不同类型子宫肉瘤 诊断、治疗选择 廖秦平 北京大学第一医院.

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1 不同类型子宫肉瘤 诊断、治疗选择 廖秦平 北京大学第一医院

2 发病率 国外：0.5-3.3/10万 中国: 占子宫恶性肿瘤: 1.0-5.0% (2%-9.7%) 占子宫恶性肿瘤: 1.46% -7 %
较低；国内尚无完整资料统计发病率

3 子宫肉瘤常见组织学分类 子宫平滑肌肉瘤(LMS) 子宫内膜间质肉瘤(ESS) 恶性米勒管混合瘤(MMMT)
低度恶性内膜间质肉瘤(LG-ESS) 高度恶性内膜间质肉瘤(HG-ESS) 恶性米勒管混合瘤(MMMT) 同源性恶性米勒管混合瘤 异源性恶性米勒管混合瘤 其他子宫肉瘤：未分类肉瘤、恶性淋巴瘤、恶性血管肉瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤、纤维肉瘤

4 发病顺序 SEER 美国 中国 MMMT（50%） LMS（63%） LMS （30%） ESS（22%） ESS （15%）
0.82/100000 MMMT（50%） LMS（63%） LMS 0.64/100000 LMS （30%） ESS（22%） ESS 0.19/100000 ESS （15%） MMMT(15%） SEER: Surveillance, Epidemiology,and End Result Program

5 病因 盆腔放疗史(<10%) MMMT、LMS 口服避孕药可增加LMS的危险度 长期服用雌激素可增加MMMT的危险度
体重指数>27.5kg/m2, 各型危险均增加 染色体异常：1、7、11、6……

6 病因----遗传因素 肌瘤恶变？ 子宫肌瘤和LMS的遗传差异 146 基因 ：LMS 肌瘤 肌瘤 LMS 子宫肌瘤和LMS——起源不同?

7 发病年龄 LMS：比较年轻，35-56岁（50岁） ESS LG-ESS：35-45岁 HG-ESS：50岁以上 MMMT：>55岁

8 术前诊断 症状+盆腔检查、B超、CT、MRI

9 术前诊断——LMS LDH LDH同工酶3 Gd-DTPA-MRI 肌瘤变性——LMS 40-60 sec
灵敏性，特异性、阳/阴性预测值均100%

10 A 肌瘤变性 (n=130) B/C LMS (n=10) Goto A, TakeuchiS, Sugimura K, Maruo T. Usefulness of Gd-DTPA contrast-enhanced dynamic MRI and serum determination ofLDH and its isozymes in the differential diagnosis of leiomyosarcoma from degenerated leiomyoma of the uterus.Int J Gynecol Cancer 2002;12:354–61

11 症状 出现症状到诊断约为2-5个月 一般无特殊症状，但可有以下表现： 异常子宫出血：ESS及MMMT多见，约占2/3以上。
下腹包块、压迫症状：LMS多见，大的肿瘤均见。约占1/3。 下腹隐痛：MMMT多见，生长快的肿瘤均可见。 全身表现：晚期肿瘤表现。

12 临床表现：快速生长 肌瘤快速生长——？肉瘤 SEER 1/376（0.26%） 0/198（6 weeks/Y） 1989~1999年
2098例子宫肉瘤

13 诊断 诊断标准：UICC-AJCCS（1994年） I 期 ：癌肿局限于宫体。 II 期 ：癌肿已累及宫颈。
不超出盆腔。 IV 期：癌肿已超出盆腔，并可有远处转移。 问题：未将肿瘤侵犯深度、淋巴结受侵、血管淋巴管内瘤栓列入分期，对临床治疗和预后判定有一点的局限性。 FIGO (1988年)诊断标准（见子宫内膜癌手术病理分期）ESS MMMT可用

14 诊断及鉴别诊断 分段诊刮：LMS诊断率低（40%）；MMMT（90%）；ESS（70-80%） 宫口脱出物活检：MMMT、ESS诊断率高
重视肌瘤生长快、下腹隐痛、绝经后肌瘤仍生长的病史 手术中重视剖开肌瘤、仔细观察“肌瘤”的性状、质地。冰冻结果 B-us示肿瘤内部反射不均、血流信号增强

15 诊断及鉴别诊断 LMS LDH同功酶3 Gd-DTPA MRI

16 转移 血行转移： 淋巴转移：MMMT, HG-ESS 直接蔓延： 发生率：I期：15.4-20.6% II期：35- 45%
早期转移常发生于卵巢及输卵管 晚期盆腔、浆膜、肺、肝等转移

