Dept of Hematology School of Medicine Jiaotong University CPC PBL Meeting April 3, 2008.

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1 Dept of Hematology School of Medicine Jiaotong University CPC PBL Meeting
April 3, 2008

2 Hematology Case Study

3 Patient History 男 ,24 岁 , 未婚 , 入院日期:1999 年 3 月 4 日 , 住院号 :27811 主诉: 面色苍白 , 心慌 1 月 , 皮下出血 20 天 ,发热 3 天。 患者近来感觉乏力,不能胜任农活,整天头晕。近1个月来, 自觉面色苍白,走路时心慌。三周前开始手臂部有2cm直径的青紫色皮下瘀斑,并逐渐发现躯干和四肢皮肤亦有大小不等的红色或青紫色痕斑。三天前,觉得发冷,自查体温38.4 ℃,伴鼻干燥、鼻痒,每日有少量鼻出血,用手压 2、3min 即可止住。在乡卫生院作" 上呼吸道感染 "并对症处理后 未见体温下降和症状好转。3月3日在当地县医院就诊

4 Laboratory Results: RBC= 2.6 WBC= 21.0 Hemoglobin = 64
Hematocrit = 30. 2 Platelet= 26 WBC/ PLT/ RBC Histogram is giving abnormal flags（blast28%,lym25%,mono4%,neu41%,eos2%）

5 What laboratory findings should be discussed?

6 Interpretation WBC ‘s are markedly increased
RBC and Hemoglobin and Platelets are decreased Blast or abnormal blood cell was found

7 Should personal information detail or other tests be performed?
What?

8 Patient History 自幼身体健康,无肝、肾等大脏器病变,无药物过敏史和出血性疾病史。父母健在,有一兄长健康,家中无类似疾病和症状患者。患者本人务农,以田间劳动为主,有多种农药、植物激素和助长剂的10年左右的接触史。 体格检查:神志清楚,检查合作。精神略萎,面色苍白。体温38.2 ℃,脉搏108次/分,呼吸26次/min,血压 124/76mmHg 眼结膜清,无出血,无黄染,双瞳孔对光反射存在。双侧鼻孔无出血,无鼻中隔弯曲。口腔粘膜有陈旧性出血痕迹。口唇粘膜和面部皮肤色淡至苍白。躯干和下胶皮肤可见十余处直径2cm 左右的青紫色燎斑。双侧颈部可触及数个肿大的淋巴结(1.2cm × 1.Ocm）,质软，无明显触痛。

9 Manual Differential Smear

10 Results of Manual Differential Blood Smear:
Segmented and Band Neutrophils= 21 Neutrophils = 22 Blasts= 37 monocytes= 3 Eosinophils= 3 Lymphocytes= 36 RBC2.2, Hb58, PLT31 RBC Morphology: 2+ aniso, 1+ polychromasia, 1+ poik

11 Results of Manual Differential Marrow Smear:
骨髓细胞增生极度活跃,原始细胞占84%,细胞偏大,胞浆丰富,浅蓝色,有少量紫红色颗粒,部分原始细胞可见空泡；核圆,染色质较粗,呈颗粒状均匀分布,大部分带核仁2～3个。红细胞系统占6.5%, 粒细胞系统占6.5%,淋巴细胞占3%。未找到巨核细胞,血小板少见,散在分布。原始细胞过氧化物酶 (POX)染色阴性,糖原(PAS)反应呈点状阳性,阳性率在原始细胞中占56%,氯乙酸AS-D萘酚酯酶 (AS-DCE)、醋酸AS-D萘酚酯酶(AS-DAE)和α丁酸萘酚酯酶(αNBE) 染色呈阴性。

12 Other Test Results BT 9 APTT 32s/28s, PT 14s/12s, Fg 3.8g/L X Neg
B Hepatosplenomegaly

13 What is the Most Likely Cause of this Situation?

14 Clinical details: 24 Year old farmer Male.
Presented with anemia, weakness. Past history – not significant except chemi-chemical-biological-radiological warfare On examination – pallor, hemorrhage, hepato-spleenomegaly, lymphnodes. marked leukocytosis and precursor cells/blasts of the blood series ? Blood loss ? Malignancy ? hematological disorder.

