第五章 药物对肝脏的毒性作用.

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1 第五章 药物对肝脏的毒性作用

2 一、肝脏损伤的生理学 与形态学基础

3 （一）肝脏的血液循环 营养物质 门静脉 小叶间静脉 血窦 肝静脉 下腔静脉 O2 肝动脉 小叶间动脉

4 （二）肝脏的功能 1）消化与吸收功能 2）代谢功能 3）清除功能 4）解毒与排泄功能

5 表5-1 肝脏的主要功能及功能障碍的后果 肝功能种类 例子 功能损害的后果 营养稳态 葡萄糖合成与储存 胆固醇摄取 低血糖、意识模糊
高胆固醇血症 颗粒滤过 肠道细菌产物，如内毒素 内毒素血症 蛋白质合成 凝血因子 白蛋白 转运蛋白 出血 低蛋白血症、腹水 脂肪肝 生物转化与解毒 胆红素和氨 类固醇激素 外源性化学物 黄疸、高血氨肝昏迷 男性第二性征丧失 药物代谢减低 胆汁形成与排泄 胆汁酸依赖性食物脂质和维生素摄取 胆红素与胆固醇 金属如铜、锰 外源化学物 脂肪泻、营养不良、维生素缺乏 黄疸、高胆固醇血症 金属诱发的神经毒性 药物清除迟缓

6 （三）胆汁形成 肝细胞 胆小管 Hering管 小叶间胆管 肝管 总肝管 总胆管

7 （四）肝脏的组织结构 肝小叶三区（图5-3） 小叶中心区：毒性化学物的主要靶位 带中区 门周区 肝腺泡三带（图5-3） 1带：与血液入口相邻（≈门周区） 2带 3带：与中央静脉相邻（≈小叶中心区）

8 图5-1 肝小叶模式图

9 图5-2 肝小叶微细结构

10 肝小叶 三区 门周区 肝腺泡 三带 带中区 1 2 小叶中心区 3 中央静脉 门管区 图5-3 肝小叶和肝腺泡简图

11 腺泡分带现象 1）肝细胞各组分水平沿腺泡分带呈浓度梯度分布 肝细胞中氧浓度：1带>2带>3带； 胆盐浓度： 1带>2带>3带

12 2）肝细胞蛋白质水平沿腺泡分带呈异质性分布。
1带谷胱甘肽含量高，该区主要作用是脂肪酸氧化、糖原异生以及胆汁分泌； 3带细胞色素P450蛋白含量高，该区具有很强的脱氧化作用，是肝中毒的主要靶位。

13 肝内细胞 肝细胞：毒性化学物的主要靶点 内皮细胞 库普弗细胞（Kupffer cell） Ito细胞（星形细胞）

14 图5-4 肝血窦细胞简图

15 二、肝损伤类型

16 表5-2 药物引起肝损伤的类型 肝损伤类型 典型药物或毒物 肝细胞死亡 对乙酰氨基酚、二甲基甲酰胺、乙醇 脂肪肝 四氯化碳、乙醇、丙戊酸钠
胆汁淤积 氯丙嗪、环孢素A、乙醇 胆道损伤 阿莫西林、二苯氨基甲烷 肝硬化 乙醇、双苄基异喹啉类生物碱、维生素A 血管损伤 双苄基异喹啉类生物碱 肿瘤 雄激素、黄曲霉素

17 （一）肝细胞死亡 （hepatocellular death） 死亡模式 1）凋亡（apoptosis） 2）坏死

18 凋亡 概念： 机体用于清除不再需要或不再有正常功能细胞的正常生理过程。 形态学标志（与“坏死细胞”区别）： 细胞萎缩、核染色质密集、质膜保持完整、形成凋亡小体及无炎症反应。