17 治疗 治疗原则: 彻底手术，补充放疗或化疗及孕激素治疗。

18 手术 II 期：广泛子宫切除+双附件+腹主动脉及盆淋巴剔除（+大网膜切除）术 III 期：肿瘤减灭术+腹主动脉盆淋巴剔除术+大网膜切除术
IV 期：同III期

19 放疗 术后辅助放疗有助于预防盆腔复发，提高5年生存率 晚期及转移的晚期患者可行姑息性放疗 盆腔外照射和阴道内照射
放疗对ESS和MMMT的疗效较LMS好

20 化疗 LMS（晚期）、HG-ESS、MMMT、复发者 术前可介入治疗，术后可全身治疗
常用化疗药物： ADM、DDP、 Vp16 、 IFO 、VCR、 CTX、DTIC等 理想的化疗方案？

21 化疗 阿霉素： 氮烯眯胺 异环磷酰胺 顺铂 治疗肉瘤的主要药物，有明显的剂量-强度效应
每周期至少用药60-70 mg/m2 ，3周一次，如果剂量低疗效下降（2RCTs,n=86,n=226）。 氮烯眯胺 一般多与阿霉素联合应用 异环磷酰胺 顺铂

22 目前关于子宫肉瘤治疗的研究 病理类型 RCT 前瞻性II期临床试验 LMS 一线 1 8 二线 MMMT 2 3 5 ESS N

23 LMS 病理特征 占肉瘤的40-70% 约占平滑肌瘤的 % 主要源于子宫肌的平滑肌细胞

24 LMS 大体表现 外观: 多数单发、体积较大、肌壁间多见、充血、较软
切开后：可有或无假包膜、与肌层界限不清、典型的漩涡状结构消失、糟脆、生鱼肉状、少数可有出血及坏死表现。

25 LMS

26 LMS 镜下特征 平滑肌细胞增生，排列紊乱，漩涡状结构消失 细胞异形性明显、侵袭性生长 凝固性坏死
核分裂像数目增多，>5MF/10HP Ki67——生长速度

27 手术-LMS 全子宫加双附件切除术 早期LMS卵巢去留的问题 Gadducci等 Giuntoli等n=208
早期患者BSO和保留单侧或双侧附件生存率无差异（复发率33%vs24%） 早期患者可保留单侧或双侧附件 Giuntoli等n=208 保留卵巢不影响预后，建议绝经前患者保留卵巢

28 化疗-LMS 单药化疗 联合化疗 Ifosfamide(17%) Etoposide(11%) Doxorubicin(25%)
Gemcitabine(21%) 联合化疗 Hydroxycarbamide+DTIC+etoposide Doxorubicin+ifosfamide Gemcitabine+docetaxel Hydroxycarbamide 中文别名: 羟基脲、氨基甲酰基羟胺、氨甲酰基胺、羟基脲素、羟脲 dacarbazine (氮烯咪胺,甲嗪咪唑胺,dtic )

29 对于LMS的RCT研究 一/二线方案研究 Omura，1983 病例数 48 化疗方案 分组 28 20 前期治疗 NR PR+CR(%)
60mg/m2 doxorubicin，iv，3周一次 60mg/m2 doxorubicin+ 250mg/m2DTIC，iv，3周一次 分组 28 20 前期治疗 NR PR+CR(%) 7 (25%) 6 (30%) Stable disease (%) Progressive disease (%) 平均PFS（m） 3.5 7.7 平均生存时间（m） 5.5 7.3

30 Sutton ,1996 Currie,1996 LMS的一线化疗II期研究（8个） Edmonson,2002 化疗方案 病例数 33
Ifosfamide+ doxorubicin Hydroxyurea+DTIC+VP-16 mitomycin+ doxorubicin+cisplatinum 病例数 33 38 35 前期治疗 9RT 11RT 8RT Complete response(%) 1(3%) 2(5%) 3(9%) Partial response(%) 9(27%) 5(13%) 5(14%) Stable disease (%) 17(52%) 20(53%) 14(40%) Progressive disease (%) 6(18%) 11(29%) 13(37%) 平均PFS（m） NR 平均生存时间（m） 15 6.3 Hydroxyurea 羟基脲 丝裂霉素 Mitomycin

31 Gemcitabine+ docetaxel
LMS的二线化疗II期研究（8个） Hensley ,2002 Gallup,2003 Look ,2004 化疗方案 Gemcitabine+ docetaxel Paclitaxel Gemcitabine 病例数 34 48 44 前期治疗 14RT16CT 15RT33CT 11RT35CT Complete response(%) 3(9%) 2(4%) 1(2%) Partial response(%) 15(44%) 8(18%) Stable disease (%) 7(21%) 11(23%) 7(16%) Progressive disease (%) 9(26%) 33(69%) 26(64%) 平均PFS（m） 5.6 NR 平均生存时间（m） 17.9

