第十六章 抗生素 Chapter 16 Antibiotics 授课教师：艾永兴

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1 第十六章 抗生素 Chapter 16 Antibiotics 授课教师：艾永兴
动物生物技术系 吉林大学畜牧兽医学院

2 第十六章 抗生素 一、抗生素的概况 (一)抗生素的定义
定义 抗生素(antibiotics)是微生物在代谢过程中产生的，在低浓度下就能抑制它种微生物的生长和活动，甚至杀死他种微生物的化学物质。 来源 微生物 作用 抗菌 来源的扩充 不仅限于微生物，动、植物产生的代谢物，甚至包括用化学方法合成或半合成的化合物 性能的扩充 不仅抗细菌物质，某些抗原虫、抗病毒、抗细菌、抗藻类、抗寄生虫以及杀虫除草等的物质。

3 第十六章 抗生素 一、抗生素的概况 (二)拮抗作用与抗生素的发现
1929年，Flemming发现青霉素(penicillin),40年代初期投入工业生产。 1935年，德国学者Domagk发现和报道了红色有机染料“百浪多息（prontosil）”对链球菌感染的小鼠具有治疗的保护作用，后为法国学者Tréfoüels证明其在体内水解为氨苯磺胺，从而开始了化学合成抗生素的时代。 1943年，Waksman得到的链霉素,对结核杆菌有明显的抑制作用

4 第十六章 抗生素 一、抗生素的概况 (三)抗生素的抗菌性能 各种抗生素的抗菌效果，多数呈抑菌作用，少数具杀菌作用或溶菌作用。 抗生素特点
1.选择性作用 一种抗生素只对一定种类的微生物有抗菌作用，即所谓抗菌谱。青霉素-革兰氏阳性菌、多粘菌素-革兰氏阴性菌、氯霉素-广谱抗菌 2.选择性毒力 3.引起细菌的耐药性

5 第十六章 抗生素 抗菌药物的作用机制 (一)干扰细菌细胞壁的合成
万古霉素：阻抑了GlcNAc和MurNAc五肽聚合物与五个Gly联结形成十肽聚合物，或阻止了十肽聚合物运至细胞膜外与相应的受体结合。 β－内酰胺类抗生素与细胞膜上的肽聚糖合成酶－－青霉素结合蛋白相结合，表现为抑制转肽酶的转肽作用，阻止了GlcNAc和MurNAc十肽聚合物的交叉联结，阻碍了肽聚糖的最终合成，导致细菌细胞壁的缺失。G+菌水内渗膨胀变形成，溶解死亡。

6 第十六章 抗生素 抗菌药物的作用机制 (二)损伤细菌细胞膜及其功能
多肽类抗生素（多粘菌素类）：具有表面活性作用，能选择性地与细胞膜内磷脂相结合； 多烯类抗生素（两性霉素B、制霉菌素）：与细胞膜上的固醇类物质结合； 吡咯类抗菌药则能抑制固醇类物质的合成。 从而使细胞膜的通透性增加，细胞体内重要成分渗漏出膜外，导致细胞死亡。

7 第十六章 抗生素 抗菌药物的作用机制 (三)影响细菌体内生命物质的合成 1.抑制细菌核酸的合成 （1）影响细菌叶酸代谢
磺胺类　　∥→　二氢叶酸合成酶 甲氧苄啶　∥→　二氢叶酸还原酶 对氨基水杨酸竞争结合二氢叶酸合成酶，抑制结核杆菌的生长和繁殖。 妨碍叶酸代谢，导致核酸与 核蛋白合成受到影响。

8 第十六章 抗生素 抗菌药物的作用机制 (三)影响细菌体内生命物质的合成 1.抑制细菌核酸的合成 （2）抑制核酸的合成
喹诺酮类　　∥→　DNA拓扑异构酶Ⅱ 利福霉素　　∥→　依赖DNA的RNA聚合酶 放线菌素、丝裂霉素等能结合DNA，使DNA失去模板功能，从而抑制它的复制和转录。

