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第二节 苯乙胺类药物 Phenethylamine.

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1 第二节 苯乙胺类药物 Phenethylamine

2 结构 (Structure) 拟肾上腺素类药物,分子结构中具有苯乙胺基本结构 R1 R2 R3 HX 肾上腺素 (adrenaline)
盐酸克伦特罗 (clenbuterol hydrochloride) 硫酸沙丁胺醇 (salbutamol sulfate) 盐酸麻黄碱 (ephedrine hydrochloride) 拟肾上腺素类药物,分子结构中具有苯乙胺基本结构

3 化学性质 (feature) 弱 碱 性: 烃胺基侧链,仲胺氮-弱碱性,游离碱难溶于水,易溶于有机溶剂;其盐可溶于水 酚羟基特性:
邻苯二酚(或苯酚)结构,与金属离子络合呈色;在空气中或遇光、热易氧化,色泽变深;在碱性溶液中更易变色。 光学活性:手性碳原子,具有旋光性。 苯环取代基特性:如盐酸克伦特罗芳伯氨基; 紫外、红外吸收特性进行定性、定量分析。

4 鉴别试验 (identification)
与三氯化铁反应、与甲醛-硫酸反应 药物 三氯化铁 甲醛-硫酸 肾上腺素 Adrenaline 0.1mol/L盐酸液中显翠绿色,加氨试液显紫色,紫红色 红色 重酒石酸去甲肾上腺素 Noradrenaline bitartrate 翠绿色,加碳酸氢钠试液显蓝色,红色 淡红色 盐酸去氧肾上腺素 Phenylephrine hydrochloride 紫色 玫瑰红,橙红,深棕红 盐酸异丙肾上腺素 Isoprenaline hydrochloride 深绿色,滴加新制5%碳酸氢钠液,显蓝紫色,红色 棕色,暗紫色 盐酸多巴胺 Dopamine hydrochloride 墨绿色,滴加1%氨溶液,显紫红色

5 鉴别试验 (identification)
氧化反应(酚羟基,易被碘、过氧化氢、铁氰化钾氧化呈现不同颜色) 碘或过氧化氢 放置 肾上腺素 肾上腺素红 棕红色多聚体 中性或酸性 硫代硫酸钠 盐酸异丙肾上腺素 异丙肾上腺素红 淡红色溶液 偏酸性条件 酒石酸氢钾饱和液 碘试液 硫代硫酸钠 溶液为无色或仅显微红色或淡紫色 重酒石酸 去甲肾上腺素 pH 3.56 放置5min 肾上腺素 或盐酸异丙肾上腺素 明显的红棕色 或紫色

6 鉴别试验 (identification)
紫外特征吸收 药物 溶剂 浓度(mg/ml) λnm (nm) 吸收度 (A) 重酒石酸间羟胺 0.10 272 盐酸异丙肾上腺素 0.05 280 0.50 盐酸多巴胺 0.5%硫酸 0.03 盐酸芬氟拉明 0.1mol/L盐酸 0.25 263, 270 盐酸苯乙双胍 0.01 234 0.60 盐酸克伦特罗 243, 296 硫酸沙丁胺醇 0.08 274 盐酸伪麻黄碱 251, 257, 263 红外特征吸收:上述药物还可采用红外吸收光谱进行鉴别。

7 鉴别试验 (identification)
与亚硝基铁氰化钠反应(Rimini试验) 重酒石酸间羟胺的脂肪伯氨基 亚硝基铁氰化钠试液 重酒石酸间羟胺 红紫色 溶解 丙酮数滴,碳酸氢钠少量 脂肪伯氨基的专属反应 丙酮不含有甲醛

8 鉴别试验 (identification)
双缩脲反应 盐酸麻黄碱、盐酸伪麻黄碱,芳环侧链具有氨基醇结构,可显双缩脲特征反应。 例:Chp2000,鉴别盐酸麻黄碱 方法:取本品1%水溶液1ml,加硫酸铜试液2滴与20%氢氧化钠液1ml,即显蓝紫色,加乙醚1ml振摇、放置,乙醚层显紫红色,水层变为蓝色。