15 Bone Marrow Trephine Biopsy:
Hypercellular marrow. (90%) Few fat spaces Arrow is showing bony trabacule.

16 Bone Marrow Trephine Biopsy:
Hypercellular marrow. (90%) Few fat spaces Arrow is showing bony trabacule.

17 Bone Marrow Smear: blast. (84%) neutrophils

18 Bone Marrow Smear: 细胞化学染色阴性的原始细胞 中幼红细胞

19 入院初步诊断 急性白血病 急性淋巴细胞白血病可能。

20 病程演进 依据临床表现和骨髓涂片的初步结果,考虑为急性淋巴细胞白血病,为及时治疗并防止出现中枢神经系统的侵润,于入院后第3天按VDP方案诱导缓解。其中VCR1.4mg/m2 · d,DNR 60mg/m2·d,prd60mg/ m2·d 。这一疗程治疗中,发现出血情况并无好转,白细胞计数上升至38,出血时间9min,主任医师查房建议复查骨髓象,并要求加做白血病细胞免疫标记检测。

21 Hematology Rotation You’re on the hemerotation, and the consult service has been consulted on all these patients, who have been admitted by the VA moonlighter. You’re called by the fellow to get things set up for bone marrow biopsies on all these patients, and to “make sure to get an aspirate and biopsy for flow, FISH, cytogenetics, morphology and immunohistochemistry.”

22 What next . . . What is the dx for the patient?
What are all these tests for and are they necessary? What’s the difference between all these diseases in the differential anyway?

23 第 2 次骨髓涂片检查结果 髓细胞增生极度活跃,原始细胞占86%,淋巴细胞占8%,中性粒细胞以成熟阶段为主,占4%,红细胞系统仅2%,未找到巨核细胞,血小板少见,散在分布。细胞化学染色,POX、PAS、AS-DCE、AS-DAE和α-NBE全部阴性。 细胞兔疫标记发现这些细胞 CD19+、CD20+、 CDl3、MPO+,部分细胞CD34+(占34%),HLADR+ 占41%,并显示同一细胞上呈CD19+、CDl3+。

24 Bone Marrow Smear: blasts (86%) Hictochemis-try neg

25 Bone Marrow Smear: Arrow is showing immunophenotyping pos.(ABC,immunochemis-try)

26 Bone Marrow multiple fluoimmunophenotyping:
Arrow is showing floimmunophenotyping pos ×500，直接荧光免疫标记后的MAL细胞在荧光显微镜下呈现 CD19-FITC的黄色显影和CD13-PE的红色显影。在涂片的7点处可见 一白血病细胞红黄色同时显影，证实此为CD13和CD19的协同表达

27 修正诊断 据第2次骨髓象检查和临床治疗反应,诊断为急性白血病混合型,并因此而改以DNR+Am+pred。其中 DNR剂量不变,Ara-C用1.5mg/m2.d,pred 用40mg/m2.d。这一疗程结束后,外周血白细胞计数下降至0.5, 淋巴细胞占80%,粒细胞20%。红细胞 1.8,血红蛋白49, 血小板5。体检颈部可见0.8cm×l.2cm 的紫红色瘀斑数个,无特殊主诉。给予单采血小板 4 个单位和 G · CSF每日1支,连续三天给药。

28 后续治疗 化疗后30天,患者复查时无特殊主诉,粘膜皮肤无出血点,颈部可触及1.0cm ×0.8cm 淋巴结两个。血红蛋白 105g/L,红细胞3.2,白细胞7.1,粒细胞占68%,淋巴细胞28%,单核细胞3%,嗜酸粒细胞l%, 血小板98。骨髓涂片检查示骨髓细胞增生活跃, 原始细胞占1.5%,粒细胞系统占58%,红细胞系统占 21%,淋巴细胞12%。单核细胞4%,浆细胞35%,巨核细胞全片32个,血小板多见,有成堆分布血小板。随后以 Ara-C+VP16 方案巩固化学,其中Ara-C 用 1.0g/m2 · d,VP16 用 150mg/d.

