生物等效试验的演示 Milan Smid, MD, PhD

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1 生物等效试验的演示 Milan Smid, MD, PhD
Tutorial: WHO Prequalification Programme for Priority Medicines, Hyderabad, September 2009

2 在世界卫生组织（WHO）的资格预审项目中，要求 对评估的多源可互换的药品进行生物等效性证明。
为什么? 如何做的? 经常吗?

3 为什么?

4 尽管药品可能以同样的强度和剂量形式含有相同的活性组分，但是由于制药的区别，在给有机体用药后，活性部分的释放和吸收可能不同。治疗效果就不同。
试管内的测试能提供有价值的信息，但是不一定能对产品的生物利用度或治疗性能提供可靠的指导。

5 生物等效性 制药等价产品 备案的生物等效性 = 治疗等价 (注意: 一般，有同样的分解说明) 参考 测试 可能的区别 药物颗粒大小, ..
赋形剂 生产过程 设备 生产基地 批量大小 …. 备案的生物等效性 = 治疗等价 (注意: 一般，有同样的分解说明)

6 生物等效性 如果两个医学产品是制药等价的或可替换的，那么它 们就是生物等效的。而且如果在以相同的摩尔剂量给
药后，这两种药的生物利用度（率和程度）相似度 一样，那么它们的功效和安全性将基本是相同的。

7 管理和总结数据 (模块 I 和 II) ，包括 GMP
生物等效性 – 桥接创新药和仿制药 创新药 实验数据/文献 临床数据 (模块 V) 仿制药 多源可互换的 临床前数据 (模块IV) 生物等效性 制药数据 (模块 III) 管理和总结数据 (模块 I 和 II) ，包括 GMP

8 可交换性 可交换性概念包括相同的剂量形式以及适应症和使用说明。 生物效价相等的产品可以相互替代，且不用调整任何剂量或其他额外的治疗监查。

9 如何做的?

10 证明生物等效性 生物等效性研究 或 药效学研究 临床研究 体外方法 仅仅例外的!

11 检测的产品 研究产品容量的差别(T and R)最好不应该超过5% 。 发现两个产品差别的最大敏感强度。 药品生产质量管理规范（GMP）
批量大小 试点批量 商业批量 不小于 单位，或10%的产业批量大小（大于任何一个） 研究产品容量的差别(T and R)最好不应该超过5% 。 发现两个产品差别的最大敏感强度。

12 资格预审比较器 推荐的比较器列表可在世界卫生组织的网站上获得。 来源于管理良好的市场并已经确立了质量、安全和功效的 创新产品。
其他比较器必须要证明是正当的。建议咨询世界卫生组织。

13 计划一个生物等效性研究 研究受试者 入选受试者 目标: 最小化个体之间的可变性，以便察觉产品之间的差别！
计划一个生物等效性研究 研究受试者 入选受试者 描述自愿者; 吸烟者、素食者、显型者…. 核查自愿者的健康 ( 如心电图、临床血生化和血压等) 取决于可变性的自愿者数目；至少12个 (欧盟：健康的，18-55岁之间；FDA:两种性别，大于18岁) 随机化 目标: 最小化个体之间的可变性，以便察觉产品之间的差别！

14 设计生物等效性研究 研究设计的金标准 单剂量、两个阶段、 交叉 健康自愿者 参照 (比较器)/ 检测 (仿制药)

15 设计生物等效性研究 生物等效性研究的标准方式 非复制的 单次给药 反应和时间 平均生物等效性 90% CI 曲线下面积和
80 – 125%最大浓度

16 计划一个生物等效性研究 研究样本 取样次数 大约3-4个样本来描述 “摄入” 大约3个取样次数到达峰浓度 大约3-4个样本来描述排出
计划一个生物等效性研究 研究样本 取样次数 大约3-4个样本来描述 “摄入” 大约3个取样次数到达峰浓度 大约3-4个样本来描述排出 足够“描述”至少80%的总曲线下面积-通常12-18个样本 清洗期 (不少于5个半衰期)  最小值!

