抗菌药物临床合理应用中的若干问题 中国医师药师培训课件

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1 抗菌药物临床合理应用中的若干问题 中国医师药师培训课件
SOME PROBLEMS OF CLINICAAL APPLICATION OF ANTIBACTERIAL DRUGS IN APPLICATION 北京大学第四临床医学院-北京积水潭医院 卫生部《中国国家处方集、合理用药监测系统》办公室 张石革 2016年8月10日- 河北石家庄市 2017/4/10

2 抗菌药物临床合理应用 中的若干问题 汇报提纲: 1.抗菌药物概述与回顾 2.围术期预防性用药的原则 3.抗菌药物的分型与给药时间 4.抗菌药物应用中的若干问题 (类型、给药时间、联合用药、降阶梯、序贯、皮肤试验) 5.抗菌药物应用的风险和毒性 5 2017/4/10

3 抗菌药物的概述 一、抗菌药物的概述与回顾 20世纪的中、后期是抗菌药物(Antimicrobial Drugs)业绩辉煌的历史瞬间，从1935年德国药学家多马克推出的百浪多息(Prontosil)，红色染料-磺胺，到1941年英国微生物学者弗莱明在1928年发现并由钱恩合成的青霉素(Penicillin)应用于临床，成为抗梅毒感染治疗的主药，开拓了现代抗微生物化疗的新纪元。 此后，氨基糖苷类、头孢菌素类、大环内酯类、四环素类、多肽类、糖肽类和氟喹诺酮类药相继上市，使有效地治疗各种细菌感染的幻想成为可能，为人类的繁衍生息作出杰出的贡献。 2017/4/10

4 抗菌药物的概述 抗菌药物的回顾 抗菌药物的问世改变了人类历史，它赋予医师治愈了梅毒、天花、麻疹、肺炎等传染病。没有抗菌药物，许多活在今天的成年人，或许在婴儿或青年时期就已夭折。没有抗菌药物，在1938后的15年里，一百万人将死于流感和肺炎；七万多母亲将死于产褥热；十三万人将死于梅毒。 20世纪50年代美国出版《药物的奇迹》指出：感谢抗生素！从1920年美国人均寿命为54岁而到今天的75岁，在所延长的21年的岁月里，首要归功于抗菌药物。中国人亦是如此! 2017/4/10

5 抗菌药物的概述 青霉素作用胞膜黏肽，使大肠埃希杆菌胞壁膨胀 2017/4/10

6 抗菌药物的概述 青霉素使大肠埃希杆菌细胞壁过度膨胀-破裂 2017/4/10

7 抗菌药物的概述 2017/4/10

8 抗菌药物的概述 一、β-内酰胺类抗生素 (一)青霉素类抗生素：天然、半合成青霉素 1941年
(一)青霉素类抗生素：天然、半合成青霉素 年 (二)头孢菌素类抗生素：第1、第2、第3、第4代头孢菌素 1962年 (三)其他非典型β-内酰胺类抗生素：1.头霉素类抗生素 年 2.碳头孢烯抗生素 年 3.氧头孢烯抗生素 年 4.单环β-内酰胺类抗生素 1984年 (四)β-内酰胺酶抑制剂与其复方制剂 年 二、氨糖苷类抗生素 年 三、大环内酯类抗生素 年 四、四环素类抗生素 年 五、林可霉素类抗生素 年 六 多肽类抗生素：1糖肽类；2.链肽类;3.环脂肽类 年 七、酰胺醇类抗生素和其他抗生素 年 八、抗结核病药 年 九、抗麻风病药 年 十、氟喹诺酮类化合物 年 十一、磺胺药 年 十二、硝基呋喃类化合物 2017/4/10

9 抗菌药物的概述 (二)抗菌药物的作用靶位与药理学特点 1.破坏和抑制胞壁黏肽：破坏胞壁(破损)，阻碍黏肽合成(青霉素、头孢菌素、磷霉素)。
2.细胞膜：影响胞膜表面活性,改变细胞膜的通透性(多肽类的两性霉素B、粘菌素、多粘菌素、制霉菌素) 3.细胞糖肽:抑制胞壁糖肽聚合物合成，阻碍胞壁黏肽合成(糖肽类的万古、去甲万古霉素)。 4.抑制蛋白质合成：合成异常蛋白，阻碍已经合成的蛋白释放：(1)核糖体30s：(氨基糖苷类、四环素类)； (2)核糖体50s：(大环内酯类、林可霉素类、氯霉素) (3)抑制微生物胞脂质的生物合成：(咪唑类抗真菌药) 2017/4/10XIJUN

10 抗菌药物的概述 5.抑制核酸合成:抑制细菌生命中核酸合成: (1)DNA旋转酶：(氟喹诺酮类) (2)作用于RNA聚合酶:(利福霉素类)
6.抑制叶酸合成：抑制细菌繁殖中所需的营养叶酸 (1)二氢叶酸含成酶：磺胺类 (2)四氢叶酸含成酶：甲氧苄啶 7.抑制结核环脂酸合成:(抗结核药异烟肼、乙硫异烟胺、丙硫异烟胺) 2017/4/10

11 抗菌药物的概述 但60年后，自碳青霉烯抗生素比阿培南(Biapenem)美国Wyeth公司于2002年问世；环脂肽类抗生素达托霉素(Deptomycin)由美国Cubist公司于2004年在美国上市；第3代大环内酯类抗生素赛红霉素(Cethromycin)由美国Abbott公司于2004研制 第5代头孢菌素的头孢吡普(Ceftobiprole)由瑞士Basilea公司开发,2008年上市； 德国先灵葆雅公司研制第3代三唑类抗真菌药泊沙康唑(Posaconazole)于2005年在美国和欧盟上市。 抗生素的研发速度越来越慢。“后抗生素时代”已为时不远！ 2017/4/10

12 抗菌药物新药量和死亡数 2017/4/10

13 抗菌药物的概述 (三)现状微缩(三项危机)： 1.抗菌药物的研发和上市速度越来越慢，远远落后于上世纪80年代抗生素的顶峰时期;(后时代)
2.迄今，几乎没有一种抗菌药物能够幸免耐药性！据文献报道：耐红霉素的金黄色葡萄球菌已超50％，耐头孢菌素的菌株几达40％，耐氟喹诺酮的菌株已达50％～75％，临床分离葡萄球菌对青霉素耐药超过90%。(制胜焦点) 3.世界、WHO和中国政府对合理应用的干预力度和行政管理日趋增强。问责出台。(高压) 肖永红.细菌耐药：挑战与对策[J].中国执业药师杂志，2011年，18(6):3-5. 2017/4/10

14 抗菌药物的概述 表1.卫生部历年对抗菌药物应用的管理政策 —————————————————————--—————————
年份 文件名称 文号 ——————————————————————————————— 2004年《抗菌药物临床应用指导原则》医卫发[2004]285号文件 2008年《卫生部办公厅关于进一步加强抗菌药物临床应用管理 的通知》 卫生部[2008]48号文件 2009年《卫生部办公厅关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知》 卫办医政发[2009]38号文件 2011年《关于做好全国抗菌药物临床应用专项整顿活动的通知》 卫办医发[2011]56号文件 2012年《抗菌药物临床应用管理办法》卫生部[2012]84号文件 2013年《进一步开展全国抗菌药物临 卫生部医政发[2013]37号 床应用专项整治活动的通知》 2014年 《关于做好抗菌药物临床应用管理工作的通知》 201５年 《抗菌药物临床应用指导原则－围手术期预防性应用品种选择》 ——————————————————————————————--————————————————————————— 2017/4/10

15 抗菌药物的概述 表2.卫生部关于抗菌药物应用的监测系统 系统名称 主要工作 成立时间 卫生部合理用药专家委员会 制订政策 2009年
—————————————————————--—————————————————————————————— 系统名称 主要工作 成立时间 ———————————————————————————————————————————————————— 卫生部合理用药专家委员会 制订政策 年 抗菌药物合理应用委员会 实施、培训、检查 2011年 卫生部《细菌耐药性监测网》 监测细菌耐药性 年 卫生部、中国医院协会《抗菌药物临床应用监测中心》 2004年 卫生部、中国医院协会《全国合理用药监测系统》 2009年 卫生部《中国国家处方集》办公室 制订和修改处方集 2008年 2017/4/10

16 抗菌药物的概述 抗菌药物应用现状 众所周知,抗菌药物是最被滥用药物之一，围术期预防性用药则是重灾区，尤其是亚洲(包括使用率、应用强度)。依据统计，国外住院患者使用抗菌药物处方率为30％，美国为20％，我国达67％～80％。近年来，部分医师过分依赖抗生素来预防围术期感染，甚至滥用，致使耐药菌株越来越多，甚至多重耐药菌。 中国住院患者平均使用率 79%(50%) 中国门诊患者平均使用率 56%(15%) 英国使用率 22% 美国使用率 20% 2017/4/10

17 抗菌药物的概述 1.抗菌药物应用现状-应用强度超标 2009年度我国AUD=80.1DDD/人百张床位
2010年度我国AUD=77.6DDD/人百张床位(卫生部指标40.0DDD/人百张床位;国际指标30.0DDD/人百张床位)， 且不同医院之间的AUD相差极大! 2009年度最大AUD为179.6,最小为35.7,相差近5倍; 2010年度最大AUD为183.6,最小为34.0,相差5倍多; 目前，可供临床应用的抗菌药物(通用名称单体)212种;市场流通抗菌药物的品规数5000多种。年产21万吨，出口3万吨,人均消费11g/年。 何绥平.抗菌药物分级管理的原则[J].中国医院用药评价与分析杂志，2012，12（12）： 2017/4/10

