药 物 化 学 Medicinal Chemistry

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1 药 物 化 学 Medicinal Chemistry
孟 歌 address: Tel: (o), Office: Pharm Building 317 2012，autumn semester

2 Chapter 8 Synthetic anti-bacterial agents and anti-virus agents
第八章 合成抗菌药和抗病毒药 Chapter 8 Synthetic anti-bacterial agents and anti-virus agents

3 Main Contents of each Sections
Section I Synthetic Anti-bacterial agents 合成抗菌药 磺胺类抗菌药和抗菌增效剂: 代表药物：磺胺甲噁唑,甲氧苄啶;(P223) 喹诺酮类抗菌药: 代表药物：诺氟沙星, 左氟沙星(P229) Section II 抗结核药 合成抗结核药: 代表药物：异烟肼、盐酸乙胺丁醇; 抗结核抗生素: 代表药：利福平。 Section III Synthetic Anti-fungus agents 合成抗真菌药 唑类抗真菌药: 代表药物 ：氟康唑; 非唑类抗真菌药: 代表药：特比萘芬。 Section III Anti-virus agents 抗病毒药 结构类型; 代表药物：盐酸金刚烷胺、齐多夫定、阿昔洛韦、奈韦拉平。

4 Antimicrobial agents Defination: Antimicrobial agents are the drugs which could inhibit or kill the pathogenic microorganism.

5 一、磺胺类药物及抗菌增效剂 Sulfonamides also called as sulfa drugs;
1908, German Chemist, Sulfanilamide used as intermediate of azo-dye; 1932, Domagk discover Prontosil, 1933, Foerster used prontosil to treat blood poisoning; To overcome the poor solubility, Prontosil soluble was synthesized for better effect.

6 History of Sulfonamides
Sulfanilamide Prontosil Prontosil soluble

7 Development of Sulfonamides
30s in 20 century Rapid >20 kinds clinical drugs; After 40s, Because of the antibiotics such as pennicillin，the importance of sulfa drugs decreased; Sulfa drugs still have lots of merits, such as wide spectra of anti-bacteria, good effects, being took orally, adsorbed rapidly, etc.; Together with TMP, Sulfa drugs are commonly used antibacterial agents; Diuretics and hypoglycemics.

8 Sulfa drugs widely used in clinical
磺胺嘧啶 (Sulfadiazine) 磺胺甲噁唑 (Sulfamethoxazole) 磺胺醋酰 (Sulfaacetamide); 磺胺噻唑 (Sulfathiazole); 磺胺甲氧嗪 (Sulfamethoxypyridazine); 磺胺乙基胞嘧啶 (Sulfa-1-ethyl-cytosine); 柳氮磺胺吡啶 (Salazosulfapyridine).

9 磺胺类药物的基本结构 Structural features of sulfa drugs: 对氨基苯磺酰胺的衍生物 Mechanism ?
For structure specific drugs, mechanism should be specific. Mechanism ?

10 （一）磺胺类药物作用机制 Many theories for mechanism of sulfa drugs:
Wood-Fields “Anti-metabolism Theory” 磺胺类药物作用机制的阐明， 确立了抗代谢学说， 为发展新药开辟了一条新途径。 Provide a new method for new drug research.

11 Anti-metabolism Theory
磺胺药与对氨基苯甲酸(PABA)产生竞争性拮抗; PABA(p-Amino Benzoic Acid)为细菌生长所必需; 干扰了细菌的酶系统对PABA利用; 影响细菌生长，产生抑菌活性。 Structue of PABA

12 The biological activity of PABA
二氢叶酸在二氢叶酸还原酶的作用下还原成四氢叶酸；为细菌合成核酸提供叶酸辅酶。

13 Contrast between PABA and Sulfonamides
L:0.67nm,W:0.23 nm L:0.69nm,W:0.24 nm 磺胺类药物分子大小及电荷分布和PABA及为相似

14 Mechanism of Sulfonamides
二氢蝶啶焦磷酸酯 二氢叶酸合成酶 二氢叶酸

15 Mechanism of TMP 二氢叶酸 四氢叶酸进一步合成辅酶F； 辅酶F为DNA合成中所必需的嘌呤、嘧啶碱合成提供一个碳单位。

16 Question？ 人体中的DNA合成如果受阻， 人体正常代谢功能将会如何？ ？

17 Difference between human and microbe
人体作为微生物的宿主，可以从食物中摄取四氢叶酸，因此，磺胺类药物不影响正常叶酸代谢; 微生物靠自身合成四氢叶酸，一旦叶酸代谢受阻，生命不能继续，因此微生物对磺胺类药物敏感。 Notes ! Without harm to human body, except for allergy.