29 三次巩固化疗后,患者又出现发热,鼻出血。血红蛋白下降至 54g, 红细胞 2
三次巩固化疗后,患者又出现发热,鼻出血。血红蛋白下降至 54g, 红细胞 2.7,白细胞25,可见原始细胞占24%,血小板36,拟急性白血病复发,先后用Ara-c+VP16和IDA方案均告无效。白血病细胞多药耐药检测示 MDR+，P170+,BCL2高表达,考虑患者耐药存在,而改用HDAra-C+L-ASP方案,获得骨髓缓解。 出院诊断:急性混合性白血病(双表型,髓 +B 细胞）

30 急性混合细胞白血病 急性混合细胞白血病(mixed acute leukemia，MAL)又名急性杂交性白血病(hybrid acute leukemia，HAL)，是髓细胞系和淋巴细胞系共同累及的具有独特的临床生物学特征的一组急性白血病。此类白血病可能起源于多能干细胞，临床不太少见，有关报道逐渐增多。病人具有明显贫血及发热症状，肝脾中等程度肿大，发病时白细胞往往较高，髓外浸润多见。CD34及多药耐药P-糖蛋白高表达。免疫表型是诊断本病最重要的手段。大多数病人对治疗反应不好，预后较差。

31 本病依白血病细胞来源及表达不同分3种类型：1．双表型(biphenotypic) 在混合细胞白血病中，确定有大于或等于10％的恶变细胞，同时表达淋巴细胞系和髓细胞系的特征，亦称嵌合体（chimeric）。 2．双系列型(bilineage) 白血病细胞一部分表达髓系特征,另一部分表达淋巴系特征，可同时发生，也可在6个月之内先后发生，这两部分白血病细胞均来自同一克隆，亦称镶嵌型（mosaic）。当这两部分白血病细胞分别起源于各自不同的克隆称双克隆型(biclonal)。 3．系列转换型 指白血病细胞由一个系列向另一系列转化，且多在6个月以上病程时发生。

32 检验 血象和骨髓象 具有急性白血病的特征，注意有无Auer小体、胞质内有无颗粒及白血病细胞学特征。但单纯形态学特征不能诊断MAL。
细胞化学染色 应用淋巴系列标志如PAS、TdT染色，同时应用髓系标志如POX、SBB、特异性酯酶、非特异性酯酶，同时要采用双标记染色检测发现既有淋系又有髓系特征的恶性细胞。 免疫学检验 进行免疫标记检测，可行双标记检测，如荧光标记或双色流式细胞仪等方法。可发现表达一种细胞系以上的免疫学标记：可表达B、髓系标记；T、髓系标记；T、B、髓系标记或一个细胞同时有髓系及淋系标记。 遗传学与分子生物学检验 90%的病人有克隆性染色体异常，其中以t(4；11)和Ph染色体多见。具有Ph染色体的成人MAL预后差，其他异常还有6q-、t(9；12)、t(8；21)等。

33 诊断 1987年Gale和Ben-Bassat 提出了急性混合细胞白血病的诊断标准，主要是使用细胞化学、形态学 (Auer小体)、免疫学 (特别是单克隆抗体) 及免疫球蛋白重链基因重排和T细胞受体基因重排等，但逐渐发现此诊断标准过于宽松，容易将单一类型的急性白血病误诊为MAL。近年来多采用积分法： 1．急性混合细胞白血病的积分系统 (Catovsky，1992修订)。 2．急性混合细胞白血病的积分系统 (白血病免疫学特征欧洲协作组European group of immunologicl characterization of leukemia，EGIL，1994)。

34 急性混合细胞白血病诊断积分系统 积分 B细胞标记 T细胞标记 髓细胞标记 2 CyCD3 MPO 1 CD2,CD5 0.5 TdT
CyCD13,CD33 0.5 TdT TdT,CD7 CD11,CD14, CD15 注：积分必须＞2．5分才能诊断

35 诊断注意点 诊断双表型时必须一个细胞同时有髓系及淋系标志。T细胞以CD3为最具特异性，特别是CyCD3。CyCD22现认为是B系ALL最敏感的单抗，且急非淋均不表达，用于检测早期B细胞。同时要指出B细胞和T细胞同时存在者目前不列入急性混合细胞白血病，因为B、T淋巴细胞是起源于同一淋巴细胞系祖细胞的。另外，仅异常表达个别、次要、非系列相关抗原者不能诊断为急性混合细胞白血病，而称为伴有淋巴细胞系相关抗原阳性的急性髓细胞白血病（ly+AML）或伴有髓细胞系相关抗原阳性的急淋（my+ALL）。

36 白血病概述 白血病 ( leukemia) 是造血干细胞克隆（clonal）性疾病，是一组高度异质性（heterogeneous）的恶性血液病 (malignant hematonosis)，其特点为白血病细胞异常增生、分化成熟障碍，并伴有凋亡（apoptosis）减少。