18 抗菌药物的概述 2.抗菌药物应用现状—一项调研结果
2007年，卫生部医院管理研究所按照卫生部《抗菌药物临床应用指导原则》，对全国118所(n=1188 家+10%)三甲医院围术期预防性应用抗菌药情况调研，结果严重不合理 ★ 3557例手术，预防用药平均总天数：1类切口7.4d；2类切口7.6d；3类切口10.5d。 ★1类切口预防性用药集中在3代头孢菌素、氟喹诺酮类、头孢菌素+β内酰酶抑制剂、2代头孢菌素、硝基咪唑类等；选择1代头孢菌素的病例仅为15.9%。 崔德健，黎占良.抗菌药物合理应用专家圆桌会议记要[J].中国医院用药评价与分析杂志,2010年,10(3)：194. 4--196

19 抗菌药物的概述 表3.我国临床围术期预防性用药5年简况(%) 年份 2006年 2007年 2008年 2009年 2010年
———————————————————————————————————————————————————— 年份 年 年 年 年 年 术前0.5-2h 大于术前2h 手术当日 一类切口人 均用药天数(d) 2017/4/10

20 抗菌药临床应用若干问题 卫生部84号文件中抗菌药物临床应用的若干问题需要思考: 1.抗菌药物管理(分级、品规、应用强度、管理)
2.感染预防用药与治疗用药的区别(围术期用药) 3.抗菌药物类型(PD/PK)的给药时间 4.抗菌药物临床应用中的主要风险 5.抗菌药物临床应用中的若干问题 (1)降阶梯治疗；(2)序贯治疗；(3)联合治疗；(4)皮肤敏感试验;(5)注射溶剂；(6)静脉滴速。 2017/4/10

21 抗菌药临床应用若干问题 预防性用药与治疗用药的概念截然不同！ 二.预防性应用抗菌药物的意义—分水岭
预防性用药是在感染尚未发生之前开始用药，主要因为患者具有将经历感染高危因素(手术、创伤、分娩、侵袭性操作)的经历，要有明确的时间性和目标性。预防手术所致的感染，应强调在手术操作时人体组织中的抗生素浓度保持在有效杀菌水平，术后则应尽快停用。 长时间预防性应用抗菌药物不但失去预防的意义，且可能诱发耐药、更为严重的难治性感染的可能(二重感染-口腔、肠道、肺部、阴道)，甚至死亡！ 2017/4/10

22 抗菌药临床应用若干问题 1.分清手术类别和选药 (1)一类手术(无菌):一般不推荐应用!但对创面大，一旦发生感染后果严重；有人造物遗留病例如心脏人工瓣膜、血管搭桥、关节置换术、头颅、眼内手术、永久性心脏起博器放置；高龄或免疫缺陷者等高危人群 (2)二类手术(无菌-污染)：空腔脏器术，如消化道、肺、支气管、气管、泌尿生殖道术； (3)三类手术(污染和感染):如肠道手术、严重的组织损伤及污染的创伤手术；大面积烧伤；器官移植术；特殊情况有引发感染可能性的病例，如糖尿病、粒细胞减少、接受肾上腺皮质激素、免疫抑制剂和抗肿瘤药治疗者。而术前已存在细菌性感染的手术，如腹腔脏器穿孔腹膜炎、脓肿切除术属于抗菌药物治疗性应用。 许恒忠.我院外科系统预防性应用抗生素评价[J].中国医院用药评价与分析杂志,2008，8(2)：94.. 2017/4/10

23 抗菌药临床应用若干问题 2.分清手术类别和易感菌株
(1)心脏、头颈、胸腹、四肢：金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌—头孢唑林、头孢拉定 (2)腹腔、盆腔、空腔脏器：大肠杆菌、肠杆菌(产气杆菌、阴沟杆菌)、肺炎克雷白杆菌—头孢呋辛 (3)食管、下消化道(胆、阑尾、结直肠)：厌氧菌(脆弱类杆菌、梭状芽孢)、革兰阴性菌—头孢呋辛、头孢噻肟+硝基咪唑 (4)泌尿道：革兰阴性菌—头孢唑林、头孢呋辛 (5)妇产生殖：革兰阴性菌、肠球菌、B族链球菌、厌氧菌—头孢呋辛、头孢曲松、头孢噻肟+硝基咪唑 对青霉素和头孢菌素过敏者，针对革兰阳性球菌可选克林霉素，针对杆菌可用氨曲南，或两者联合使用。 2017/4/10

24 抗菌药临床应用若干问题 3.分清手术类别和感染率不同 表4.不同手术切口的感染率 手术切口类别 感染几率% 一类手术(无菌) 1
———————————————————————————————————————————————————— 手术切口类别 感染几率% 一类手术(无菌) 二类手术(无菌-污染) 三类手术(污染和感染) 污秽-感染手术 北京11家三甲医院对 年(n=2202)骨科手术感染率为0.14%，其中一类手术切口为0.09%，二类为0.65%，三类为1.78%。符合国外研究结果，不同切口的感染率显著不同 李红，王洪源，赵爱民.骨科手术部位感染分析[J].中华医院感染学杂志，2008，18(10)： 2017/4/10

25 抗菌药临床应用若干问题 表5.各类手术最易感染病原菌及预防性用药选择
—————————————————————————————————————— 手术种类 最易引起感染病原菌 用药选择 心脏手术 金葡、凝固酶阴性葡萄菌 头孢唑林、头孢拉定、头孢呋辛 神经外科手术 金葡、凝固酶阴性葡萄菌 头孢唑林、头孢拉定、头孢呋辛 血管、乳房、头颈外科 金葡、凝固酶阴性葡萄菌 头孢唑林、头孢拉定 经口咽黏膜切口手术 金葡、链球菌、厌氧菌(消化链球菌) 头孢唑林、头孢拉定+甲硝唑 植入和假体手术 金葡、凝固酶阴性葡萄菌 头孢唑林、头孢拉定、头孢呋辛 矫形外科手术 金葡、凝固酶阴性、阴性杆菌 头孢唑林、头孢拉定、头孢呋辛 胸外科手术 金葡、肺炎、凝固酶阴性、阴性杆菌 头孢唑林、头孢拉定、头孢呋辛 腹部外科及疝 金葡、凝固酶阴性葡萄菌 头孢唑林、头孢拉定 胃、十二指肠手术 阴性菌、链球、口咽厌氧菌(消化链球菌) 头孢呋辛、头孢美唑 胆道手术 阴性菌、厌氧菌(脆弱类杆菌) 头孢曲松、头孢哌酮、头孢呋辛 阑尾手术 阴性菌、厌氧菌(脆弱类杆菌) 头孢呋辛或头孢哌酮+甲硝唑 结肠、直肠手术 阴性菌、厌氧菌(脆弱类杆菌) 头孢呋辛、噻肟或头孢哌酮+甲硝唑 泌尿外科手术 阴性菌 头孢唑林、头孢呋辛 妇产科手术 阴性菌、肠球菌、B族链球、厌氧菌 头孢呋辛、噻肟或头孢曲松+甲硝唑 2017/4/10

26 抗菌药临床应用若干问题 (1)必须选择杀菌剂； (2)以静脉滴注途径给药；
5.选择适宜的给药途径和时间 (1)必须选择杀菌剂； (2)以静脉滴注途径给药； (3)以小容积量溶剂稀释，在短时间(30min)滴注； 以保证在短时间内尽快达到血浆峰浓度，保证手术部位在切开细菌植入时有足够的血药浓度; (4)给药时间应在术前0.5～2h(刀碰皮)。抗生素须在细菌污染前已在组织内有一定杀菌血浆峰浓度，才能有效地预防感染。手术结束后给药，此时细菌已侵入组织并可能开始繁殖。手术时间超过抗生素的血浆半衰期，术中应加用。术后预防性抗生素的时间不宜过长，尽可能缩短，要求能覆盖感染期，因而有时(超过3h、出血量≥3000ml)需重复给药。 2017/4/10

27 抗菌药临床应用若干问题 5.选择适宜的给药途径和时间-起始时间
手术切口前30～60min静脉给药更为有效！预防性应用抗生素主要品种的血浆浓度达峰时间均较迅速，时间按分钟计，静脉滴注给药多数药品为5～10min，所有药品均不超过20min，在稀释于溶剂中30min内滴入，可在30min左右达到血浆峰浓度，等待手术切开后细菌的侵入。因此，给药时间不宜过早，主要缘于：①切勿无的放失；②与细菌侵入时间同步，达到最佳杀菌效果；③避免血浆浓度由于半衰期过早衰落;④万古霉素、去甲万古或克林霉素应在术前2h给药。 Weberr WP，Marti WR，Zwahlen M,et al. The timing of surgical antimicrobial prophylaxis[J].ANNALS OF SURGERY, 2008, 247(6): 2017/4/10