18 （二）磺胺嘧啶(Sulfadiazine)
【Chemical Name】4-氨基-N-2-嘧啶基苯磺酰胺； 【English Name】 4-amno-N-(2-pyrimidinyl) benzenesulfonamide；

19 【Usage】 对脑膜炎双球菌、肺炎链球菌等的抑制作用较强； 能透过血脑屏障，可用于预防及治疗流行性脑炎。

20 【Physical Properties】
White crystal or powder； No smell, no taste， Slighly soluble in ethanol or acetone， Not soluble in water， But soluble in basic water solution. Soluble in dilute hydrochloride solution. ?

21 【Properties】-1 磺胺嘧啶为两性化合物， (可在稀盐酸或氢氧化钠试液、氨试液中溶解)。
磺酰氨基上的氢，受磺酰基吸电子作用的影响易解离，显弱酸性。 芳伯氨基则显碱性。 芳伯氨基 ？

22 【Properties】-2 磺胺嘧啶结构中有芳伯氨基； 显芳香第一胺鉴别反应 （重氮化-偶合反应）。

23 【Properties】-3 磺胺嘧啶溶于稀氢氧化钠液中，与硫酸酮试液反应，生成黄绿色沉淀，放置后变为紫色。
这是由于磺胺类药物分子中磺酰氨基上的氢原子具有酸性，与硫酸铜试液反应，生成难溶性有颜色的酮盐，各种磺胺类药物的酮盐颜色不同，可供鉴别。 如与硝酸银溶液反应，可生成磺胺嘧啶银(Sulfadiazine Silver)为用于烧伤创面的磺胺药。

24 （三）磺胺甲噁唑（Sulfamethoxazole）
【又名】新诺明，SMZ 【Chemical Name】4-氨基-N-(5-甲基-3-异噁唑基)苯磺酰胺 【Chemical Name】4-amino-N-(5-methyl-3-isoxazolyl) benzenesulfonamide

25 【Usage】 抗菌谱与磺胺嘧啶相近，抗菌作用较强； 常与抗菌增效剂甲氧苄啶制成复方应用； 临床用于尿路感染、呼吸道感染等。

26 【Physical Properties】
White crystal powder；No smell, no taste； Not soluble in water， But soluble in basic and dilute acid solution. ？

27 【Physical Properties】
1） 两性，Reasons？ 2）与磺胺嘧啶相似，其酮盐为草绿色沉淀。

28 Synthesis Analysis General Method for synthesis of sulfa drug!
Common intermediate!

29 Synthesis Route

30 Review on 11, 8, 2012 Synthesis Method of Common intermediate: N-acetylsulfanilyl chloride:From Acetanilide via sulfochlorination: 1) To 60 mL water add 2 mL concentrated hydrochloric acid with mixing. The next step must be done in the fume hood. Add 2 mL aniline and swirl the mixture. If the solution is colored, add a small amount of decolourising charcoal, swirl the flask for about one minute, and filter off the carbon using a fluted filter paper. In a separate container dissolve 3 g sodium acetate in 10 mL water. Warm the anilinium chloride solution to 50°C on a water bath and add 3 mL acetic anhydride.Swirl to effect dissolution and add the aqueous sodium acetate quickly. Swirl the flask a couple of times and set it in an ice-bath for 20 min. Filter, with suction, the crystals of the amide formed and wash with a small amount of ice-cold water. Continue to apply suction to the Buchner funnel for a few minutes. Dry the material. 2) Operation at 20°C below phenyl acetamide (acetanilide ) uniform joined chlorosulfonic acid, by weight, Acetanilide : chlorosulfonic acid = 1:5.26, 50 ± 2°C reaction 3h. Placed 8h, about 20 C, with suitable decomposition of excess water chlorosulfonic acid, a temperature not exceeding 28°C, the oven, filter, filter cake washing to pH = 3-4, in the paracetamol sulfonyl chloride. The yield was 83%.