9 特殊杂质检查 (Detection of specific impurities)
酮体检查 生产工艺:酮体氢化还原制得,若氢化不完全则引入酮体杂质。 紫外分光光度法检查酮体的条件及要求 药物 检查的杂质 溶剂 样品浓度(mg/ml) 测定波长(nm) A 肾上腺素 肾上腺酮 HCl(9→2000) 2.0 310 不得过0.05 盐酸去氧肾上腺素 酮体 不得大于0.20 重酒石酸去甲肾上腺素 去甲肾上腺酮 不得大于0.05 盐酸异丙肾上腺素 不得大于0.15 盐酸甲氧明 酮胺 1.5 347 不得大于0.06

10 特殊杂质检查 (Detection of specific impurities)
TLC法检查有关物质 例:盐酸去氧肾上腺素、硫酸沙丁胺醇 检查方法:避光操作。取本品,加甲醇制成每1ml含20mg的溶液,作为供试品溶液;精密量取上述溶液适量,加甲醇稀释成每1ml中含0.10mg的溶液,作为对照溶液。吸取上述两种溶液各10μl,分别点于同一硅胶G薄层板上,以异丙醇-氯仿-浓氨溶液(80:5:15)为展开剂,展开后,晾干,喷以重氮苯磺酸试液使显色。供试品溶液如显杂质斑点,与对照溶液的主斑点比较,不得更深。

11 特殊杂质检查 (Detection of specific impurities)
盐酸苯乙双胍中有关双胍的检查(Chp2000版) 有关双胍 取本品1.00g ,置10ml量瓶中,加甲醇溶解并稀释至刻度,摇匀,照纸色谱法(附录Ⅴ A)试验,精密吸取上述溶液0.2ml ,分别点于两张色谱滤纸条(7.5cm ×50cm) 上,并以甲醇作空白点于另一色谱滤纸条,样点直径均为0.5 ~1cm ;照下行法,将上述色谱滤纸条同置展开室内,以醋酸乙酯-乙醇-水(6:3:1) 为展开剂,展开至前沿距下端约7cm 处,取出,晾干,用显色剂(取10%铁氰化钾溶液1ml ,加10% 亚硝基铁氰化钠溶液与10%氢氧化钠溶液各1ml ,摇匀,放置15min,加水10ml与丙酮 12ml,混匀)喷其中一张点样纸条(有关双胍显红色带,Rf值约为0.1 ),参照此色谱带,在另一张点样及空白纸条上,剪取其相应部分并向外延伸1cm ,并分剪成碎条,精 密吸取甲醇各20ml分别进行萃取后,照分光光度法(附录Ⅳ A),在232nm 的波长处测定吸收度,不得过0.48。

12 含量测定 (Assay) 原 料:非水溶液滴定法、溴量法 制 剂: 比色法 提取容量法 高效液相色谱法 紫外分光光度法

13 含量测定 (Assay) 冰醋酸为溶剂 1、非水溶液滴定法-弱碱性 醋酸汞消除氢卤酸的干扰
结晶紫为指示剂 (盐酸甲氧明的指示剂为萘酚苯甲醇,也可电位法指示终点) 若碱性较弱则加醋酐使突跃明显 例:重酒石酸去甲肾上腺素--直接滴定 盐酸克伦特罗--加醋酸汞消除氢卤酸干扰; 由于碱性较弱,电位法指示终点 硫酸沙丁胺醇--加入醋酐以增大突跃,结晶紫为指示剂 注:加入醋酐注意防止氨基被乙酰化,所以在冰醋酸溶解样品后应放冷后再加醋酐。