28 抗菌药临床应用若干问题 6.控制用药持续时间 (1)目前虽不能对每种手术感染危险期作出绝答，但部分手术危险期已被证实：阴道手术4～6h，右半结肠手术12h，左半结肠术为24h。用药的持续时间不宜过长，要求能覆盖感染期 (2)抗菌药物的有效覆盖时间应包括整个手术过程和手后4h，总预防用药时间不宜超过24h。 (3)单剂与多剂给药预防感染效果无明显差异。 (4)北京协和、积水潭医院手术万例/年无感染。 Taoka,Matsuoka,Kita,et al. Antimicrobial prophylaxis in radical prostatectomy : single dose versus 1-day treatment[J]. Hinyokika kiyo. Acta urologica Japonica,2010,56(10): Higuchi Y, Takesue Y, Yamada Y, et al. A single-dose regimen for antimicrobial prophylaxis to prevent perioperative infection in urological clean and clean-contaminated surgery[J]. JOURNAL OF INFECTION AND CHEMOTHERAPY, 2011，17(2): 2017/4/10

29 抗菌药临床应用若干问题 (5)围术期引起感染菌株主要是革兰阳性菌，美国金黄色葡萄球菌引起的SSI约占30%，一般宜选择一、二代头孢菌素，而选择三代则是引起耐甲氧西林金葡菌感染主要原因。2013年美国ASHP指南指出：“手术时间超过所用抗菌药物的2个半衰期就需追加剂量，而非超过3h。 (6)肥胖是SSI发生危险因素，对肥胖者使用抗菌药物剂量应进行相应调整，美国ASHP建议：对体重≥80kg者应用头孢唑林2g，≥120kg者应用头孢唑林3g。 Bratzler DW，Dellinger EP，Olsen KM，et al.Clinical practics guidelines for antimicrobial prophylaxis in surgery[J].Am J Health-sys pharm，2013,70(3)： 2017/4/10

30 抗菌药临床应用若干问题 表6.围术期预防性应用抗菌药物的药动学参数(1g，静脉滴注)
—————————————————————————————————— 药物 生物利 血浆达峰 血浆峰浓 尿液峰浓 血浆半 血浆结 维持 排泄 用度(%) 时间(min) 度(μg/ml)度(μg/ml)衰期(h) 合率(%) 时间(h) 途径 ——————————————————————————————————- 头孢唑林 (60) ～ ～ ～8 尿液 头孢拉定 ～ ～4 尿液、胆汁 头孢呋辛 ～ ～8 尿液、胆汁 头孢曲松 ～ ～ ～12 尿液、胆汁 头孢噻肟 ～ ～4 尿液、胆汁 头孢哌酮 ～ ～ ～ ～8 尿液、胆汁 头孢米诺 ～ ～ ～ ～8 尿液、胆汁 美罗培南 ～ ～ ～ ～8 尿液、胆汁 氨曲南 ～ ～ ～ 尿液、粪便 克林霉素(0.3g) ～ ～ ～8 粪便、尿液 万古霉素 ～ ～ ～ ～ ～8 尿液、胆汁 甲硝唑 90～ ～ ～9 尿液、胆汁 替硝唑 ～ ～8 尿液、胆汁 ——————————————————————————————————————— 2017/4/10

31 抗菌药临床应用若干问题 6.围术期预防性应用抗菌药物的给药时间与感染 表7.给药时间与感染的关系(n=2847)
预防性应用抗生素时间：(1)手术早期-术前2～24h;(2)术前-切开前0.5～2h;(3)术中-切开后3h内;(4)术后-切开后3～24h 表7.给药时间与感染的关系(n=2847) ——————————————————————————————— 时间 应用例数 感染例数 感染率% 相对危险(95%可置信限) 术早 (2.9～14.7) 术前 术中 (0.9～7.9) 术后 (2.9～ 12.3) 2017/4/10

32 抗菌药临床应用若干问题 表8. 抗生素用药时间与术后感染情况 给药时间 例数 感染例次 感染比例％
———————————————————————— 给药时间 例数 感染例次 感染比例％ 术前0.5～1h 术中给药 术后当日 张石革，王爱霞.抗菌药物合理应用专家圆桌会议[J].中国医院用药评价与分析杂志,2006，6(6)： 2017/4/10

33 抗菌药临床应用若干问题 8.预防性应用抗生素的持续时间不宜过长！ 用药天数 例数 感染例次 感染率(%)
术后延长用药时间，可明显改变感染菌对抗生素的敏感度，导致急性耐药菌株产生。因此，在无特殊情况下，一般术后使用1～2d即达预防效果。避免毫无理由延长术前、术后用药时间，以减少细菌耐药性。 表9.抗生素用药的天数与术后感染情况 ———————————————————————————————— 用药天数 例数 感染例次 感染率(%) 1～ 5～ 7～ 　 —————————————————————————————+——— 2017/4/10

34 抗菌药临床应用若干问题 9.重视外科手术的质量管理
部分医师对预防用药指征缺乏全面认识，把“抗感染法宝全部压在用药上”，过分依赖抗菌药物的防治作用而忽略必需的外科处理，如手术切口、手术创伤、手术技能、麻醉、换药技能等手术的质量管理。 主动寻找感染可能发生的原因，改进手术操作及术后护理质量，降低手术感染率(控制吸烟-3倍、控制血糖、减少插管、侵袭性操作、严格消毒制度、控制院内感染)。 2017/4/10

35 抗菌药临床应用若干问题 表10. 手术危险指数等级的感染率 危险等级(分) 手术例数 感染例数 感染率(%)
————————————————————————— 危险等级(分) 手术例数 感染例数 感染率(%) 4　 王燕，张有英，安丽莎.外科手术医师切口感染专率监测[J].中国医院用药与评价与分析杂志,2007，7(4)： 2017/4/10

36 抗菌药临床应用若干问题 表11. 抗菌药物应用合理的评价标准 项目 评价具体指标
——————————————————————————————————————————— 项目 评价具体指标 适应证 有 　　 无 术前初次给药时间 术前(切皮)2h 　　 术前(切皮)大于2h或不用药、术后用药 术中追加用药　　手术大于３h 　　 　　　　手术大于3h未追加用药 术后用药时间　　１类切口用药24h停药　 　 时间大于＞24h 　　　　　　　　２类切口用药48h停药 时间大于＞48h 　　　　　　　　３类切口用药3 ～ 7d 时间＞7d　　 联合用药　　　　有指征，有协同作用　　　 无指征，无协同作用，拮抗或有毒性 药物选择 正确 　　　 不正确 给药途径 正确 　　　 不正确 用法用量　　　　正确　　　　　　　　　　 不正确 溶媒与体积　　　正确适宜　　　　　　　　 不正确　　　　　 禁忌证　　　　　无　　　　　　　　　　　 有　　 更换药物　　　　有依据　　　　　　　　　 无依据 浦锡娟，林小鲁，罗玉荣.1类切口围术期抗菌药物预防应用调查[J].中国医院用药评价与分析杂志，2010，10(4)： . 2017/4/10

37 抗菌药临床应用若干问题 三.抗菌药物浓度和时间类型与给药时间 抗菌药物的评价,药效学指标(PD)是最低抑菌浓度(MIC)、抗生素后效应(PAE)；药动学指标(PK)是药-时曲线下面积(AUC)、峰浓度(Cmax)、血浆半衰期(t1/2)、作用时间(T)。PK/PD旨在研究抗菌药物的给药剂量相关的时间－效应过程，即阐明抗菌活性与血浆浓度或作用时间的相关性。 抗菌药物类型与给药时间关系到: (1)抗菌药物的有效性; (2)抗菌药物的安全性(毒性和不良反应); (3)成本/治疗效果。 (4)合理性与符合法规。 2017/4/10

38 抗菌药临床应用若干问题 １.浓度依赖型： (1)抗菌活性与浓度密切相关，浓度越高抗菌活性越强，与细菌接触时间关系不密切;与持续、恒定的药液浓度无关； (2)具首剂接触作用(FEE); (3)有较长的PAE;静止期菌更易被人体白细胞所吞噬； (4)提高峰浓度可提高疗效，有效率可达90%； (5)每日1次给药在肾皮质蓄积相对于分次给药较小(肾皮质对氨基糖苷类摄取具有可饱和性，药物峰浓度较高时，肾皮质的摄取并无明显增加)，给药次数少，摄取药物的百分比相对较低； 2017/4/10

39 抗菌药临床应用若干问题 (6)药效与副作用、不良反应与浓度呈双依赖性(氟喹诺酮类,但氨基糖苷类的谷浓度对耳毒性高)，提高剂量时应注意药品不良反应。 药物有氨基糖苷类、氟喹诺酮类、大环内酯抗生素(阿奇霉素、克拉霉素、泰利霉素)、两性霉素Ｂ、甲硝唑、替硝唑等。 PD/PK参数要求： AUC24/MIC 或Cmax/MIC 2017/4/10

40 抗菌药临床应用若干问题 1.氨基糖苷类-浓度依赖型抗生素给药原则 (1)集中日剂量1次给药，利于Cmax/MIC>8～12倍;
(2)提高血浆峰浓度;不必顾虑与细菌接触时间; (3)1次给药耳、肾毒性≤多次给药，一次给药消除加快，dC/dt=－kC，多次给药在体内积累多。 (4)肾毒性低，肾皮质对氨基糖苷类抗生素摄取具饱和性，血浆浓度与近曲小管吸收无线性关系，相同日剂量单次给药血浆峰浓度相对较高，但肾皮质对药物摄取无明显增加，一日多次给药或持续静脉滴注，尽管血浆浓度低，但维持时间长，有较多药物被肾皮质吸收，易造成蓄积性中毒。异帕米星一日1次给药可减少耳、肾毒性，与一日2次或阿米卡星一日2次给药相比，耳、肾毒性(血肌酐增高和肾损伤)低 2017/4/10

41 抗菌药临床应用若干问题 (5)减少耐药:一日内单次给药通过减少药物与细菌接触时间,降低细菌产生钝化酶(耐药)的可能性。
(6)通道关闭：首剂给药后阴性菌可产生适应性耐药，第1次给药后6～16h耐药性最高，24h敏感性又恢复，在第２次给药时不仅杀菌作用弱，且增加耐药。 基于上述结论：氨基糖苷类抗生素的给药应每日１次，不应多次！ Craig WA. J Antimicrob Chemother,1993 ,31 (Suppl D):149.