37 临床特征 临床出现不同程度的贫血、出血、发热、胸骨压痛及肝脾、淋巴结肿大，可危及生命。
临床特征 临床出现不同程度的贫血、出血、发热、胸骨压痛及肝脾、淋巴结肿大，可危及生命。 贫血、血小板减少和出血 急性白血病十分多见，急性髓性白血病出现的机会明显高于急性淋巴细胞性白血病，慢性白血病均不明显。 消耗性症状 无论急、慢性白血病均有明显的乏力、消瘦、发热等症状，而慢性白血病往往还伴有高代谢表现，如CML时的类似甲亢、痛风等表现和慢淋时的耐受力下降、免疫功能紊乱等症状。 感染发热 由于免疫功能紊乱和正常中性粒细胞减少，白血病均有发热和继发感染，但髓性以皮肤感染为主，慢淋以体液免疫紊乱明显，而急淋则最晚发生中性粒细胞减少。

38 中枢神经系统症状 当治疗或尚未治疗的患者出现剧烈头痛或恶心、呕吐时，白血病细胞对中枢神经系统的浸润是不容质疑的，急性白血病的各种类型常见。
软组织浸润 白血病患者肝脾淋巴结肿大和疼痛感都是白血病细胞浸润的证据。但不同类型的白血病各有特点。髓性白血病 1/3～1/2有肝脾肿大。而除单核细胞白血病外，一般无淋巴结肿大；淋巴细胞白血病淋巴结肝脾肿大明显外，1/4～1/2患者有明显疼痛感和骨骼压痛。

39 白血病的病因 白血病的病因尚不完全清楚，许多因素与其发病有关。其中，病毒可能是主要因素，此外尚有化学因素、遗传等综合因素。目前，白血病的病因学已从群体医学、细胞生物学进入分子生物学的研究领域。

40 做得详细些： ①环境因素：射线、苯类化学品、细胞毒药物和某些抗生素；②获得性疾病：克隆性造血病变、获得性免疫缺陷症、再生障碍性贫血等；③先天性疾病：唐氏综合征、范可尼综合征等；④肿瘤基因：myc、erbB、ras等；⑤病毒感染：人类T淋巴细胞白血病病毒（HTLV）、EB病毒等。

41 白血病的发病机制 就目前所公认的机制，主要包括染色体易位、重组、异常非二倍体染色体等造成的各种融合基因，导致细胞分化、凋亡或增殖的异常。而对染色体的影响可能是上述白血病病因中的任何一种或几种共同作用所造成的。对白血病诊治有价值的是，各种基因都有可能转录一段有功能的肽类或其他蛋白质，使人们对白血病的研究有一个个特定的方向。

42 白血病发生机制 造血生长因子  生长因子受体改变 如 CSF，EPO，IL3…
t(5;14)(q31;q32) IL3  生长因子受体改变 如 Stem cell factor receptor (kit) CSF-1 receptor (fms) EGF receptor (erb-B) insulin receptor MM t(4;14)(p16;q32) FGFR-3  CMML t(5;12)(q33;p13) PDGFR  白血病发生机制 转录因子受累 - 与造血细胞发育相关 AML1相关白血病 TEL相关白血病 - 与造血细胞分化相关 RARa相关白血病 - 同源盒基因相关 MLL、HOX、PBX相关白血病 - 核孔蛋白基因相关 NUP 98、NUP 214 相关白血病 - 与细胞凋亡相关 t(14;18)(q32;q21) Bcl-2  t(17;19)(q22;p13) - 与细胞周期相关 t(11;14)(q13;q34) Bcl-1编码的CyclinD1 信号传导通路异常 酪氨酸激酶介导 t(9;22)(q34;q11) Ras介导的生长因子、 细胞因子的信号传导

43 需要注意的是，所谓病因只是与白血病发病高度相关的一些因素，并不一定都得到病理生理的证实，而且并不是所有的白血病对这些因素都有对应关系。对某个白血病来说，可能仅仅只有一个已知的病因。如CML与化学品就无关，只是射线的长期辐射会有明显的致病作用。

