对脂肪代谢等有影响。 监测：每月1次血常规检测，治疗的第一个月要特别注意血色素、网织红细胞及粒细胞的变化。 与下列药物合用时应谨慎并且监测血常规，氨苯砜、复方新诺明、氟胞嘧啶、干扰素、磺胺嘧啶、二性霉素

55 AZT毒副作用的处理 消化道症状：鼓励患者坚持、如果恶心呕吐严重，可以给予对症治疗或同食物一起服用，副作用会减轻。
骨髓抑制：对于粒细胞减少的可以应用粒细胞集落刺激因子150μg皮下注射；对于贫血的可以补充铁剂和维生素、叶酸。严重者可以输血。

56 不同药物的副作用与监测 ddI：外周神经炎，发生率1—12%，与剂量和疗程相关。措 施：停药或减量。胰腺炎，发生率1—9%.相关危险因素：既往有胰腺炎病史、进展 的HIV、酒精中毒及合并应用能引起胰腺炎的药物。措施：减量。当淀粉酶﹥1 .5—2倍正常上限时， 应停药。胃肠反应， 恶心、呕吐、 腹痛、腹泻等。 少见的或 罕见发生骨髓抑制、肝损伤、皮疹等。 监测：淀粉酶。

57 ddI ≥60kg 200mg po bid 250mg po bid ＜60kg 125mg po bid 167mg po bid
空腹服用 药物相互作用：需要胃酸的药物，如佳息患、 酮康唑、依曲康唑和四环素等与ddI合用时应相隔2小时。能引起胰腺炎的药物，如喷他眯、乙胺丁醇及酒精与ddI 合用应谨慎。 能引起外周神经炎的 药物，如顺铂、ddC、d4T、异烟肼、苯妥英、长春新碱、甲硝唑和格鲁米特与ddI合用应谨慎或避免。

58 ddI毒副作用的处理 外周神经炎：必须停药，不建议减药量。或就诊于神经内科，有条件的可以使用神经生长因子。
消化道症状：建议坚持服用、我国可供替换的药物很少 胰腺炎：一旦发生症状性胰腺炎必须停药，并按胰腺炎处理；如果仅仅有血淀粉酶的升高，可以动态观察，并少吃油腻食物，不要饮酒。

59 d4T 不良反应：主要的付作用是外周神经炎，发生率15~21%，与剂量和疗程相关。其它付作用包括胰腺炎、肝炎等。
药物相互作用：d4T与AZT有拮抗作用，可能是由于共同竞争细胞内的磷酸化。能引起外周神经炎的药物应避免或谨慎与其合用。与其它能引起神经炎的核苷类逆转录酶抑制剂（ddI,ddC）合用时更应警惕这一付反应。

60 ABC(赛进） 不良反应是过敏反应，约2~3%的病人可能发生严重的过敏反应。临床特征有：发热、皮疹、疲劳、不适、胃肠症状和关节痛。发热通常39~40C，皮疹非特征性，斑丘疹或荨麻疹，而且部分病人无皮疹。实验室检查可能有：CKP升高，肝功能异常和淋巴细胞减少。上述反应通常发生在治疗前6周之内。过敏后二次服药可能使致命的。

61 佳息患 不良反应：常见的不良反应：虚弱/疲劳，头疼，恶心、呕吐，腹痛、腹部不适，腹泻，口唇和皮肤干燥，失眠，嗅觉异常，药疹；约10~15%的病人间接胆红素升高；肾结石；长期服用，可出现甘油三脂升高，脂肪分布异常，水牛背， 腹部脂肪堆积， 四肢及面部脂肪减少。

62 佳息患 相互作用：Nevirapine 减少indinavir 水平10~30%， 合用时 indinavir 剂量增至 1000mg q8；利福平是强效的细胞色素P4503A4 诱导 剂，能明显降低佳息患的水平，不得与其合用。不能与特菲那定，阿司咪唑、西沙必利、三唑仑及咪达唑仑合用

63 NVP 不良反应：主要的毒付作用是皮疹，发生率约17%，有的甚至报告发生率为34%，严重皮疹的发生率为7%，通常为伴有或不伴有瘙痒的斑丘疹，位于躯干、面部和四肢。多数在服药后的第1个月发生，严重者需停药，有的需住院治疗。停药的指征是，严重的皮疹，皮疹伴有发热、水疱、结膜炎、水肿、关节痛。渗出性多形性红斑（Stevens-Johnson ） 综合症亦曾有报告。 其它的付作用包括，发 烧、恶心、头疼。

64 NVP 另一个为肝炎，轻重不一。当肝功能中到重度损伤时，应停止用药；肝功能恢复正常时，可重新用药，但是如再次发生肝炎，永不得再次使用。

65 NVP 用法： 作为HAART中的成分：200mg BID,两周，而后400mg qd 作为PEP，但是一般不用，因为其肝毒性
作为母婴阻断：单剂量

66 患者用NVP治疗一个月

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73 Steven-Johnson 综合征 Steven-Johnson 综合征发生在对复方新诺明过敏的病人身上。 这种病通常比多型红斑严重。

74 施多宁 不良反应：主要的毒付作用是中枢神经毒性，发生率约40%。主要有头晕、失眠等。建议睡前服药。通常用药两周后缓解，其它还有皮疹，发生率为13%，严重皮疹在5%之内。与NVP的皮疹无交叉反应。动物试验可有先天畸形发生，孕妇应避免使用。

75 施多宁 药物相互作用：下列药物禁止与其合用，特菲那定， 阿司咪 唑、西沙必利、三唑仑、咪达唑仑。不推荐与下列药物合用：利福平、利福喷丁、克拉霉素、苯巴比妥鲁米那和抗挛药。施多宁与saquinavir合用时，施多宁和saquinavir 的水平分别降低12%和62%。不建议联合使用。施多宁与indinavir合用时，indinavir的水平降低31%, indinavir 的剂量由800mg q8h 提高至1000mg q8h 。与ritonavir合用时，施多宁和ritonavir 的水平分别上升21%、18%。

76 EFV 600mg，qd 如果与利福平合用，剂量可以增加到800mg，qd.

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79 特殊人群中的抗病毒治疗 育龄期妇女或者怀孕妇女 儿童 同时合并有结核的HIV感染者 静脉吸毒者 合并有机会性感染时

80 谢谢