17 特定的生物等效性情景 高度可变的药物 治疗指数小的药物 食物效应 代谢物的测量 改变了的释放剂型 固定结合的产品 有内在毒性的药物

18 分析方法 产业的FDA指南 产业的ICH指南 生物分析方法验证，2001年五月 分析方法的验证：定义和术语，1995年6月
分析程序的验证：方法学，1996年11月

19 生物等效性研究的质量 药物生产质量管理规范 (GCP) 是一个国际性的伦理、科学质量标准， 用来指导涉及人类受试者的试验的设计、开展、记录和报道 。对此 标准的依从能保证参与试验的受试者的权利、安全和福利得到保护； 保证符合GCP所来源的赫尔辛基宣言，并保证临床试验数据时可靠 的。

20 生物等效性试验信息表（BTIF） 供申请者参考的信息 仿制药，附录： 陈述生物等效性试验的信息

21 生物等效性试验信息表（BTIF）

22 常见的不依从GCP的情况 没有知情同意，复杂的语言 伦理委员会不独立 给药剂量程序没有充分记录存档，没有药物的管理
分析证书与研究产品不一致或说明不够详细 给予的上瘾物质没有检测 退出没有很恰当地记录存档 用餐不标准并且未记录 未监查血样的储存 未指明药代动力学参数的计算方法 异常值的解释不充分 色谱图与数据不一致

23 不依从 生物分析部分 关键偏差百分比

24 经常吗?

25 生物等效性 水溶液 重构后作为溶液的粉末 气体 当制药足够相等时: 静脉内溶液 肌肉内、皮下溶液口服溶液 耳或眼部溶液 局部液状产品
喷雾器吸入或鼻用喷雾的水溶液 重构后作为溶液的粉末 气体

26 可能为一个浓度证明生物等效性 同样的制造商和生产过程 线性药代动力学 不同的浓度有相同的定性组成 (WHO)
直接释放(IR)经口的剂量形式： 如果一个产品涉及好几个浓度并且： 同样的制造商和生产过程 线性药代动力学 不同的浓度有相同的定性组成 (WHO) 活性物质和赋形剂之间有相同的比率，或者为了防止低浓度的活性物质有相同赋形剂（少于5%） 相似的溶解属性 (WHO)

27 基于生物药剂学分类系统（BCS）的生物免除
“如果通过满意的体外数据能证明体内的作用是没有差 别的，那么生物等效性研究就可以被免除。” 对经口直接释放的剂量形式产生全身的反应是有效的！ 生物免除的理由所基于的标准源于以生物药剂学分类系统 （BCS）为基础的概念。

28 基于BCS的生物免除的基础 申请/决定 WHO – 技术报道系列，2006年5月， No. 937
附录 7:多源的(仿制的) 药品: 针对确立可互换性的注册要求的指南) 附录8: 提议对WHO提出的基本药物立即释放的固体经口剂量形 式的模型列表进行体内生物等效性的免除 FDA – 产业指南: “免除立即释放的固体经口剂量形式的体内 生物等效性研究包括基于生物药剂学分类系统的某种活性部 分或活性组分。” (2000) EU-指南:“注意对生物利用度和生物等效性的指导。” CPMP/EWP/QWP/1401/98; paragraph 5.1

29 基于BCS的生物免除 生物药剂学分类系统 (BCS) 分解 (剂型和药物活性组分) 药物产品  溶液中的原料药 经膜运输
药物产品  溶液中的原料药 经膜运输  系统中的原料药 生物利用度的简化机械学观点

30 根据WHO的BCS pH 1-6.8时的溶解度 吸收 >85% 类别II 类别 I 高度渗透的 高度渗透的 溶解性差的 高度可溶解的
(迅速溶解或属性比较) 合格的 吸收 >85% 类别III 渗透性差 高度可溶解的 如果迅速溶解，那么合格 类别IV 渗透性差 溶解性差 不合格

31 基于BCS的生物免除申请表 药物资格预审会鉴定符合基于BCS生物免除申请的活性药 物组分。
不一定要在申请中提供数据来支持各自API（s）的BCS分 类，也就是支持原料药溶解性或渗透性类别的数据。 对比分解最后产品是有必要的。

32 WHO基于BCS的生物免除 WHO选择做生物免除的活性物质 肺结核: 艾滋病: 左氧氟沙星 拉米夫定 氧氟沙星 司他夫定 乙胺丁醇片
异烟肼 吡嗪酰胺 艾滋病: 拉米夫定 司他夫定 齐多夫定

33 基于BCS的生物免除申请表 如果申请者寻求免除基于生物药剂学分类系统的生物等效 性研究，该设计的申请表是用来促进申请者与WHO的药物 资格预审项目之间的信息交换的。 更多信息，请研究各个WHO生物免除指南文件。如果是为 已经提交的产品额外的浓度申请生物免除，那么就不能使 用申请表。应该使用一个独自的“额外浓度生物免除申请 表”

34 Information sources

35 http://who.int/prequal/ 指导文件 * 请申请者注意为资格预审项目选择对比产品 * 仿制药指南
- 附录7 (多源的(仿制的) 药品: 针对确立可互换性的注册要求的指南) - 附录 11 (选择对比药品来等价评定可互换的多源的(仿制的) 产品的指南 )

36 谢谢关注