31 Review on 11, 8, 2012 Side reaction of the preparation:
If the reaction temperature was not properly controlled (ie: beyond 20~25℃), the multiple byproducts might be produce beside the main product p-acetamidobenzene sulfonyl chloride.

32 Review on 11, 8, 2012 Anti-metabolism Theory: PASA versus PABA

33 TMP TMP: Combined usage:
Trimethoprim is was commonly used in a 1:5 combination with sulfamethoxazole, a sulfonamide antibiotic, which inhibits an earlier step in the folate synthesis pathway. Monotherapy: It is used as a bacteriostatic antibiotic mainly used in the prophylaxis and treatment of urinary tract infections.

34 （四）甲氧苄啶(Trimethoprim)
【Chemical Name】5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基]-2,4-嘧啶二胺； 【English Name】5-[(3,4,5-Trimethoxyphenyl)methyl]-2,4-pyrimidine diamine； 对细菌代谢的二氢叶酸还原酶具有抑制作用,能阻断细菌的新陈代谢。TMP 与磺胺类药物合并应用,能显著提高磺胺药的抑菌作用,有时可产生杀菌效果。 磺胺增效剂 Antibacterial synergist

35 【Usage】 甲氧苄啶为广谱抗菌药。它对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有广泛的抑制作用。
其作用机制为可逆性抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻，影响辅酶F的形成，从而影响微生物DNA、RNA及蛋白质的合成，使其生长繁殖受到抑制。 与磺胺类药物制成复方合用，使细菌的叶酸代谢受到双重阻断，从而使其抗菌作用增强数倍至数十倍，同时可减少对细菌的耐药性。

36 Synthesis Route-1

37 Alternative Synthesis Route-2

38 二、喹诺酮类抗菌药 （一）喹诺酮类药物的发展

39 第一代喹诺酮类抗菌药 Nalidixic acid Pipemidic Acid 对革兰氏阴性菌有活性物， 仅对革兰氏阴性菌显活性,
 第一代喹诺酮类抗菌药 Nalidixic acid Pipemidic Acid 对革兰氏阴性菌有活性物， 但抗菌谱窄， 易形成耐药性， 作用时间短， 中枢副作用较大，现已少用。 仅对革兰氏阴性菌显活性, 副作用较少， 在体内较稳定， 药物以原形从尿中排出, 对尿路及肠道感染也有作用。

40 第二代喹诺酮类抗菌药 第二代和第三代喹诺酮类抗菌药为在喹诺酮的6-引入氟原子，使得此类药物具有良好的组织渗透性，药代动力学参数及吸收、分布代谢状况均佳。 具有抗菌谱广，对革兰氏阴性菌和阳性菌及支原体、衣原体、军团菌及分枝菌都有明显的抑制作用，特别是对包括绿脓杆菌在内的革兰氏阴性菌的抗菌作用比庆大霉素等氨基糖苷类抗生素还强，临床上用于治疗敏感菌所引起尿道、肠道等感染性疾病。

41 第二代喹诺酮类代表物 诺氟沙星 (Norfloxacin) 环丙沙星 (Ciprofloxacin) 氧氟沙星 (Ofloxacin)
左氟沙星 (Levofloxacin) 依诺沙星 (Enoxacin) 洛美沙星 (Lomefloxacin) 培氟沙星 (Perfloxacin) 氟洛沙星 (Fleroxacin) 诺氟沙星 (Norfloxacin) 环丙沙星 (Ciprofloxacin)