44 细胞凋亡是在基因调控制下的细胞自我消亡过程。现已证明，与细胞增殖和癌变的原癌基因和抑癌基因都影响细胞凋亡，按其功能分为两类， 一类是启动和促进细胞凋亡的基因如：C-myc、P53、Fos、c-rel、c-jun、Tcl-30、Fas、Rb等，另一种是抑制细胞凋亡的基因如：Bcl-2、Werners、Adenovirus等。但一些细胞外因素也可诱导细胞凋亡，如TNF、辐射及射线等。细胞凋亡基因亦受多种凋亡信号传导途径的调节。

45 细胞凋亡和细胞坏死的区别 特征 细胞凋亡 细胞坏死 诱发因素 特定的或生理性 各种病理性 细胞数量 单个细胞丢失 成群细胞死亡 质膜
完整保持 肿胀溶解破坏 细胞核 固缩啐裂为片断 溶解破碎 染色质 凝集呈半月状 模糊疏松 线粒体 肿胀通透性增加细胞色素c释放 肿胀破裂 细胞器 完整 损伤 内容物释放 无 有 炎症反应 核DNA 降解为完整倍数大小的片段 随机不规则断裂 凝胶电泳 梯状条带形 分散形态

46 （引自赵克森，金丽娟主编《休克的细胞和分子基础》张璐编写：休克与细胞凋亡。2002年）
凋亡细胞 （引自赵克森，金丽娟主编《休克的细胞和分子基础》张璐编写：休克与细胞凋亡。2002年）

47 凋亡细胞DNA琼脂糖凝胶电泳（Lane3呈现阶梯状条带）
（引自赵克森，金丽娟主编《休克的细胞和分子基础》，张璐编写：休克与细胞凋亡。2002年）

48

49 Hematopoietic Disease
Lymphoid Disorders Myeloid Disorders

50 Myeloid Disorders Acute Myeloid Leukemia Chronic Myeloid (AML)
proliferative Disorders Myelo-dysplastic Syndrome (MDS)

51 Essential Thrombocytosis
Myeloproliferative Disorders Essential Thrombocytosis Chronic Myelogenous Leukemia Agnogenic Myeloid Metaplasia/ Myelofibrosis Polycythemia Rubra Vera

52 Essential Thrombocytosis
Myeloproliferative Disorders Chronic Myelogenous Leukemia Essential Thrombocytosis Agnogenic Myeloid Metaplasia/ Myelofibrosis Polycythemia Rubra Vera

53 Shared Clinical Features Myeloproliferative disorders
The bleeding episodes are usually mild, with spontaneous bleeding primarily occurring in patients with high platelet counts; both quantitative and qualitative changes in platelet function may contribute.

54 The Myeloid Disorders— Acute Leukemia
A clonal molecular abnormality of the neoplastic blast cells results in a failure of differentiation with continued cell division Accumulation of leukemic blast cells results in marrow replacement, organ infiltration and metabolic effects.

55

56 Acute Myeloid Leukemia– sine qua non
Acute leukemia requires >20% clonal blasts in the bone marrow. Period.

57 Acute Leukemia: AML versus ALL
Adults: 85% of acute leukemia is AML Children: 85% of acute leukemia is ALL Blast morphology AML: cytoplasmic granules, Auer rods, more cytoplasm, 2-5 nucleoli ALL: no cytoplasmic granules, minimal cytoplasm, 1-2 nucleoli

58 Auer Rods in AML

59 FAB Classification of AML
French American British classification based on the degree of blast differentiation along different cell lineages and extent of maturation M0-M7 based on morphology, lineage-specific cytochemical and immunologic findings

60 Immunohistochemistry
AML ALL Myeloperoxidase Sudan black Non-specific esterase + (M4,5) - PAS (M6) + (c) Acid phosphatase + (M6) + (T)

61 Flow Cytometry Apply fluorescent antibodies (e.g. for lymphoctye, myeloid, or stem cell markers) to cells, put through laser which helps separate cells into populations using several markers simultaneously. Important to identify populations of clonal cells (i.e. leukemia or lymphoma)

62 Flow Cytometry AML: CD13, CD33, glycophorin (M6), platelet antigens (M7) ALL: B lineage: CD19, CD22, CD10 (+/-), surface or cytoplasmic Ig, TdT (+/-) T lineage: CD7, CD3, TdT

63 Cytogenetics Gross method of banding to determine large deletions or translocations which are important diagnostically (CML) or prognostically to help guide aggressiveness of therapy.

64 AML: Cytogenetics and Prognosis
Favorable t(8;21), t(15;17), inv(16) Intermediate normal, +8, +21, +22, del(7q), del(9q), abnormal 11q23, others Adverse -5, -7, del(5q), abnormal 3q, complex *Blood 92:2322, Grimwade et al.

