课程简介 课程名称：药物合成反应 教学对象：制药工程专业二年级学生 教学内容：第七章 还原反应 - Birch还原反应

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1 课程简介 课程名称：药物合成反应 教学对象：制药工程专业二年级学生 教学内容：第七章 还原反应 - Birch还原反应
授课老师：西安交通大学药学院 孟歌 (教授)

2 Arthur John Birch Australia organic chemist 1915~1995
Moved from University of Sydney to Oxford PhD It is fitting that the first original experiments performed by Arthur Birch - distillation of eucalyptus leaves - were done on equipment bought from the legacy of a grandmother who called him professors as a child. His family was very poor and only after winning a scholarship at the University of Sydney did he find himself at Oxford to complete a PhD. After a successful research career at Oxford and Cambridge, where he formulated a breakthrough procedure in synthetic organic chemistry now known as the Birch Reduction, he was appointed to the Chair of Organic Chemistry at the University of Sydney. One of the world's great masters in organic chemistry, Birch's research formed the foundation for the manufacture of antibiotic drugs. From he was a foundation Professor at the Research School of Chemistry at the ANU and a leading science administrator and policy adviser. He was President of the Australian Academy of Science and one of the founders of the Australian Science and Technology Council. Birch was made a companion of the Order of Australia. He died, still actively engaged in science and writing, in 1996.

3 Birch还原反应的定义 芳香族化合物在醇的存在下，在液氨中用钠(锂或钾)还原，生成非共轭1,4-环二烯的反应称为Birch还原反应。

4 Birch还原反应的三要素 反应三要素 原料 Reactant 芳香族化合物 条件 Condition 液氨/钠 (锂或钾) 醇类溶剂 产物
Product 非共轭 1,4-环二烯 The Birch Reduction converts aromatic compounds having a benzenoid ring into a product, 1,4-cyclohexadienes, in which two hydrogen atoms have been attached on opposite ends of the molecule. It is the organic reduction of aromatic rings in liquid ammonia with sodium, lithium or potassium and an alcohol, such as ethanol and tert-butanol. This reaction is quite unlike catalytic hydrogenation, which usually reduces the aromatic ring all the way to a cyclohexane. 4

5 Birch还原反应条件的解释 作为醇类溶剂醇：可以是乙醇、异丙醇或仲丁醇等。 用于还原的金属：可以是锂、钠、钾等。
液氨必须用干冰-丙酮或液氮-乙醇体系冷却。 区分Na+NH3和NaNH2两个体系！ 如何区分？ 找出不同，类比分析！

6 Birch 还原反应条件的联想 Na+NH3 提供电子，效果为还原作用 混合的过程 NaNH2 则为强碱，效果为夺氢催化作用 混合后产物
类比另两个不同体系： Na+EtOH和醇钠(EtONa) 在Na+EtOH条件下，会发生Bouveault-Blanc还原反应， 在醇钠(EtONa)碱性条件下，则会发生Claisen缩合反应。

7 不同取代底物的反应特点 换句话说， EDG连接在产物的烯烃键的碳上，而EWG连接在产物的饱和碳上。

8 R对底物反应速度的影响 当苯环上有吸电子(EWG：COOH)时： 当苯环上有供电子基(EDG：Me)时： 阴离子自由基
当芳香反应物被取代时，区域选择性取决于取代基的性质：取代基若是供电子体(EDG)，还原速度比非取代的反应物慢，取代基在产物的非还原部分。吸电子取代基(EWG)在产物的被还原部分。 EDG连接在产物的烯烃键的碳上，而EWG连接在产物的饱和碳上。

9 R对产物区域选择性的影响 赠：联想记忆口诀：原上野炊! 具有吸电子取代基(EWG)的化合物，Birch还原反应发生在带有取代基的碳上。
产物：1-取代-2,5-环己二烯 具有给电子取代基(EDG)的化合物， Birch还原反应发生在其中一个邻位碳上。 记忆小窍门(GM)：原上野炊： 我要想吃饱( W在饱和碳上)，地面来烧烤(D在双键平面上) ，采集白桦树(Birch)，还是原上好！ 产物：1-取代-1,4-环己二烯 赠：联想记忆口诀：原上野炊!

10 原上野炊 我要想吃饱， 地面来烧烤， 采集白桦树， 还是原上好！ W在饱和碳上 D在双键平面 Birch：白桦树 还原反应
by GM

11 Birch还原反应底物的结构特征 共轭的烯烃，α,β-不饱和羰基化合物、环内炔烃和苯乙烯衍生物可被还原。而独立的非共轭烯烃双键则不被还原。
富电子杂环需至少含有一个吸电子取代基(EWG)。未取代的呋喃和噻吩类化合物不被还原，除非含有EWG。 11

12 Birch还原反应的机理分析 (离域的)阴离子自由基 Typical free radical mechanism（阴离子自由基的稳定性）

13 反应结果原因分析 MeO: EDG COOH: EWG 由负离子自由基(1)和(2)的相对稳定性来推理解释不同取代底物的产物结构特征。

14 由此类推： 在双环化合物中，电子云密度较低的环优先被还原。 OH (EDG) 的p-π共轭效应
换句话说，在多个”独立的“取代芳香环的底物中，含有吸电子基(EWG)的芳香环或不含取代的芳环则优先被还原，而含有供电子基(EDG)的芳香环则难以被还原或不被还原。 请：注意区别与取代的稠合芳环(如萘环)被还原结果的不一样，但原因是一样的，都是由于自由基机理所经历的中间体的稳定性所致。 羟基在sigma键上是吸电子基团,在pi键方向上是推电子基团。

15 Birch还原反应的合成应用

16 用于甾体骨架的结构修饰 雄性激素18-甲炔诺酮(Norgestrel)中间体的合成可作为长效口服避孕药。
In 1948 Birch published the first total synthesis of a male sex hormone (19-nortestosterone), as the first member of a new structural series. This series later comprised the first oral contraceptive pill, which was made by others. The Birch reduction also allows for the development of other steroid drugs and antibiotics. The first simple synthesis of the ring A-B structure of cholesterol.