42 Some Structures of 2’TDs
培氟沙星 (Perfloxacin) 依诺沙星 (Enoxacin) 洛美沙星 (Lomefloxacin) 左氧氟沙星 (Levofloxacin)

43 第三代喹诺酮类代表物 托氟沙星 (Tosufloxacin) 帕珠沙星 (Pazofloxacin) 伊洛沙星 (Iroxacin)
阿拉曲沙星 (Alatrofloxacin) 病原体： 结核分枝杆菌 衣原体 支原体 那氟沙星 (Nafloxacin) 斯帕沙星 (Sparfloxacin) 格帕沙星 (Grepafloxacin) 加替沙星 (Gatifloxacin)

44 第四代喹诺酮类抗菌药物 曲伐沙星(Trovafloxaxin) 莫西沙星(Moxifloxaxin) 克林沙星(Clinafloxaxin)
吉米沙星(Gemifloxaxin) 超广谱抗菌药物： 拓扑异构酶IV

45 Mechanism 喹诺酮类药靶点：DNA拓扑异构酶Ⅱ, 又称回旋酶gyrase。
DNA拓扑异构酶是存在于细胞核内的一类酶，能催化DNA断裂和结合，控制DNA拓扑状态。在RNA转录过程中，拓扑异构酶参与超螺旋结构模板调节。主要存在两种哺乳动物拓扑异构酶。

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47 （二）诺氟沙星（Norfloxacin）
【又名】氟哌酸； 【Chemical Name】：1-乙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸；  【Usage】为第三代喹诺酮类药物，用于敏感菌所致的泌尿道、肠道等感染性疾病

48 【Properties】： 1． 诺氟沙星母核为喹啉环，由于3-羧基，7-哌嗪基，因此具有酸、碱两性，可溶于盐酸或氢氧化钠溶液中。
2． 诺氟沙星在室温下较稳定，遇光分解颜色变深。  

49 （三）环丙沙星（Ciprofloxacin）
【又名】环丙氟哌酸； 【Chemical Name】1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸， 【Usages】临床以其盐酸盐一水合物制成片剂供口服，以其乳酸盐供注射用。

50 【Properties】 稳定，但加热或光照可致分解。 为第三代喹诺酮类药物，抗菌谱与诺氟沙星相似。

51 （四）氧氟沙星(Ofloxacin) 【又名】氟嗪酸；【Chemical Name】(±)-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸， 氧氟沙星为第二代喹诺酮类药物，结构中3-为手性碳原子， 其左旋体称为左氟沙星(Levofloxacin)抗菌活性为氧氟沙星（消旋体）2倍。 氧氟沙星主要用于革兰阴性菌所致的呼吸道、扁桃体、泌尿道等感染。

52 Synthesis Route-1 成醚 取代 环合 环合 立体选择性还原 -2 EtOH Chiral intermediates

53 Synthesis Route-2 水解 定位保护 选择性N-烃基化反应

54 （五）依诺沙星（Enoxacin） [又名]氟啶酸;
[Chemical Name] 1-乙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-7-(1-哌嗪基)-1,8-二氮萘-3-羧酸， 依诺沙星为第二代喹诺酮类药物，具有广谱抗菌活性，抗菌谱与氧氟沙星相似。

55 （六）喹诺酮类药物的构效关系 1． 3-羧基和4-羰基是活性必须基团，如果被其他取代基取代则活性消失。
2． 1-取代基对活性影响大，若为脂肪烃基取代，以乙基或乙基体积相近的取代基为好；若为脂环烃基取代，以环丙基最好；若为芳烃基取代，可以是苯基或其它芳烃基。 3． 5-以氨基取代最好。 4． 6,8-分别或同时引入氟原子，抗菌活性增大。 5． 7-引入五元或六元杂环，抗菌活性增大，以引入哌嗪环为最好。

56 喹诺酮类药物的毒性

57 其他抗菌药简介

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59 三、抗结核药物

60 （一）合成抗结核药 合成抗结核药主要包括异烟肼(Isoniazid)、对氨基水杨酸钠(Sodium Aminosalicylate)、乙胺丁醇(Ethambutol)。