42 抗菌药临床应用若干问题 1.氨基糖苷类-浓度依赖型抗生素
一项对肾皮质细胞损伤和凋亡的研究显示，异帕米星的毒性较其他氨基糖苷类低。最新研究表明，氨基糖苷类的肾毒性与每日给药时间与次数也密切相关，当每日1次、于下午1:30给药时，肾毒性发病率最低。主要机制是肾脏肾小管细胞摄取氨基糖苷类的药动学呈非线性和饱和性以及昼夜节律性。应尽量避免午夜～凌晨期间给药。 El Mouedden M，Laurent G，Mingeot-Leclercq MP，et al.Evaluation index of antibiotic(PD/PK)[J].Antimicrob Agents Chemother, 2000,44(3): Ougier F，laude D，Maurin M，et al. Antimicrob Agents Chemother, 2003;47(3): 2017/4/10

43 抗菌药临床应用若干问题 2.短效β-内酰胺类-时间依赖型抗生素 (1)血浆半衰期较短(4h内)；
(2)抗菌活性与药液浓度接触细菌时间密切相关，时间越长活性越大； (3)与血浆峰浓度关系较小，仅高于MIC的40%即可； (4)杀菌率在低倍MIC时已趋饱和(4～5个)，在此浓度上杀菌活性(强度、速度)并非增加; (5)几无PAE和首剂接触作用; (6) 对繁殖期细菌作用明显，对静止期细菌影响小。此外，在高渗环境中，细菌胞壁损伤但仍继续生存，无致病力，停药后可迅速修补与合成胞壁，恢复致病力。 2017/4/10

44 抗菌药临床应用若干问题 药物包括青霉素类、短效和无PAE的头孢菌素(血浆半衰期≤4h的头孢氨苄、头孢唑林、头孢拉定、头孢羟氨苄、头孢替安、头孢呋辛、头孢克洛、头孢尼西、头孢噻肟、头孢哌酮、头孢地尼、头孢唑肟、头孢甲肟、头孢他啶、头孢布烯、头孢地秦) 氨曲南、碳青霉烯类、短效大环内酯类(红霉素、交沙霉素)、四环素类、万古霉素、磷霉素、氟胞嘧啶。 2017/4/10

45 抗菌药临床应用若干问题 2.短效β-内酰胺类-时间依赖型抗生素
(1)血浆峰浓度不宜过高，当血浆浓度低于MIC时，细菌很快生长，达到MIC时增加浓度并非增加疗效； (2)延长高于MIC的持续时间，高于MIC40%时的疗效最佳。需维持一定时间的血浆浓度，才可保证疗效。 (3)低剂量多次或持续静滴，一日多次(2～4次)，保持持续接触和打击细菌时间；或制成缓释制剂。 青霉素疗效与给药方法直接相关，给药方法为每隔6h给药１次，保持有效血浆浓度。青霉素仅在细胞分裂后期细胞壁形成的短时有效，在短时间以较高的血浆浓度对治疗有利。 2017/4/10

46 抗菌药临床应用若干问题 ３.时间依赖型且持续较长的抗菌药物
(1)具有时间依赖性抗生素的基本性质， (2)有较长的PAE或血浆半衰期， (3)给药时间间隔可以延长,既增加给药剂量，同时延长药物接触时间，允许血浆药物浓度有一定波动。 包括:链阳霉素、第四代头孢菌素类、糖肽类(万古霉素、替考拉宁)、唑酮类(利奈唑烷)、林可霉素、克林霉素、大环内酯抗生素(罗红霉素)、氟康唑。 给药原则可参考上述两类权衡,减少一日给药次数。临床应综合半衰期、PAE、MIC、MBC、AUC、FEE、等权衡决定给药方案。 2017/4/10

47 抗菌药临床应用若干问题 四、当前临床应用的主要问题的应对:
1.对时间紧张、不能保证一日多次给药者，尽量选择浓度依赖型抗菌药物治疗；或选择同类、同品种且能转换替代治疗的药物(静滴-口服); 2.注意适宜的给药时间间隔(静滴-输液-静滴)，每日3次≠3餐，应按时间间隔给药,每隔8h给药1次； 3.青霉素与酸性较强(pH3.5～5.5)的葡萄糖注射液配伍,可促进青霉素结构裂解为无活性的青霉酸+青霉噻唑酸,失效并易致过敏，宜将一次剂量溶于氯化钠注射液体50～100ml中,于0.5 ～1h滴毕。 2017/4/10

48 抗菌药临床应用若干问题 4.当前的主要问题的应对:阿奇霉素
阿奇霉素的血浆半衰期极长(48～72h)，其特点:①在体内广泛分布，组织细胞内浓度为血浆浓度的10～100倍; ②有特异靶向转运作用，可进入细胞和组织间质，并高度蓄积于吞噬细胞内，通过趋化作用使药物释放和外排至感染部位; ③在前列腺、子宫、阴道组织浓度可多倍超过沙眼衣原体的MIC，可维持治疗水平10d以上;④对呼吸道感染的细菌有明显PAE。不宜长时间连续服用(5d)，达到过饱和血浆浓度后必须停药2d。 许恒忠.以药代/药效动力学相关参数为依据优化抗菌药物的应用[J].中国感染治疗学杂志，2010年，10(5)：23-25 2017/4/10

49 抗菌药临床应用若干问题 5.降阶梯治疗(De-Escalation Thrapy)
血液疾病、器官移植、脑膜炎、HAP、VAD、COPD、哮喘急性发作，但应考虑致病菌与宿主、定植菌的关系，同一细菌不同菌株之间的基因组不同可致感染后的病情不同。应根据病原体、肺功能(FVE1)、心肝肾功能、基础疾病、病情、当地细菌耐药情况尽早选用。严重感染的初期阶段一旦决定使用抗菌药物，需进行分层以选择适适宜抗生素；最佳的抗菌治疗依赖于正确的诊断。应分层选用，包括β-内酰胺类、糖肽类、碳青霉烯类、氟喹诺酮和大环内酯类，疑有铜绿假单胞菌和/或其他肠道细菌感染，可考虑联合治疗。 2017/4/10

50 抗菌药临床应用若干问题 对危险人群：年龄大、肺功能差、有心肺疾病、糖尿病、吸烟史、病程长、急性反复发作、每年COPD加重次数高发、重度气流受阻、气道高反应者应及早应用抗菌药物，同时依据病情严重程度分级，选择适宜的抗生素进行最处初经验性治疗，及早应用广谱、强效、耐酶抗生素(降阶梯治疗)，如碳青霉烯类、单酰胺环类、糖肽类、β-内酰胺类+β-内酰胺酶抑制剂等，同步做标本的细菌学培养、药敏试验，一旦确立细菌，尽快选择有针对性的抗生素。以便：(1)挽救生命，提高生存率；(2)降低细菌耐药性；(3)节约治疗费用和缩短治疗周期。 Thepinwheel symbol are tredemarks of merck &co,int.witehouse station NJ.USA,2003,W-9415ss 2017/4/10

51 抗菌药临床应用若干问题 一项研究(n=655) 证实：适宜的降阶梯治疗可降低全因死亡率和感染死亡率(52.2%vs 43%,23%vs 17%) 2017/4/10

52 抗菌药临床应用若干问题 6.序贯治疗=转换疗法(Switch therapy) 当病情稳定(体温、血象、感染症状控制、无耐药风险、无并发症)，及早从肠外给药(静脉)转变为口服的方法。获益：(1)缩短平均住院天数；(2)减少给药困难；(3)节约成本;(4)减少院内感染和减少不良反应。 以社区获得性肺炎为例，使用头孢唑肟静滴(1g，bid)，或头孢曲松(1g/d)。正常即改用“转换疗法”口服头孢克肟(400mg/d)。结果75例中33例用头孢唑肟静滴平均2.76d，42例用头孢曲松静滴平均3.17d。治愈率99％，采用转换疗法平均住院天数4d：6d。 2017/4/10

53 抗菌药临床应用若干问题 6.序贯治疗的方案(选择抗菌谱、作用机制近似) 头孢噻肟——头孢呋辛酯、头孢泊肟酯 头孢他定——阿莫西林克拉维酸钾 头孢曲松——头孢克肟酯 氨苄西林-舒巴坦——阿莫西林克拉维酸钾 红霉素——阿奇霉素、克拉霉素 左氧氟沙星、加替沙星——莫西沙星 2017/4/10

54 抗菌药临床应用若干问题 7.头孢曲松钠不宜与含钙注射液混合
头孢曲松与含钙剂注射液(葡萄糖酸钙、氯化钙、复方氯化钠注射液、乳酸钠林格注射液、复方乳酸钠葡萄糖注射液)直接混合，其结构中具有羧酸钠和酰胺钠等阴离子集团，极易与钙离子形成不溶性沉淀，发生头孢曲松钙白色细微浑浊或沉淀，阻塞毛细血管，在组织中沉积并形成肉芽肿，增加发生胆、肾、心、肺结石的危险性，严禁与含钙注射液混合(儿童)。 美国FDA于2009年4、7、9月曾三次发出警示，我国2010年也发布公告。 2017/4/10