14 含量测定 (Assay) 2、溴量法 基本原理:
测定方法:取本品约0.1g,精密称定,置碘瓶中,加水20ml使溶解,精密加溴 滴定液(0.1mol/L)50ml,再加盐酸5ml,立即密塞,放置15分钟并时时振摇,注意微开瓶 塞,加碘化钾试液10ml ,立即密塞,振摇后,用硫代硫酸钠滴定液(0.1mol/L)滴定,至 近终点时,加淀粉指示液,继续滴定至蓝色消失,并将滴定的结果用空白试验校正。每 1ml溴滴定液(0.1mol/L)相当于3.395mg 的C9H13NO2·HCl。

15 含量测定 (Assay) 3、比色法 测定原理:
注意:由于偶合剂(N-(1-萘基)-乙二胺)与亚硝酸也能显色干扰测定,所以在重氮化后,应加入氨基磺酸铵分解剩余的亚硝酸。

16 比色法含量测定 例:盐酸克伦特罗栓(Chp2005)
【含量测定】 对照品溶液的制备 精密称取盐酸克仑特罗对照品适量,加盐酸溶液 (9→100)制成每1ml 中含7.2μg的溶液。 供试品溶液的制备 取本品20粒,精密称定,切成小片,精密称取适量(约相当于 盐酸克仑特罗0.36mg),置分液漏斗中,加温热的氯仿20ml使溶解,用盐酸溶液(9→ 100)振摇提取3 次(20ml、15ml、10ml) ,分取酸提取液,置50ml量瓶中,用盐酸溶液(9→ 100)稀释至刻度,摇匀,滤过,收集续滤液,即得。 测定法 精密量取对照品溶液与供试品溶液各15ml,分置25ml量瓶中,各加盐酸溶 液(9→100)5ml 与0.1 %亚硝酸钠溶液1ml ,摇匀,放置3 分钟,各加0.5 %氨基磺酸 铵溶液1ml ,混匀,时时振摇10分钟,再各加0.1 %盐酸萘乙二胺溶液1ml,混匀,放置 10分钟,用盐酸溶液(9→100)稀释至刻度,摇匀,照分光光度法(附录Ⅳ B),在 500 nm的波长处分别测定吸收度,计算,即得。

17 含量测定 (Assay) 4、提取酸碱滴定法 原理:溶解性-盐酸盐或硫酸盐可溶于水,游离碱不溶于水,溶于有机溶剂。 方法:供试品溶于水或矿酸,加入适量碱性试剂使药物游离,用适当的有机溶剂提取,将提取液蒸干,残渣中加中性乙醇溶解,用标准酸滴定液直接滴定(或在提取液中加定量过量的标准酸滴定液,蒸去有机溶剂后,再用标准碱滴定液回滴定)。 例:硫酸苯丙胺→加水溶解→加氢氧化钠试液8ml →加氯化钠使饱和→乙醚多次提取→合并乙醚液→精密加硫酸滴定液(0.05mol/L)25ml振摇→低温蒸去乙醚→放冷至室温→加甲基红指示液2滴→用氢氧化钠(0.1mol/L)滴定。每1ml硫酸滴定液(0.05mol/L)相当于18.42mg的C18H26N2·H2SO4。

18 含量测定 (Assay) 5、荧光分光光度法 本法还可用于测定微量儿茶酚胺类药物。
基本原理:肾上腺素含有的邻苯二酚结构,被弱氧化剂氧化, 生成肾上腺素红,发生转位为N-甲基-3,5,6-三羟基吲哚 (THI)。(Tri- Hydroxyl- Indole-) 本法还可用于测定微量儿茶酚胺类药物。

19 含量测定 (Assay) 6、高效液相色谱法 例1:重酒石酸去甲肾上腺素注射液分析
高效分离,高灵敏度和高选择性-可用于制剂常规分析,临床药物监测和体内药物动力学研究。 例1:重酒石酸去甲肾上腺素注射液分析 色谱条件:色谱柱:ODS 流动相:0.14%庚烷基磺酸钠溶液-甲醇(65:35),用磷酸调pH至3.0±0.1,流速:1.0ml/min 检测波长:280nm 测定方法:精密量取本品适量(约相当于重酒石酸去甲肾上腺素4mg),置25ml量瓶中, 加醋酸溶液(1→25)稀释至刻度,摇匀,取2μl注入液相色谱仪,记录色谱图;另取重酒石 酸去甲肾腺素对照品适量,精密称定,加醋酸溶液(1→25)制成每1ml中含0.16mg的溶液, 同法测定。按外标法以峰面积计算,即得。