65 AML: Cytogenetics and Prognosis
Group CR 5 year survival favorable 91% 65% intermediate 86% 41% adverse 63% 14%

66 Overall Survival by Cytogenetic Group
Estimate (CI) At Risk Deaths at 5 Years 100 Favorable % (45-64%) Intermediate % (32-44%) Unfavorable % ( 7-16%) 80 60 Cumulative Percent 40 20 Heterogeneity of 3 Groups: p<.0001 2 4 6 8 Years After Entering Study Slovak et al. Blood, 2000

67 AML Treatment: Induction Chemotherapy
Anthracycline (e.g. Idarubicin) for 3 days and Cytosine arabinoside (Ara-C) for 7 days Several weeks of pancytopenia Supportive care: anti-emetics, red cell and platelet transfusions, prophylactic and therapeutic antibacterial, antifungal and antiviral antibiotics

68 Consolidation Therapy
Following induction into Complete Remission: 3-4 Cycles of high dose cytosine arabinoside (HiDAC) administered approximately every 5-6 weeks No subsequent therapy Follow for evidence of relapse

69 Transplant Options One or more cycles of consolidation chemotherapy then either: Autologous stem cell transplant after high dose chemotherapy or Allogeneic bone marrow transplantation after high dose chemotherapy

70 Autologous Transplant
Advantage Collection and subsequent infusion of patient’s stem cells allows administration of otherwise lethal doses of chemotherapy Disadvantages Despite CR, leukemic cells may persist in marrow, blood and stem cell product High dose therapy more toxic than standard consolidation

71 Allogeneic Transplant
Advantages Stem cells from HLA-matched sibling or unrelated individual allow high dose therapy and are free of leukemia Immunologic graft versus leukemia effect translates into decreased rate of leukemic relapse

72 Allogeneic Transplant
Disadvantages Toxicity of high dose chemotherapy Immunologic graft versus host disease (GVHD) and immunosuppressive therapy result in significant morbidity and mortality GVHD incidence and severity increases with increasing age Tolerability of standard transplant limited by patient age

73 Kaplan-Meier Plots of Disease-free Survival, According to Whether Patients Were Assigned to Autologous or Allogeneic Bone Marrow Transplantation (BMT) or a Second Course of Intensive Consolidation Therapy Zittoun, R. A. et al. N Engl J Med 1995;332:

74 Kaplan-Meier Plots of Overall Survival after a First Complete Remission, According to Whether Patients Were Assigned to an Autologous or Allogeneic Bone Marrow Transplantation (BMT) or a Second Course of Intensive Consolidation Therapy Zittoun, R. A. et al. N Engl J Med 1995;332:

75 Probability of Disease-free Survival According to Postremission Therapy
Cassileth, P. A. et al. N Engl J Med 1998;339:

76 Risk Adapted Approach Favorable
Conventional chemotherapy followed by transplant only if relapse occurs Intermediate Conventional chemotherapy alone or Autologous or Allogeneic transplant Adverse Conventional chemotherapy followed by Allogeneic transplant

77 AML-M3: Acute Promyelocytic leukemia
t(15;17) fuses PML gene with retinoic acid receptor-a (RAR-a) PML/RAR-a protein represses RAR-a mediated gene activation and granulocyte differentiation ATRA (all trans retinoic acid) releases this repression and allows promyelocytes to differentiate Favorable prognosis

78 APL Blasts

79 AML M3: Acute Promyelocytic leukemia
Induction therapy including ATRA and an anthracycline (e.g. Idarubicin) 3 monthly cycles of consolidation chemotherapy with an anthracycline Maintenance chemotherapy (e.g. Methotrexate and 6-mercaptopurine) with intermittent ATRA after consolidation appears to improve outcome Overall survival 70% at 4 years

80 WHO造血和淋巴系肿瘤分类表（IARC，Lyon，2001）
急性髓系白血病 伴有可重现细胞遗传学异常改变的急性髓系白血病 — 带t（8；21）（q22；q22）/（AML1/ETO）的AML — 带inv（16）（p13；q22）或t（16；16）（p13；q22）/（CBFβ/MYH11）的AML — 带t（15；17）（q22；q12）/（PML/RARα）或其他变异型的AML — 带11q23（MLL）异常的AML