55 抗菌药物临床应用若干问题 8.抗菌药物相互拮抗机制：
(1)杀菌剂与抑菌剂(四环素、氯霉素、大环内酯类)有拮抗作用，使在肺炎球菌感染治疗中被淘汰； (2)对大环内酯类已具可诱导耐药性的金葡球菌，大环内酯类和林可霉素联用可产生拮抗作用。在用红霉素(任何14元大环内酯)治疗时，与另一种大环内酯类或林可霉素同用后，会对所有药产生完全耐药性。 (3)与某种具β内酰胺酶诱导作用的β内酰胺类抗生素联用时，两种β内酰胺类抗生素间会产生拮抗作用。 (4)某一类抗菌药物用量增多会致该类药耐药率增加，而其他类药的耐药率则下降。绿脓假单胞菌对哌拉西林/他唑巴坦和头孢他定的耐药率与莫西沙星的使用量有关。氟喹诺酮类的使用可诱导细菌主动外排增加和外膜渗透性降低，而对其他类抗菌药产生交叉耐药性。 2017/4/10

56 抗菌药临床应用若干问题 临床有益的联合用药程序
尽量先应用杀菌剂，后用抑菌剂;头孢菌素+大环内酯类：(1)头孢类主要在细胞外液抗菌，进入细胞内浓度较少，不适合于杀灭胞内细菌，大环内酯类在胞内浓度高，在各类细胞内均有蓄积，可抑制或杀灭胞内细菌(支原体等)；(2)头孢类主要杀灭繁殖期细菌，大环内酯类抑制静止期细菌；(3)抗菌作用机制不同，头孢类作用于胞壁，大环内酯类作用于核蛋白体；(4)抗菌谱更趋广泛，包括支原体、衣原体、军团菌等。尤其用于COPD、CAP、Hp感染。 王睿.临床抗感染药物治疗学[M].北京人民卫生出版社，2006，61. 2017/4/10

57 抗菌药物临床应用若干问题 推荐的联合治疗(Combinad Therapy)-方案 革兰阴性菌=头孢菌素类+氨基糖苷类；
肺炎球菌=青霉素类+头孢曲松； 耐甲氧西林金葡球菌(MRSA)=去甲万古霉素+利福平 革兰阳性菌合并支、衣原体=头孢菌素类+大环内酯类 链球菌、肠球菌混合感染=β内酰胺类+氨基糖苷类； 变形杆菌感染=氨基糖苷类+氨苄西林； 伤寒杆菌感染=氨基糖苷类+氟喹诺酮类； 铜绿假单胞菌=氨基糖苷+磺苄西林+呋苄西林或氧哌嗪青霉素 合并厌氧菌感染=抗生素+硝基咪唑类或克林霉素 2017/4/10

58 抗菌药临床应用若干问题 9.药品皮肤过敏试验问题—确立机制: 青霉素皮肤过敏试验实质上是应用极少的抗原(激发反应)，注射于皮内，测试人体内是否存在有相应抗体的一种方法，体内有青霉素抗体者可出现反应。以避免用药后出现严重的全身过敏反应。 青霉素与头孢菌素有部分过敏交叉关系(发生率为3%～15%)，头孢菌素过敏者未必对青霉素过敏。另患者对一种头孢菌素或头霉素过敏时对其他头孢菌素或头霉素过敏的可能。 2017/4/10

59 抗菌药临床应用若干问题 9.1有关过敏原：有外、内源性之分
(1)外源性：来自β-内酰胺类在生物合成时带入残留的蛋白多肽类杂质(不同规格、批号、生产企业各异)； (2)内源性：来自生产、储存和使用中β-内酰胺环开环自身聚合，生成的高分子聚合物(青霉烯酸)。 青霉素在体内降解，90%以上的代谢物为开环的β-内酰胺环与自身蛋白结合形成的青霉噻唑-蛋白质聚合物，称为主要抗原决定簇；少量代谢物通过其他途径生成，如青霉噻唑酸、青霉烯酸盐、青霉吡唑酸盐、6-氨青霉烷酸等，称为次要抗原决定簇外，还有侧链及患者体内青霉素特异性抗体。由于不同侧链的青霉素都能形成相同结构的抗原决定簇青霉噻唑基，因此，青霉素类之间能发生强烈的交叉过敏反应。 2017/4/10

60 抗菌药临床应用若干问题 9.2青霉素与头孢菌素的交叉性 头孢类7位侧链和青霉素6位侧链是两者交叉过敏的基础，两者侧链结构越相似，交叉过敏反应越强；两者侧链结构完全不同，则可能不发生交叉过敏反应 临床上约8%的青霉素类药过敏史者，对头孢菌素类也过敏，为无过敏史者的4倍，呈现不完全无交叉过敏线，故用青霉素代替头孢菌素进行皮试，不仅假阳性多，且结果也不可靠。提示用青霉素皮试代替头孢菌素皮试是不准确的。 各种头孢菌素间均无共同抗原决定簇，应用拟用具体药进行皮试，不仅提高皮试准确性，减少过敏反应的发生，所以,使用某种头孢皮试结果代替其他头孢菌素类皮试的做法是不妥的! 2017/4/10

61 抗菌药临床应用若干问题 9.3有关头孢菌素皮试有争议，缺乏权威结论
(1)说明有提示的品种：帕尼培南∕倍他米隆(克倍宁)、头孢米诺钠(美士灵)、头孢美唑、头孢拉宗钠等，用前先做皮试。 (2)头孢唑林、拉定和哌酮最易过敏。唑林有结晶水存在，易发生重排，高温可造成失水(低温储存)。 (3)《中国药典(2005年版)》规定:对头孢菌素过敏者禁用头孢克肟和西丁;对β-内酰胺类抗生素曾发生过敏性休克者禁用氨曲南;对青霉素、头孢菌素发生严重过敏反应或休克者禁用亚胺培南-西司他丁。 (4)2004年卫生部«抗菌药物临床应用指导原则»中规定：“头孢菌素禁用对任何头孢菌素类有过敏史及青霉素过敏性休克者”；“有青霉素类、其他β-内酰胺类及其他药过敏史者，有明确应用指征时慎用” 2017/4/10

62 抗菌药临床应用若干问题 目前,有关有抗生素皮试问题结论:
(1)青霉素类(注射或口服)，用前均须皮试，可用青霉素皮试液，也可用所需药(哌拉西林)液。对皮肤试验阳性者禁用。 (2)对青霉素过敏者慎用头孢菌素；最好选择第3代头孢菌素，发生过敏性休克史和即刻反应者不宜再用。 (3)不能以青霉素皮试液判断患者对头孢菌素是否过敏 (4)每种头孢菌素应做针对性强的皮肤试验。 (5)皮试中亦可发生严重反应(2.3％)，对严重过敏史者且过敏史可靠则不再皮试，改用万古霉素或其他药。 (6)变态反应发生时间一般是在接触抗原的3～5天，对青霉素、头孢菌素两次用药间隔超过72h者需重新皮试。 2017/4/10

63 抗菌药临床应用若干问题 五、抗菌药物应用风险(一)耳毒性
2004年春晚，舞蹈《千首观音》轰动全球，达到声色和视觉的和谐。但谁能想到，21位演员中有17位是由注射庆大霉素等氨基糖苷类药而致聋的，尤其是领舞的邰丽华女士。 2009年6月，她谢绝全国首届《全国安全用药宣传月》活动，“作为用药受害者，宣传合理用药我应责无旁贷，但我实在无法再一次面对惨痛的回忆。 2017/4/10

64 抗菌药临床应用若干问题 1.耳毒性的发生机制 应用具有耳毒性的药品，可损伤耳蜗神经和前庭神经，氨基糖苷类抗菌药物的耳毒性，从耳蜗底回的外毛细胞开始，渐向耳蜗顶回发展，外毛细胞的损坏也总是优先于内毛细胞，有的药品有主要损害耳蜗，有的则主要损害前庭神经，这主要是因为前庭细胞和耳蜗细胞不同，药物对细胞的选择造成的，如双氢链霉素易破坏耳蜗，而链霉素和庆大霉素等易破坏前庭神经。 2017/4/10

65 抗菌药临床应用若干问题 (1)耳前庭功能损伤或失调:卡那霉素、链霉素、新霉素、庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、依替米星、奈替米星、异帕米星、西索米星、小诺霉素等 (2)耳蜗神经损伤:双氢链霉素、卡那霉素、阿米卡星、万古霉素、去甲古老霉素、两性霉素B若与强利尿剂呋塞米(速尿)、依他尼酸(利尿酸)、天尼酸等联合应用可加重诱发耳鸣或听力减退。 2017/4/10

66 抗菌药临床应用若干问题 (1)氨基糖苷类:链霉素、庆大霉素、卡那霉素、小诺霉素、新霉素、托布霉素、阿卡米星、奈替米星、依替米星、异帕米星等。 耳毒性比较：以庆大霉素>妥布霉素>阿米卡星>奈替米星>依替米星>异帕米星； (2)非氨基糖苷类：氯霉素、林可霉素、克林霉素、紫霉素、红霉素、万古和去甲万古霉素、卷曲霉素、春雷霉素、巴龙霉素、多粘菌素B等。 2017/4/10