32 化疗-LMS VAD VYVAD 阿霉素+氮烯眯胺联合疗效不优于单剂阿霉素
长春新碱1.2mg/m2 d1+阿霉素20-25 mg/m2 d1-d3+氮烯眯胺250 mg/m2 d1-d5 VYVAD 环磷酰胺＋VAD 阿霉素+氮烯眯胺联合疗效不优于单剂阿霉素 阿霉素60 mg/m2 +氮烯眯胺250 mg/m2 d1-d5 V.S. 阿霉素60 mg/m2 缓解率30％v.s.25％

33 化疗-LMS 异环磷酰胺＋阿霉素 异环磷酰胺＋阿霉素＋氮烯眯胺
GOG，34例晚期复发性LMS，异环磷酰胺5g 24h+阿霉素50mg/m2 ，临床缓解率34％ 异环磷酰胺＋阿霉素＋氮烯眯胺 毒性大 推荐用于年龄<50岁的晚期患者

34 放疗-LMS GOG1995年前瞻性研究：放疗对LMS无效果。 LMS 对放疗不敏感，而且多远处复发，盆腔局部复发少见，一般不推荐放疗。

35 ESS 占肉瘤的15-23% 源于子宫内膜间质细胞 根据核分裂像的多少分为： LG-ESS HG-ESS（异型性、核分裂相、ER/PR）

36 LG-ESS 大体表现 单个或多个大的息肉状团快，突向宫腔甚至达宫颈内口；肌壁间单个肿瘤呈结节状；肌壁内可见淋巴管内肿瘤呈蚯蚓样外观。切面：肿瘤呈脑组织样外观 、微黄、质嫩。

37 LG-ESS 镜下特征 卵圆形或短梭形间质细胞有异形性 核分裂像2-5MF/10HP ER、PR阳性率较高 DNA倍体多为双倍体

38 HG-ESS 大体表现 与低度恶性子宫内膜间质肉瘤类似 但出血、坏死更严重 镜下特征 核异型性更明显 >10MF/10HF

39 A：LG-ESS ×400 B：HG-ESS ×400

40 手术-ESS 全子宫加双附件+淋巴清扫术 早期LG-ESS卵巢去留的问题 对于早期HG-ESS, 一般不保留卵巢
Berchuck等, 1990 年，19例 I 期，13例TAH+BSO, 6例仅切除全子宫，附件切除患者的复发率43%，而保留附件者复发率100%， 故建议切除卵巢 Gadducci等1996年，12例早期， 6例TAH+BSO, 6例仅切除全子宫，附件切除患者的复发率33%，而保留附件者复发率16.7%，二者无统计学差异 相关研究的病例数很少，很难得出明确的结论，临床医生须根据患者的具体情况做出合适的选择 对于早期HG-ESS, 一般不保留卵巢

41 手术-ESS 早期 ESS 淋巴结清扫 现一般临床对于早期 ESS 仅需要淋巴结探查加活检，无需行淋巴清扫 Ayhan等
Gadducci等早期ESS淋巴转移率低 现一般临床对于早期 ESS 仅需要淋巴结探查加活检，无需行淋巴清扫

42 化疗— ESS 异环磷酰胺 n＝21例 阿霉素 氮烯眯胺 单剂1.5g/m2 ,5天，3周一次
3CR（14%），4PR（19%），缓解率33％ 阿霉素 阿霉素联合异环磷酰胺与单剂阿霉素，缓解率（34%v.s.20%） 氮烯眯胺

43 放疗-ESS 晚期ESS的放疗 早期ESS的放疗 效果肯定 Brooks等对于II 期以上子宫 ESS，手术加术后放疗优于单纯手术治疗
对于早期 LG-ESS，放疗一般不会改善预后，而且还有将LG-ESS 转化为HG-ESS的危险，建议术后以激素治疗或化疗为宜，不宜行放疗。 早期HG-ESS 多放疗

44 激素治疗——LG-ESS 激素治疗（ER/PR+） 芳香化酶抑制剂 孕激素 GnRH-a

45 激素治疗——LG-ESS 对ER/PR阳性的LG-ESS患者，加用高效孕酮有效，常常是术后一线治疗的首选。
对很多患者可取得临床缓解或稳定（一般缓解率50%），可延长生存期或为再次手术创造条件。 需注意的是，孕激素一般仅对受体阳性肿瘤有作用，而有时复发肿瘤 PR可转阴性，这时孕激素治疗无效，因此，复发瘤有条件也需要检测 PR 表达情况。