61     1．异烟肼(Isoniazid) 【又名】雷米封（Rimifon）。 【Chemical Name】4-吡啶甲酰肼，

62 【Properties】－1   烟肼为无色结晶或白色的结晶性粉末， 易溶于水，遇光渐变质。     

63 【Properties】－2 异烟肼结构中有肼基，与香草醛缩合生成黄色异烟腙。Mp228~231℃,熔融时同时分解。

64 【Properties】－3 异烟肼结构中有肼基，肼基具有还原性，与氨制硝酸银试液反应，异烟肼被氧化，生成异烟酸铵，同时有黑色的金属银生成，并在试管壁上生成银镜。

65 【Properties】－4 异烟肼在酸性溶液中与溴酸钾反应被氧化，生成异烟酸、溴化钾和氮气，此反应可用于含量测定。     

66 【Properties】－5 异烟肼分子中有酰肼结构，在酸性或碱性条件下，可水解生成异烟酸和肼。光、温度、pH、重金属离子等可使水解加速。游离肼的毒性大，变质后不可再供药用。

67 【Properties】－6 异烟肼可与酮、铁、锌等离子络合，生成有色的螯合物，微量金属离子存在，可使异烟肼溶液变色，因此配置时需避免与金属器皿接触。 Usage：异烟肼对结核菌有良好的抗菌作用，为临床用的抗结核药。常需于其它抗结核药联合应用，可以增强疗效和减少耐药性。

68 Synthesis Route

69 2．对氨基水杨酸钠 (Sodium Aminosalicylate)
 【Chemical Name】4-氨基-2-羟基苯甲酸钠盐二水合物  【 Usage】抗结核药。需于其它抗结核药联合应用，可以增强疗效和减少耐药性。

70 【Properties】： 1）白色或类白色结晶或结晶性粉末，易溶于水。 2）对氨基水杨酸钠在酸性条件下较易脱羧，生成间氨基酚，失去活性。
3）对氨基水杨酸钠水溶液不稳定，露置日光下或遇热，脱羧生成间氨基酚，再被氧化生成棕色的联苯醌类化合物，颜色渐变深。

71 3．盐酸乙胺丁醇 (Ethambutol Hydrochloride )
【Chemical Name】(2R,2′R)-(+)-2,2′-(1,2-乙二基二亚氨基)-双-1-丁醇二盐酸盐

72 【 Usages】 盐酸乙胺丁醇为二线抗结核药， 用于其它抗结核药治疗无效的病例， 需于其它抗结核药联合应用， 可以增强疗效和减少耐药性。

73 【Properties】 1) 盐酸乙胺丁醇为白色结晶性粉末，略有引湿性，极易溶于水。
2) 分子中有两个手性碳原子，因为分子的对称性，有右旋体、左旋体、和内消旋体三种旋光异构体。药用为其右旋体，右旋体的活性为消旋体的16倍。 3) 盐酸乙胺丁醇水溶液，加硫酸铜试液，再加氢氧化钠试液，生成络合物显深蓝色。 Usage：盐酸乙胺丁醇为二线抗结核药，用于其它抗结核药治疗无效的病例，需于其它抗结核药联合应用，可以增强疗效和减少耐药性。

74 Synthesis Route

75 （二）抗结核抗生素 抗结核抗生素主要有氨基糖苷类的链霉素(Streptomycin)、卡那霉素(Kanamycin)、利福霉素(Rifamycins)、环丝氨酸(Cycloserin)、紫霉素(Viomycin)、卷曲霉素(Capreomycin)等。 （链霉素(Streptomycin)、卡那霉素(Kanamycin)见抗生素章）。 利福霉素(Rifamycins)是用链丝菌发酵产生的抗生素，其化学结构为大环内酰胺。天然的利福霉素抗菌作用弱，口服吸收差。目前临床上使用的利福霉素类药物是其半合成衍生物，例如利福平(Rifampicin)、利福定(Rifandin)、利福喷丁(Rifapentine)。

76 利福平(Rifampicin, Rifampin)
【Name】3-[[(4-甲基-1-哌嗪基)亚氨基]甲基]-利福霉素，又名甲哌利福霉素。 【Usage】3-主要用于肺结核和其它结核病，也可用于麻风病等。

77 The End!