67 抗菌药临床应用若干问题 2.应对措施 (1)对8岁以下儿童(尤其婴幼儿)禁用氨基糖苷类抗菌药物;包括滴耳、滴鼻和滴眼剂。 (2)慎与强效(髓袢)利尿剂联合应用。 (3)对儿童、老年人、腹泻者(肾蓄积)、脱水者、电解质紊乱、肾功能不全者尤为小心；应监测耳、肾毒性(尿蛋白、管型、血肌酐、尿素氮、耳高音听力)。 (4)及早停药可能使听力恢复。 2017/4/10

68 抗菌药临床应用若干问题 (二)血液毒性 河南省人民医院对１例女性胆石症者在围术期预防感染,术前应用头孢哌酮2g静滴,术后3h出现牙龈出血、手术创面渗血，医师认为是正常术后出血和牙结石出血，继续静滴，结果于术后5h出现失血性休克（血红蛋白5.7g/dl、血压30/20mmHg），经抢救无效死亡。经会诊鉴定：手术切口和缝合正常，确认为药品不良反应(凝血机制异常)。 术前和术中应用头孢菌素类药物静脉滴注,出现牙龈出血、口腔、胃肠、手术创面渗血或出血，甚至出现失血性休克和死亡。 Ozen IO，Moraliolu S，Karabulut R，at al.Cefoperazone induced gastro-intestinal haemorrhage.A case report[J].Acta Chir Belg,2008,108(6)777～778. Moriwaki Y,Sugiyama M.Effect of fasting on coagulation factors in patients who undergo major abdominal surgery[J].Am Surg，2010，76(2):168～171. 2017/4/10

69 抗菌药临床应用若干问题 1.发生机制: (1)部分药物具有甲硫四氮唑结构，在肝脏微粒体中，与维生素K竞争性结合谷氨酸-γ羟化酶，抑制肠道正常菌群，减少维生素K合成，导致维K依赖性凝血因子合成障碍而减少。 (2)减弱凝血功能—低凝血酶原血症、凝血酶原时间延长而致出血。其发生凝血障碍与用量、疗程密切相关！拉氧头孢可影响血小板功能，诱发严重出血； (3)导致凝血功能障碍，头孢菌素与抗凝血药合用,可致大出血。 2017/4/10

70 抗菌药临床应用若干问题 (1)头孢菌素类:头孢孟多、头孢唑林、头孢孟多酯、头孢特仑匹酯、头孢泊肟匹酯、头孢曲松、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢甲肟、头孢布烯、头孢唑肟、头孢克肟、头孢替坦。 (2)大剂量青霉素类:青霉素、羧苄西林、美洛西林、哌拉西林、阿洛西林、替卡西林、磺苄西林、替卡西林克拉维酸钾 (3)头霉素和碳青霉烯类：头孢匹胺、氨曲南、头孢美唑、头孢米诺、拉氧头孢、美罗培南、亚胺培南西司他丁、厄他培南。 (4)氯霉素类：氯霉素、甲砜霉素。 2017/4/10

71 抗菌药临床应用若干问题 2.应对措施： (1)于围术期应用时宜注意监测血象、凝血功能(凝血酶原、出凝血时间)及出血反应(切口、口腔、牙龈、阴道)。 (2)长期应用时(10日以上)，宜补充维生素K、复合维生素B。 (3)不宜与抗凝血药联合应用。 (4)对轻微出血者可应用促凝血药，如酚磺乙胺(止血敏)、氨甲苯酸(止血芳酸)、氨甲环酸(止血环酸)，对凝血功能障碍者可应用血凝酶。 2017/4/10

72 抗菌药临床应用若干问题 3.对乙醛脱氢酶活性的干扰 进入体内酒精90%～98%在肝脏氧化代谢，过程：
(1)接受由肾辅酶Ⅰ、肝醇脱氢酶、乙醇脱氢酶的作用 和细胞色素酶两条途径在肝脏氧化为乙醛； (2)乙醛在乙醛脱氢酶代谢继续氧化为乙酸； (3)乙酸继续氧化为二氧化碳和水。速度15ml/h,酒精的半衰期为6h。 部分药品可抑制乙醛脱氢酶活性，使乙醛代谢路径受阻，导致体内蓄积，出现嗜睡、幻觉、全身潮红、头痛、血压下降、呼吸抑制、惊厥、心功能异常，甚至死亡。称为“戒酒硫样”或“双硫仑样反应”，多在酒后1h出现症状。 2017/4/10

73 抗菌药临床应用若干问题 属于乙醛脱氢酶抑制剂的抗菌药物有甲硝唑、替硝唑、呋喃唑酮、巴氯西林、氯霉素、灰黄霉素，及具甲硫四氮唑侧链结构的头孢哌酮、头孢曲松、头孢替安、头孢尼西、头孢西丁、头孢替坦、头孢甲肟、头孢美唑、头孢他啶、头孢唑肟、头孢地尼、头孢匹胺、头孢替坦、头孢拉宗、头孢米诺、头孢孟多酯、头孢呋辛、拉氧头孢等抗生素；头孢噻肟虽无此链，但有一相似的氨基噻唑侧链。 为避免双硫仑样反应，宜告戒患者在应用上述药品时及停药5d内禁酒。同时对含乙醇的注射剂如氢化可的松、氯霉素、地西泮、多西他赛、环孢素、紫衫醇、他克莫司等、藿香正气水、中药酒剂也应禁用。 2017/4/10

74 抗菌药临床应用若干问题 利奈唑胺导致的相关性血小板减少症
欧美报道发生率为2.4%，老年人发生率为20.9%，多出现在用药后9.33±3.28d。与氯霉素可逆性抑制骨髓机制相似，抑制线粒体呼吸作用诱导,或由免疫因素所致。对用药超过1周(尤其肾功能不全或骨髓抑制者)时，应进行全血细胞计数检查,必要时输注血小板。 氯霉素、头孢菌素、青霉素类、两性霉素B、抗凝血药肝素钠、依诺肝素、磺达肝癸钠，抗肿瘤药等也可引起血小板减少。 Pascoalinho D，Vilas MJ，Coelho L，et al.Linezolid-related immuune-mediated severe thrombocytopenia[J].Int J Antimicrob Agent ，2011，37(1)：88-89 2017/4/10

75 抗菌药临床应用若干问题 3.溶血性贫血与再生障碍性贫血 (1)两性霉素B可与细胞膜上的胆固醇结合，使细胞膜的通透性发生改变而发生溶血。青霉素类及头孢菌素类偶可引起溶血性贫血。氯霉素、磺胺甲恶唑、硝基咪唑类药(甲硝唑、替硝唑)等可致核黄疸，可替代胆红素与蛋白结合位置，发生新生儿溶血性贫血。 (2)甲砜霉素具骨髓抑制作用，约10％～20％患者每日应用1500mg可发生早期毒性反应，表现为红细胞生成受抑，红细胞和网织细胞减少 2017/4/10

76 抗菌药临床应用若干问题 (3)氯霉素有骨髓抑制毒性，发生再生障碍性贫血极为罕见且为不可逆性，发生率0.002％，但死亡率高，以12岁以下的儿童较多见，女性发病率较男性高2倍。应用头孢西丁后偶见。 对再障者应及时停药，对慢性再障者首选雄激素、人促红素(内源血浆促红素水平)治疗，重组人集落刺激因子包括沙格司亭、非格司亭、莫拉司亭、培非格司治疗再障对提高中性粒细胞，减少感染可能有效，但对改善贫血和血小板减少症效果不佳。 2017/4/10

77 抗菌药临床应用若干问题 血小板计数减少症-发生机制： 血小板通过黏附、聚集与释放反应，参与血液凝固。许多抗菌药物可影响血小板功能、抑制骨髓使其计数减少-血小板减少症 (1)氯霉素类：氯霉素、甲砜霉素; (2)糖肽类:万古霉素、去甲万古霉素； (3)头孢菌素类：头孢氨苄、头孢唑林、头孢乙睛、头孢克洛、头孢哌酮、头孢克肟、头孢吡肟、头孢地秦、头孢西丁； (4)青霉素类、两性霉素B、利福平、抗真菌药。 2017/4/10

78 抗菌药临床应用若干问题 (1)应用上述抗菌药物治疗后，应对患者实施密切监测，观察是否有出血并发症征象(口腔、牙龈、鼻腔、阴道等)，通过定期监测血象、血小板、血红蛋白计数来实现。 (2)一旦发现血小板计数减少应即停药，注意底线,减半量者警惕;50万×109/L者警戒,30万×109/L者急救。 (3)口服糖皮质激素泼尼松，或注射丙种球蛋白(免疫球蛋白)或免疫抑制剂(长春新碱、环磷酰胺、氨甲蝶呤)，输注成分血小板。 2017/4/10

79 抗菌药临床应用若干问题 (三)诱发神经-精神毒性
北京邮电大学校医院为一男性20岁感冒患者，白细胞计数11.52×109/L，C反应蛋白72ng/ml,在诊断有继发细菌感染下开具环丙沙星500mg/d，服用3d而致急性精神失常。 西安交大第一医院对老年糖尿病合并足感染者静滴左氧氟沙星200mg(100ml)，当滴入60mg(大约30ml)时，突发精神烦躁、抽搐、呼吸急促、心率130次/min、2h后出现心房颤动、血压降低、呼吸停止而死。均为氟喹诺酮类所致的神经-精神毒性，发生率约为15%。环丙沙星>诺氟沙星> 氧氟沙星> 培氟沙星>依诺沙星>左氧氟沙星> 加替沙星 2017/4/10