9 第十六章 抗生素 抗菌药物的作用机制 (三)影响细菌体内生命物质的合成 2.抑制细菌蛋白质的合成 （1）影响核糖体循环多个环节
链霉素、庆大霉素等氨基糖苷类抗生素： 阻止30S亚基与70S蛋白质合成始动复合物的形成，也能阻止释放因子进入30S亚基A位致使已合成的蛋白质不能释放，还能使tRNA翻译mRNA密码时出现错译，产生不正常无活性的肽链，因而具有杀菌作用。 四环素类：与30S亚基结合，阻止氨基酰tRNA在30S亚基A位的结合。 氯霉素、林可霉素及大环内酯类（红霉素、螺旋霉素）： 与50S亚基结合，抑制肽酰基转移酶和移位酶的活性，阻止肽链的形成和延长，引起细菌蛋白质合成受阻而起到抑菌作用。 （2）抑制氨酰－tRNA的形成（吲哚霉素）

10 第十六章 抗生素 细菌耐药的生物化学机制 (三)细菌耐药的生物化学机制 1.耐药菌产生了导致抗生素失效的酶 （1）β－内酰胺酶
（2）氯霉素乙酰基转移酶（CAT） （3）磷酸化的（磷酸转移酶）→-NH2 　　腺苷酰化（腺苷酰转移酶）→-NH2 　　N－乙酰化（乙酰基转移酶）→-OH 2.耐药菌改变对抗生素敏感部位 3.耐药菌降低细胞对抗生素的透过能力 (1)突变膜孔蛋白 (2)主动泵出 氨基糖苷（氨基环醇类）

11 第十六章 抗生素 二、一些重要抗生素的化学和医疗特性 (一)青霉素(penicillin) 氨苄青霉素(Ampicillin)

12 第十六章 抗生素 二、一些重要抗生素的化学和医疗特性 (二)链霉素 (三)氨基环醇类抗生素 1.新霉素 2.卡那霉素 3.庆大霉素

13 第十六章 抗生素 二、一些重要抗生素的化学和医疗特性 (四)氯霉素

14 第十六章 抗生素 二、一些重要抗生素的化学和医疗特性 (五)四环素族抗生素 1.四环素 2.土霉素 3.金霉素

15 第十六章 抗生素 三、抗肿瘤抗生素的探索 抗肿瘤药的研究简史 1.激素治疗：1941年应用雌激素治疗前列腺癌。
2.化学治疗：1946年，芥子气－－氮芥 3.抗代谢药治疗：1947年Farber发现叶酸加速白血病的发展，拮抗物反之； 　　　　　　　　1948年甲氨喋呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病成功。 　　　　　　　　1957年Hichings和Elion人工合成6－巯嘌呤、5－氟尿嘧啶 　　　　　　　　　　及阿糖胞苷。 4.抗生素治疗：1940~1954年发现放线菌素，继之发现博莱霉素、多柔比星等。 5.植物提取物治疗：1955年长春碱治疗白血病，继之三尖杉酯碱、紫杉碱等 6.铂类药物：顺铂和铂配体。 7.基因工程药物：2002年抗增殖药Gleevec(酪氨酸激酶抑制物，FDA批准)治疗慢性粒细胞性白血病。

16 第十六章 抗生素 三、抗肿瘤抗生素的探索 (一)烷化剂 (二)抗代谢药 (三)抗肿瘤抗生素类 (四)植物来源 (五)激素类
氮芥类、苯丙氨酸氮芥类(左旋苯丙氨酸氮芥、邻丙氨酸硝苄芥、环磷酰胺等) (二)抗代谢药 (三)抗肿瘤抗生素类 放线菌素类、博莱霉素类、自力霉素、争光霉素 (四)植物来源 喜树碱、鬼臼毒乙叉苷、三尖杉酯碱、L-门冬酰胺酶 (五)激素类 (六)基因工程类药物

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