20 含量测定 (Assay) 6、高效液相色谱法 例1:HPLC-EChD法测定血浆中儿茶酚胺类药物 色谱条件:色谱柱:ODS型键合相
流动相:离子对试剂 检测器:电化学检测器 供试品溶液的制备:氧化铝吸附-洗脱

21 含量测定 (Assay) 7、衍生化气相色谱法 例:盐酸芬氟拉明 (fenfluramine hydrochloride)
由于结构中的仲胺基极性极强,使得气相色谱法测定值波动较大,因此将样品溶解后经碱化乙酸乙酯提取,加入内标,提取液用三氟乙酸酐进行酰化衍生化,将衍生化产物在5%SE-30的色谱柱上分析,用FID检测器检测。

22 第三节 芳氧丙醇胺类药物 典型药物: 氧烯洛尔 (Oxprenolol, 别名烯丙氧心胺,心得平,Tracosal, Trasacor, Trasieor ) -β肾上腺素受体阻滞药 盐酸卡替洛尔 (Carteolol hydrochloride) -β受体阻滞药

23 鉴别反应 (identification)
紫外吸收峰特征 氧烯洛尔水溶液 (40μg/ml): 在275nm 的波长处有最大吸收。 盐酸卡替洛尔 (8μg/ml): 在215nm 与252nm的波长处有最大吸收。 化学鉴别 氧烯洛尔:取本品0.1g,加乙醇2ml溶解后,滴加0.1mol/L高锰酸钾溶液1ml,振 摇数分钟,高锰酸钾颜色消褪,并产生棕色沉淀。 盐酸卡替洛尔:取本品约0.1g,加水5ml使溶解,加硫氰酸铬铵试液5滴,即生成淡红色沉淀。

24 盐酸卡替洛尔的有关物质检查 TLC法,自身对照法
检查方法:取本品0.20g,加甲醇10ml使溶解,作为供试品溶液;精密量取2ml,置100ml量瓶中,用甲醇稀释至刻度,摇匀,精密量取1ml,置10ml量瓶中,用甲醇稀释至刻度,摇匀,作为对照溶液。照薄层色谱法 (附录Ⅴ B)试验,吸取上述两种溶液备10μl,分别点于同一硅胶GF254薄层板上,以氯仿-甲醇-浓氨溶液 (50:20:1)为展开剂,展开后,晾干,置紫外光灯(254nm)下检视。供试品溶液如显杂质斑点,与对照溶液的 主斑点比较,不得更深。

25 含量测定 盐酸卡替洛尔原料 取本品约0.5g,精密称定,加冰醋酸30ml,在水浴上加热溶解,放冷,加醋酐70ml,照电位 滴定法(附录Ⅶ A),用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定,并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml高氯酸滴定 液(0.1mol/L)相当于32.88mg的C16H24N2O3·HCl。

26 含量测定 盐酸卡替洛尔滴眼液 精密量取本品适量,用水定量稀释制成每1ml中约含盐酸卡替洛尔16μg的溶液,照分光光度法(附录Ⅳ A),在252nm的波长处测定吸收度;另取盐酸卡替洛尔对照品适量,精密称定,加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含盐酸卡替洛尔16μg的溶液,同法测定,计算,即得。

27 含量测定 人血浆中氧烯洛尔及其异构体的分析 色谱条件:预柱:ODS填料,分析柱:手性OD-R柱(手性选择剂为3,5-二甲苯氨基甲酸酯纤维素)
流动相:NaClO4(0.45mol/L)-乙腈(70:30)的磷酸盐缓冲溶液(pH6.0) 检测波长:273nm 血浆处理方法:醋酸纤维膜透析→用预柱纯化、富集→手性柱分离分析。

28 Thank You !


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