80 抗菌药临床应用若干问题 (1)氟喹诺酮类体内分布广泛，亲脂性强，可透过血脑屏障，抑制γ-氨基丁酸受体，提高中枢神经兴奋性，引起精神失常，导致不同程度的精神错乱、兴奋亢进、幻觉、幻视、疑虑、甚至自杀和伤人。(2)抑制海马椎体细胞两种电压门控性钾通道，发生中枢神经紊乱、引起过敏性休克、精神错乱、抑郁等，培氟沙星可引起神经系统功能失调、头痛、失眠。(3)培氟沙星可引起脑组织缺血、缺氧、增加脑细胞渗透压，细胞水肿、颅内压增高、过敏性休克，引起昏迷和“植物人”状态。 2017/4/10

81 抗菌药临床应用若干问题 (4)青霉素类(青霉素G)剂量过大或静注速度过快时，可对大脑皮层直接刺激，出现肌痉挛、惊厥、癫痫等严重反应，称为“青霉素脑病”，一般于用药后24～72h内出现。青霉素用至惊厥量(脑脊液中浓度≥8μg/ml)，可因大脑皮层兴奋性增高而致癫痫发作。大剂量应用氨苄西林也可引起大脑损害。鞘内注射青霉素G或链霉素剂量过大时，可引起脑膜刺激或神经根的刺激症状，鞘内注射多粘菌素B、杆菌肽、两性霉素B也可对脑膜及神经根产生直接刺激 2017/4/10

82 抗菌药临床应用若干问题 (5)头孢唑林和庆大霉素可致幻觉、谵妄、语无伦次等精神障碍。氯霉素有神经毒性，服后偶见视力障碍、视神经萎缩、失明、失眠、幻听、幻觉、定向力障碍、猜疑、躁狂或忧郁。 (6)四环素中的米诺环素也可引起耳前庭功能紊乱，出现眩晕、头痛、恶心、耳鸣、平衡丧失等症状，通常发生于治疗初始的2～3d。， 2017/4/10

83 抗菌药临床应用若干问题 (四)心脏毒性 氟喹诺酮类药可引起心电图Q-T间期延长和尖端扭转性室性心律失常。其中由莫西沙星所引起Q-T间期延长的发生机制与折返有关，带来心脏复极化相关变化，因心肌细胞传导缓慢、心室复极不一致所引起。常反复发作，易致昏厥，可发展为心室颤动而致死。 病因为严重心肌缺血或心肌病变、应用延长心肌复极药品(奎尼丁等)、电解质紊乱(低钾、低镁血)和抗过敏药(阿司咪唑、特非那丁、氯雷他定)、促胃肠动力药(西沙必利)。 2017/4/10

84 抗菌药临床应用若干问题 服用左氧氟沙星、莫西沙星期间宜注意监护：(1)Q-T间期延长的程度与药物血浆浓度(≥1000ng/ml)密切相关，应监护氟喹诺酮类药的剂量。(2)老年人和女性患者可有更长的Q-T间期，对引发Q-T间期延长的药品更为敏感，应格外注意。(3)用药前纠正低钾血、镁症。(4)避免联合应用尤其是肝药酶CYP3A4抑制剂，以免干扰其代谢和排泄。 Taubel J，Ferber G，Lorch U，et al.Thorough QT study of the effect of oral moxifloxacin on QTc interval in the fed and fasted state in healthy Japanese and Caucasian subjects[J].Br J Clin Pharmacol，2013，75(5):1328～1335 [2]Komatsu R，Honda M，Holzgrefe HH，et al.Sensitivity of common marmosets to detect drug-induced QT interval prolongation:moxifloxacin case study[J].J Pharmacol Toxicol Methods，2010，61(3)：271～276 2017/4/10

85 抗菌药临床应用若干问题 阿奇霉素可增加心血管疾病者的死亡风险
即使短期服用阿奇霉素(5d),亦可小幅度增加心血管疾病而致患者死亡，风险比(HR=2.85,95%CI=1.79～4.64，p＜0.001)，约为对照组2倍。每百万例者增加245例。阿奇霉素具有增加心律失常、Q-T间期延长、尖端扭转型室性心动过速的毒性。静脉注射风险更高(浓度1～2mg/ml,滴速宜慢,500mg≥60min,2～3h)同时监测心电图。2013年美国FDA公示:使用阿奇霉素时,需对患者进行仔细筛查 Ray WA，Murray KT，Hall K，et al.Azithromycin and the risk of cardiovascular death[J].N Engl J Med，2012，366(20):1881～1890 2017/4/10

86 抗菌药临床应用若干问题 (1)有心动过缓、QT间期延长和综合征、尖端扭转型室性心律失常史、代偿性心力衰竭者。 (2)患者处于心律失常状态、未纠正的低血钾、鎂症者 (3)正在应用延长心电图QT间期药(抗心律失常、抗精神病药、抗抑郁药、氟喹诺酮类药、抗过敏药) (4)老年人(对延长QT间期的药品更为敏感)谨慎应用。 口服剂量宜小：用于沙眼衣原体、杜克嗜血杆菌、淋球菌所致的性传播疾病，单剂量1000mg；用于其他感染，500mg/d，连续3d，总剂量1500mg。或首剂500mg，第2～5d每日250mg。连续5d以上必须停药1～2d(血浆浓度过高) d

87 抗菌药临床应用若干问题 头孢吡肟可增加心血管死亡
一项57个临床研究Meta分析显示:头孢吡肟较之其他β -内酰胺抗菌药物可以增加患者全因死亡率，增幅为26%(RR=1.26，95%CI=1.08～1.49)，尤其对发热性中性粒细胞减少症者的风险更大(RR=1.42,95%CI=1.09～1.84)。初步分析可能与其神经毒性(脑病、癫痫样状态、 肾衰竭)有关。美国FDA提示:对肾功能(肌酐清除率≤60ml/min)者应调整剂量。 Kim PW,Wu YT,Cooper C,et al.Meta-annalsis of a possible signal of increased mortality associated with cefepime use[J].Clinical Infections Diseases,2010,51(4):381～1389 2017/4/10

88 抗菌药临床应用若干问题 抑制单胺氧化酶-间接的升高血压 抗菌药物中，红霉素、利福平、异烟肼、妥布霉素、阿米卡星、利奈唑胺、酮康唑、灰黄霉素、呋喃唑酮和头孢菌素等虽不直接引起血压升高，但可抑制单胺氧化酶的活性，若与奶酪、香蕉、肉干、牛肝、柑橘、菠萝、腊肉、香肠、红葡萄酒、啤酒等富含酪胺的食品同服，使酪胺难以水解和灭活，蓄积以致刺激血管，使血压升高。并忌与拟肾上腺素类药(多巴胺、伪麻黄碱、去甲肾、肾上腺素)联合应用。 2017/4/10

89 抗菌药临床应用若干问题 (五)软骨毒性 氟喹诺酮类药(环丙、莫西、左氧)有致跟腱炎和跟腱断裂的风险，与肌腱的胶原组织缺乏和缺血性坏死、年龄、性别、体重等有关。患者应用后若出现腱疼痛、肿胀、肌无力、炎症或跟腱断裂情况，应即停药，及时就诊。患者在首次出现跟腱疼痛、肿胀或炎症后，即应避免运动。与糖皮质激素联合应用者和老年人风险更大，60～79岁的人群危险性为2.2%;≥80岁人群危险性为6.3%。 Van der Linden PD，Sturkenboom MC，Herrings RM，et al.Increased risk of achilles tendon rupture with quinolone antibacterial use, especially in elderly patients taking oral corticosteroids[J]. Arch intern Med,2003，163(15):1801～1807 2017/4/10

90 抗菌药临床应用若干问题 氟喹诺酮类药可加剧重症肌无力的风险
2011年2月FDA发出警告，称临床6个口服或注射剂,均可加剧重症肌无力病症的风险,严重者可致死或需用呼吸机维持,为此,要求修改标笺和说明书。截止2001年3月共报告37例氟喹诺酮类加剧重症肌无力病症者。其中数据库查明的27例中,由左氧氟沙星所致者9例,莫西沙星和环丙沙星各6例,氧氟沙星和加替沙星各2例,诺氟沙星和曲伐沙星各1例。文献检索到10例, 其中环丙沙星所致4例,左氧氟沙星2例, 氧氟沙星、诺氟沙星、培氟沙星、普鲁沙星各1例。37例患者中呼吸困难19例,需呼吸机支持11例，死亡2例。 Risk of fluoroquinolone-associated Myasthenia Gravis Exacerbation February 2011 Label Changes for Fluoroquinolones FDA, online access 16 March 2011 Jones SC, Sorbello A, Boucher RM. Fluoroquinolone-associated myasthenia gravis exacerbation: evaluation of postmarketing reports from the US FDA adverse event reporting system and a literature review Drug Saf. 2011;34(10): 2017/4/10

91 抗菌药临床应用若干问题 (六)光毒性 氟喹诺酮类的光敏反应和光毒性主要受C8-位取代基的影响，在此位为氟取代的药品诺氟沙星、司帕沙星、氟罗沙星、依诺沙星、西他沙星和克林沙星所致的光敏反应最为严重；另外动物实验发现氟喹诺酮药由于光毒性已显示出其光致基因突变和光致癌的潜在性增加，提示应注意：(1)服用期间避免暴露在阳光或紫外光源下，或外出时采用遮光措施(打伞、涂敷护肤膏、穿防护服)。(2)晚间服药可降低光毒性。(3)口服抗过敏药、维生素B2和维C。 2017/4/10