46 ESS--5年生存率 LG-ESS 5年生存率40%-60% HG-ESS 5年生存率25%

47 MMMT 一类含有恶性间质成分（肉瘤）和上皮成分（癌）的肿瘤 分为同源及异源两亚型 占肉瘤 美国40-60% 我国 <20-25%

48 MMMT 危险因素 肥胖 未产 外源性雌激素（HRT） Tamoxifen

49 MMMT 单克隆起源而非两种成分的混合 与癌更接近 转移以淋巴转移为主 转移灶多含癌的成分 Sreenan 等 癌 43/62
癌 /62 癌和肉瘤 15/62 肉瘤 /62 Sreenan JJ, Hart WR. Carcinosarcomas of the female genital tract:a pathologic study of 29 metastatic tumors: further evidence for the dominant role of the epithelial component and the conversion theory of histogenesis. Am J Surg Pathol 1995; 19: 666–74.

50 MMMT 大体表现 肿瘤由内膜长出的宽广基底息肉状肿块，突向宫腔或达宫颈口 肿瘤表面光滑或糜烂、溃疡 切面生鱼肉状、淡粉色，有出血坏死

51 MMMT 镜下特征：有上皮（癌）及间质（肉瘤）成分 癌：腺癌（95%）、透明细胞、浆液、粘液及鳞癌 肉瘤： 同源：LMS、 ESS、纤维肉瘤
异源：横纹肌、软骨、骨

52 Carcinosarcoma with heterologous (chondroid) elements ×200)

53 MMMT >65岁常见 预后差 5年生存率35%

54 MMMT 放疗降低盆腔复发率 单药化疗 联合化疗 Ifosfamide 36% Doxorubicin 10% Cisplatin 18%
paclitaxel+carboplatin

55 关于MMMT化疗的RCT研究 一线方案研究 Sutton，2000 病例数 194 化疗方案 分组 102 92 前期治疗 27RT
1.5g/m2 Ifosfamide， 5天，iv，3周一次 1.5g/m2 Ifosfamide+ 20mg/m2 cisplatinum，5天，iv，3周一次 分组 102 92 前期治疗 27RT 25RT Complete response(%) 25 (26%) 29 (33%) Partial response(%) 12 (13%) 21 (24%) Stable disease (%) 36 (38%) 28 (32%) Progressive disease (%) 23 (23%) 9 (10%) 平均PFS（m） 4.0 P=0.02 平均生存时间（m） 7.6 P=0.07

56 一线化疗（CR+PR） LMS MMMT ESS Cisplatinum 3％ 19 ％ N Doxorubicin
Doxorubicin +cyclophosphamide Doxorubicin + ifosfamide 30 ％ Doxorubicin + mitomycin +cisplatinum 23 ％ Etoposide 0％ Hydroxyurea + DTIC +etoposide 18 ％ 15 ％ Ifosfamide 6 ％ 39 ％ 33 ％ Ifosfamide +cisplatinum 32 ％ Paclitaxel 9 ％ 57 ％ Topotecan 11 ％

57 二线化疗（CR+PR） LMS MMMT ESS Amonafide 4% 6 % N Aminothiadiazole 0 % 5 %
Diaziquone Doxorubicin 25 % 19 % Doxorubicin + DTIC 30 % 23 % Gemcitabine 20 % Gemcitabine +docetaxel 53 % Oral etoposide 7 % Oral trimetrexate 4 % Paclitaxel 8 % 18 % Amonafide 中文别名: 氨萘非特、苯二甲酰亚胺 英文别名: Nafidimide 亚胺醌(diaziquone,azidinyl-benzoquinone,AZQ), Trimetrexate. [外文缩写] TMTX,TMO,JB11。 [化学名] [6-(3,4,5-三甲氧苯基)-氨甲基]-5-甲基-2,4-喹啉二胺

58 相关的预后因素 临床分期：I、II、III、IV期5年生存率分别为58%、33%、13%及0
分化：细胞异型性越明显，预后越差 DNA倍体非双倍体者,预后差 年龄：年轻患者相对预后好，绝经后预后差

59 相关的预后因素 组织类型：LG-ESS预后相对好，其次为LMS，HG-ESS及MMMT预后较差。 手术彻底性：相关。 术后辅助治疗：
（1）放疗 （2）化疗 （3）激素治疗

60 值得重视的问题 1.病因 2.临床表现 3.分期 4.手术范围（保留卵巢、切除大网膜及淋巴结、复发后的二次手术）
5.子宫肉瘤的补充治疗（放疗、化疗、孕激素治疗） 6.影响预后的因素（年龄、肿瘤的分期、肿瘤细胞的分化程度、脉管的浸润、治疗的合理选择）

61 THANK YOU !