19 坏死 形态学标志： 细胞肿胀、核解离、质膜碎裂及炎症细胞迁入。 血清酶的测定

20 坏死模式： 1）灶状 2）带状 1带 少 3带（小叶中心区） 多 对乙酰氨基酚特异性地损伤3带肝细胞 3）全腺泡状（全小叶状）

21 （二）脂肪肝（fatty liver） 概念 脂质积聚含量超过总重量5％的肝脏 特点 肝急性中毒的常见反应； 可逆； 不引起肝细胞坏死

22 分类 大泡脂肪变性：如乙醇等 微泡脂肪变性：如四环素、 丙戊酸钠等

23 脂肪变性原因 1）脂蛋白合成抑制 2）甘油三酯与脂蛋白结合降低 3）极低密度脂蛋白转运受干扰 4）脂质氧化损害 5）脂肪酸合成增加，如乙醇

24 脂肪变性部位 与药物引起坏死相似 磷脂变性 如胺碘酮、对氯苯丁胺等

25 （三）胆汁淤积（cholestasis）
概念： 胆汁生成量下降或胆汁中某一溶质分泌障碍。 生化特征： 某些正常情况下在胆汁中浓缩的化合物（尤其是胆盐和胆红素）的血清含量升高。

26 原因： 胆管系统完整性受损；胆汁形成与分泌障碍 药物： 如氯丙嗪、雌激素、阿米替林、氨苄西林、巴比妥类、卡马西平等

27 （四）血管损伤 肝静脉闭塞病变：双苄基异喹啉类生物碱、达卡巴嗪、口服避孕药 肝紫癜：同化激素

28 （五）肝硬化 概念: 慢性肝损伤晚期，纤维组织逐渐增多，肝脏微循环变形引起细胞缺氧并重建，最终肝脏结构由纤维组织壁包绕互连成为重建肝细胞结节。

29 有害因素： 长期饮酒；含砷的药物和甲氨蝶呤；甲基多巴、呋喃妥因、异烟肼、双氯芬酸（慢性活动性肝炎，如不及时停药，也可导致肝硬化）

30 （六）肿瘤 有害因素： 亚硝酸盐、合成抗氧化剂、药酶诱导剂如苯巴比妥等

31 肝损伤的有关机制 药物对肝细胞内细胞器的主要靶点： （1）线粒体 （2）质膜：质膜起泡；如对乙酰氨基酚 （3）内质网：如对乙酰氨基酚 （4）细胞核：如黄曲霉素B、半乳糖胺 （5）溶酶体

32 肝细胞死亡可能的生化机制： （1）脂质过氧化： 如乙醇、四氯化碳、可卡因 （2）不可逆地与大分子结合： 如对乙酰氨基酚、可卡因

33 对乙酰氨基酚的肝毒性机制（图5-5） 细胞色素P450将其活化为N-乙酰-对苯醌（NAPOI），后者可耗竭谷胱甘肽或与肝蛋白结合，最终导致肝细胞死亡。

34 图5-5 对乙酰氨基酚生物活化和肝毒性发生

35 （3）钙内环境平衡失调 （4）免疫反应（图5-6） ： 如氟烷、二氯芬酸； 共同特征：反复接触毒物（通常是药物）形成了药物-蛋白质加合物

36 图5-6 免疫介导型肝损伤

37 半乳糖胺对肝脏毒性机制已明确，是通过耗竭膜蛋白合成必须的三磷酸尿苷造成细胞死亡。

38 三、肝损伤评价 （一）肝毒性综合征 如阿司匹林（瑞夷综合征） （二）形态评价 肝组织切片

39 （三）血液试验 1.血清白蛋白 2.凝血酶原时间 3.血清胆红素 4.染料廓清试验 5.药物廓清试验 6.血清肝脏酶测定（表5-2）

40 表5-2 肝脏毒性的血清酶指标 酶 英文缩写 意义 丙氨酸氨基转移酶 ALT 主要存在于肝脏，升高主要反映肝细胞损伤 天冬氨酸氨基转移酶
AST 对肝脏特异性相对小，升高主要反映肝细胞损伤 碱性磷酸激酶 ALP 升高主要反映胆汁淤积等损伤 γ-谷氨酰转肽酶 GGLP 肝损伤也升高 5’-核苷酸酶 5’ ND 山梨醇脱氢酶 SDH 对肝脏具有高度特异性，升高主要反映肝细胞损伤 鸟氨酸氨甲基转移酶 OCT

41 本章小结 一、肝脏损伤的生理学与形态学 肝小叶和肝腺泡 二、肝损伤的类型
肝细胞死亡（凋亡）；脂肪肝；胆汁淤积；胆道损害；肝硬化；血管损伤；肿瘤等 肝细胞死亡的生化机制（对乙酰氨基酚的肝毒性机制） 三、肝损伤的评价 血清酶指标（ALT/AST/ALP/GGTP）