92 抗菌药临床应用若干问题 (1)氟喹诺酮:吸收后能使紫外线能量大部分在皮肤中释放，由光激发而致皮肤细胞损伤，以司帕沙星、氟罗沙星所致的反应为最重，产生光毒性原因与光照和自身的敏感性有关，药物氧化生成活性氧，激活皮肤的成纤维细胞中蛋白激酶C和酪氨酸激酶，两种酶又激活环氧酶，促使前列腺素合成，引起皮肤炎症。 (2)氯霉素、四环素地美环素最易发生光敏反应 (3)磺胺药：药热多发生于服药后5～10d；皮疹多发生7～9d，常伴发热、引起光敏性皮炎。 2017/4/10

93 抗菌药临床应用若干问题- 氟喹诺酮药引起的光敏性皮炎
2017/4/10

94 抗菌药临床应用若干问题- 磺胺药过敏引起的光敏性皮炎
2017/4/10

95 抗菌药临床应用若干问题 (七)血糖紊乱 氟喹诺酮类药可引起血糖紊乱，尤其正在使用胰岛素和胰岛素类似物或降糖药治疗者更易引起严重低血糖反应，较为少见。包括加替沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、帕珠沙星、环丙沙星、莫西沙星和依诺沙星。对有报道可引起高渗性非酮症昏迷和死亡的环丙沙星应引起警惕。(1)可影响糖尿病大鼠和正常大鼠的胰岛素和肾上腺素分泌，影响糖代谢过程。(2)可以抑制胰腺胰岛β细胞上对ATP敏感的钾通道，刺激胰岛素释放，引起低血糖。 Ishiwata Y,Sanada Y,Yasuhara M.Effects of gatifloxacin on serum glucose concentration in normal and diabetic rats[J].Biol Pharm Bull,2006,29(3):527～531. Yamada C,Nagashima K,Takahashi A,et a1.Gatifloxacin acutely stimulates insulin secretion and chronically suppresses insulin biosynthesis[J].Eur J Pharmacol, (1-3):67～72. 2017/4/10

96 抗菌药临床应用若干问题 (1)发生血糖异常后均停药。临床表现以多汗、无力、心悸、震颤、意识模糊等为特征的低血糖者，停药后立即静脉注射50％葡萄糖注射液；临床表现以口渴、多饮、多尿、疲乏等为特征的高血糖患者停药后加注胰岛素予以治疗。(2)给药前应仔细询问病史及用药史，尤其注意老年、糖尿病、肝肾功能不全者。(3)建议患者用药前先进食避免空腹，可预防低血糖的发生。(4)静脉滴速宜缓慢，时间不应少于1h，滴注结束后，应观察患者15min。 2017/4/10

97 抗菌药临床应用若干问题 (八)眼毒性 抗结核药乙胺丁醇、链霉素可致视神经炎，常见视物模糊、眼痛、红绿色盲或视力减退、视野缩小(视神经炎一日按体重剂量25mg/kg以上时易发生),视力变化可为单侧或双侧。少见畏寒、关节痛(趾、踝、膝关节)、关节表面皮肤发热发紧感(急性痛风、高尿酸血症)。 损伤机制:乙胺丁醇可在消化道与锌结合，导致血浆和眼部缺锌，而锌与视神经炎、中毒性 2017/4/10

98 抗菌药临床应用若干问题 视神经炎相关。视乳头及视神经功能维持需有正常轴浆运输，而锌在轴浆运输中起重要作用。 规避措施：(1)控制剂量；大剂量服用可引起球后视神经炎，一般发生于用药后3～6月，如不及时停药可致视神经萎缩而造成视觉功能永久性损害，难以恢复。(2)控制疗程，可降低眼损伤发生率和程度。(3)对原有视神经、视网膜病变者禁用；13岁以下儿童不用；肾功能不全者有可能药物蓄积中毒。(4)用药前检查视力、眼底，若出现眼部灼热、干燥感、畏光等先兆，尽快去眼科进行视网膜检查。(5)应用神经营养剂、维生素B、肌苷、烟酸、锌剂。 2017/4/10

99 抗菌药临床应用若干问题 氟喹诺酮类引发视网膜脱离的风险
2000年1月~2007年12月英国和加拿大两国共计989,591例眼科患者,其中诊断为视网膜脱离者4384例,对照组43,840例, 两组患者平均年龄65岁,其他基础疾病等均有可比性。结果, 最近应用氟喹诺酮类药组风险最高, 修正后RR=4.50(95%CI 3.56~5.70);氟喹诺酮类引发视网膜脱离的绝对风险为4/万/年 Etminan M, Forooghian F, Brophy JM,etal. Oral fluoroquinolones and the risk of retinal detachment. JAMA,2012，307(13):1414-9 2017/4/10

100 抗菌药临床应用若干问题 (九)关注氯霉素所致的新生儿灰婴综合征 早产儿或新生儿应用大剂量氯霉素140～160mg/(kg.d)，可引起致死性的灰婴综合征，患儿于用药后数日出现腹泻、腹痛、呼吸不规则、进行性苍白、紫绀、皮肤灰紫、循环障碍等症状，可能于出现症状后数小时死亡，故对早产儿或新生儿剂量应严格控制，剂量应小于25mg/(kg.d)，血浆峰浓度不宜超过25μg/ml。 2017/4/10

101 抗菌药临床应用若干问题 早产儿和新生儿肝功能发育不全，肝内葡萄糖醛酸基转移酶缺乏，解毒功能差，致使氯霉素在肝内代谢障碍，同时早产儿和及新生儿的肾脏排泄功能也不完善，造成氯霉素及毒性代谢物快速在体内聚积，进而影响新生儿心脏、呼吸、血管功能，出现“灰婴综合征”。 新生儿慎用氯霉素！8岁以下儿童禁用四环素、氨基糖苷类；18岁以下儿童禁用氟喹诺酮；新生儿慎用磺胺药-新生儿溶血(葡萄糖醛酸酶缺乏)新生儿禁用去甲万古霉素-肾毒性; 新生儿慎用呋喃妥因-溶血(葡萄糖醛酸酶缺乏) 2017/4/10

102 抗菌药临床应用若干问题 循证医学证据的等级分类
目前，临床应用的英国牛津大学循证医学中心(Oxford Centre for Evidence-based Medicine)在2001年制定的证据等级标准(证据级别分类为5级，推荐建议分为A、B、C、D4级)以及在2004年推出的将各个分级标准综合而形成的GRADE标准(分为高、中、低、极低4个等级；推荐建议只分为强、弱两级)。 2017/4/10

103 抗菌药临床应用若干问题 循证医学中的证据主要指临床人体研究的证据，包括病因、诊断、预防、治疗和预后等方面的研究证据。依据质量和可靠程度分为五级： 1.一级(A级):按照特定病种的特定疗法收集所有质量可靠的随机、对照试验后所作的系统评述(SR)。包括Meta分析(汇总、荟萃)。是国际上公认的最有效、安全、可靠的依据(药物治疗的金标准)。 2.二级(B级)：单个样本量足够的随机对照试验结果(建议采用)。 2017/4/10

104 抗菌药临床应用若干问题 3.三级(C级)：设有对照组但未用随机方法分组的研究(可以采用)。 4.四级(D级)：无对照的系列病例观察(可供参考) 5.五级(E级)：病例报告、根据专家个人多年临床经验提出的诊治方案、经验和观点(仅供参考)。 2017/4/10

105 抗菌药临床应用若干问题 (十)万古、去甲万古霉素的肾毒性和变态反应
使用前、后应监测肾毒性(蛋白、管型、血尿、尿素氮、血肌酐)和肾衰竭；并控制药液浓度和滴速，滴速过快可致由组胺引起的非免疫性与剂量相关反应(红人综合征)，突击性大量注射不当，可致严重低血压。滴速宜慢。每1g至少加入200ml(5mg/ml)液体，滴注时间控制在2h以上;(RR有年龄、人种、剂量、浓度、滴速)。同时,注意注射液体温度(大容积输液在冬季不宜过冷须加热至室温)，对心肌梗死或心脏骤停者尤应注意。 Angela L，Pediatr Infect Dis J,Andrea Gaedigk，Laura P，et al.Defining Risk Factors for Red Man Syndrome in Childrenand Adults[J]. Pediatr Infect Dis J，2012，31： de Waard MC，Bierman H，Brinckman SL，et al.Autometed peritoneal larage:an extremely rapid and safe way to induce hypothermia in post-resuscitatuon patients[J].Crit Cure，2013，17(1)：R31～R35. 2017/4/10

106 抗菌药临床应用若干问题 2017/4/10

107 抗菌药临床应用若干问题 　　抗菌药物是把双刃剑，疗效与风险并存，利弊相依。疗效是患者、医药护所共同期盼的理想结果，而不良反应(毒性、副作用、后遗作用、有害相互作用、三致反应)是在与疾病搏击中所必然要付出的代价！是潜在的、正常的和不可预知的，但可规避和减少！ 医药师应追求药物治疗的最大获益(使药物作用发挥的淋漓尽致)，而规避不良反应直至最小(使潜在风险分化的风吹草尽),重视药-菌-人的三角关系，达到药物治疗的理想境界。 2017/4/10

108 谢谢各位老师！ 感谢河北省执业药 师协会 !祝好人一生平安！ 2017/4/10