81 治疗相关的急性髓细胞白血病和骨髓增生异常综合征 — 烷化剂相关AML和MDS — 拓扑异构酶II抑制剂相关的AML和MDS
伴多系增生异常的急性髓系白血病 — 有髓增生异常综合征病史的AML — 无髓增生异常综合征病史的AML 治疗相关的急性髓细胞白血病和骨髓增生异常综合征 — 烷化剂相关AML和MDS — 拓扑异构酶II抑制剂相关的AML和MDS

82 不能按上述分类的急性髓系白血病 不确定型急性白血病 —微分化型AML —未成熟型（无成熟粒细胞）的AML
—急性粒单细胞白血病 —急性原始单核细胞和单核细胞白血病 —急性红白血病 —急性巨核细胞（原始）白血病 —急性嗜碱细胞白血病 —伴骨髓纤维化的急性全髓细胞白血病 —髓细胞肉瘤 不确定型急性白血病 —未分化型急性白血病 —双系列型急性白血病

83 AML without maturation

84 Acute myeloid leukaemia with maturation

85 Acute monocytic leukaemia

86 Erythroleukaemia

87 Acute leukaemia of ambiguous lineage
Mixed myeloid and lymphoid characteristics Biclonal (two clones) Biphenotypic (two characteristics on same blast cell)

88 慢性骨髓增殖性疾病 —慢性髓系白血病 —慢性中性粒细胞白血病 —慢性嗜酸细胞白血病/高嗜酸细胞综合征 —真性红细胞增多症
—原发性血小板增多症 —不能分类的慢性髓系增殖性疾病

89 骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病 骨髓增生异常综合征 —慢性粒单细胞白血病 —不典型的慢性髓系白血病 —未成熟的（幼稚）粒单细胞白血病
—不能分类的骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病 骨髓增生异常综合征 —难治性贫血 —伴环铁粒幼细胞的难治性贫血 —伴多系列造血异常的难治性贫血 —伴原始细胞增多的难治性贫血 —伴独立的5q-改变的MDS —不能分类的MDS

90 B细胞肿瘤 前B细胞肿瘤 — 前B细胞（原始）B淋巴细胞白血病/淋巴瘤 成熟 B细胞肿瘤 —慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤 —B细胞性幼淋巴细胞白血病 —毛细胞白血病 —Burkitt淋巴瘤/白血病 潜在的恶性不能确定的B细胞增殖

91 T细胞和NK细胞肿瘤 前T细胞肿瘤 —前T细胞（原始）T淋巴细胞白血病/淋巴瘤 —原始NK细胞淋巴瘤 成熟 T细胞和NK细胞肿瘤 —T细胞幼淋巴细胞白血病 —T细胞大颗粒细胞白血病 —进展性NK细胞白血病 —成人T细胞白血病/淋巴瘤 潜在的恶性不能确定的T细胞增殖 霍奇金淋巴瘤

92 组织细胞和树状突细胞肿瘤 巨噬细胞/组织细胞肿瘤 —组织细胞肉瘤 树状突细胞肿瘤 —朗罕细胞增多症 —朗罕细胞肉瘤 —交叉型树状突细胞肉瘤/肿瘤 —滤泡性树状突细胞肉瘤/肿瘤 —不能按上述分类的树状突细胞肉瘤 肥大细胞增多症

93 WHO分型就是对MICM分型的标准化和对全球造血及淋巴系统肿瘤的分类分型指导原则

94 瞻望 MICMG分型的可能 基因表达 BcL-2抗凋亡 P53 抑癌基因 多药耐药基因（MDR） 肺耐药蛋白基因 WT-1基因

95 Genetic Changes 90% have cytogenetic alterations
Trisomy 3, trisomy 5 and gain of chromosome X abnormal cytogenetic clones have been shown to reside in T cells Only complex cytogenetic abnormalities have been shown to have any effect on clinical outcome No mutations have been detected in p53 or bcl-6 in AITL Dogan et al. British Journal of Haematology  121 (5), 

96 CML

97 Imatinib (Gleevec) Inhibition of bcr-abl Tyrosine Kinase

98 IRIS trial: Imatinib vs. ARA-C/IFN

99 IRIS trial

100 CML– Treatment Goals Cytogenetic remission of bcr-abl clone by pcr.
Absence of development of mutations Allogeneic bone marrow transplant for young people? Who should get Gleevec trial?