17 由取代苯胺衍生物制备取代环己酮衍生物

18 用于合成1,5-二羰基化合物 取代吡啶在Birch还原条件能得1,4-二氢吡啶，易水解而得1,5-二羰基化合物 相关知识点的类比：
吡啶鎓盐的高压氢化还原或使用硼氢化钠进行还原可导致哌啶形成；而根据反应条件，还可分离出来1, 2-二氢和1, 2, 5, 6-四氢吡啶。在质子给予体存在下，吡啶的溶解金属还原也可导致哌啶生成。

19 用于合成2-取代吡咯烷衍生物 (+)-Nemorensic酸的全合成 取代呋喃衍生物 取代2,4-二氢呋喃衍生物
在第一个例子(I)中，T.J.Donohoe等人利用Birch还原反应将缺电子的2-和3-取代吡咯类化合物还原之后接着再进行烷基化反应。这种还原烷基化的方法被证明是分别合成取代的3-和2-吡咯烷类化合物的非常有效的方法。作为一个质子源的醇对于还原反应的发生并非必需。 在第二个例子(II)中，同样的研究者们在对(+)-Nemorensic酸的全合成过程中，对取代呋喃进行了一个立体选择性Birch还原反应。

20 用于紫杉醇的全合成 Swern氧化回收副产物苄醇，产率高
在对(–)-紫杉醇对映体选择性的合成过程中，I.Kuwajima及其同事们利用Birch还原反应精心构建了在天然产物的C-环上的官能团排列。42原始的1,2-二取代苯环经历了典型的Birch还原反应条件 (钾/液氨/叔丁醇)，由此产生的1,3-环己二烯(I)被单线态的氧从凸起的β-面氧化形成所需的C4β-C7β二醇。副产物苄醇衍生物(II)可以通过Swern氧化反应被回收为起始原料，产率非常高，由此使得总转化率对于合成目的来说还是可以接受的。

21 用于(+)-阿扑长春胺的合成 在A.G.Schultz的实验室中，在两个Vincane型的生物碱(+)-阿扑长春胺和(+)-长春胺的不对称全合成中，有必要构建一个关键的顺式稠合的五元环二烯中间体。合成从对手性苯甲酰胺的Birch还原-烷基化反应开始，得到6-乙基-1-甲氧基-4-甲基-1,4-环己二烯的非对映体纯度比例大于100:1。这个环己二烯首先被转换为一个对映异构体纯的丁内酯，该化合物经过几步反应之后被转化为(+)-阿扑长春胺。

22 用于合成Galbulimima GB13 (白木兰属)生物碱
Galbulimima(白木兰属)生物碱GB 13的全合成是由L.N.Mander及其同事们完成的。为了制备环状α,β-不饱和酮需要对复杂中间体进行Birch还原反应。将底物与锂金属在液氨中进行处理首次得到对C6a氰基的定量还原脱氰基化的结果。向反应混合物中加入过量的乙醇可将芳香环还原为相应的烯醇醚，该化合物接着水解得到不饱和酮。

23 Summary Birch Red. C P A M R ReaCtion maP

24 谢谢！

25 课后思考题 1. Birch 还原反应是由哪个国家的有机化学家发现的？ A. 澳大利亚； B. 英国； C. 奥地利； D. 美国；
E. 比利时。

26 课后思考题 2. 下面什么底物能发生Birch 反应？ A. 非共轭的二烯类； B. 含有吸电子取代基的芳香族类化合物；
D. 含有供电子基的呋喃环； E. 羰基化合物或取代烯烃类化合物。

27 课后思考题 3. 下列什么条件下能进行Birch还原么？ A. 冷的氨水中； B. 无水条件下； C. 冷液氨，钠和醇溶液中；
D. 水溶液中； E. 室温条件下。

28 课后思考题 4. 在苯环上含有吸电子取代基(EWG)的情况下进行Birch 还原反应，吸电子取代基可以在新产物的那部分结构中找到？
A. 非还原的结构部分找到； B. 未参与反应的原料中找到； C. 参与反应的原料中找到； D. 被还原的结构部分找到； E. 副产物的结构中找到。

29 课后思考题 5. 苯环上含有供电子取代基(EDG)的反应底物下进行Birch 还原反应，EDG可在新产物结构的那部分？
A. 非还原的结构部分找到； B. 未参与反应的原料中找到； C. 参与反应的原料中找到； D. 被还原的结构部分找到； E. 副产物的结构中找到。

30 课后思考题 6. 环己酮衍生物的合成是否可以用Birch还原反应制备，如果可以，请给出可能的原料。 提示：
取代苯环衍生物包括苯甲醚和苯胺类。 答案：ABCD