全身型原发性肉碱缺乏症 即：CDSP(全身型原发性肉碱缺陷)、CUD（肉碱缺陷症）

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1 全身型原发性肉碱缺乏症 即：CDSP(全身型原发性肉碱缺陷)、CUD（肉碱缺陷症）

2 原发性肉碱缺乏症 原发性缺乏症：肉碱穿过细胞膜转运中的一个遗传缺陷：OCTN2 早期诊断和高剂量口服左卡尼丁治疗可以挽救生命。

3 总结

4 疾病特征 全身性原发性肉碱缺乏症（CDSP）是一种肉碱循环障碍，导致不良的脂肪酸氧化紊乱。它涵盖了广泛的临床范围，其中包括：
一般三个月到两岁之间出现婴儿期代谢失偿症：低血糖、拒食、烦躁、嗜睡、肝肿大、转氨酶升高、由空腹或常见的疾病例如上呼吸道感染或肠胃炎引起的高氨血症 童年肌病累及心脏和骨骼肌，2-4岁之间发病 成年期易疲劳; 或 缺乏症状。 后两类通常包括新生儿筛查已经确定她们的婴儿低肉碱水平后,诊断为全身性原发性肉碱缺乏症的母体。

5 诊断/检测 在全身性原发性肉碱缺乏症患者的血浆肉碱水平极度降低。
该诊断是通过成纤维细胞肉碱转运降低或SLC22A5双等位基因突变来证实的，已知SLC22A5基因突变导致全身性原发性肉碱缺乏症。

6 治疗 (I) 对症治疗： 如果在不可逆的器官损害出现之前，口服 mg/kg/day左卡尼汀（L-肉碱）能改善代谢失调和骨骼肌和心肌功能。 静脉输注葡萄糖治疗低血糖发作； 心肌病需要心脏病学专家治疗。 原发症的预防： 全身性原发性肉碱缺乏症的表现可以通过口服L-肉碱来预防，以维持正常血浆肉碱浓度。

7 治疗 (II) 监测: 超声心动图和心电图：童年每年一次，成年偶尔一次
血浆肉碱浓度：监测频繁直到水平达到正常范围，然后，婴儿期和幼儿期一年测量三次，儿童期一年两次，成年人每年一次； 血清肌酸激酶浓度和肝转氨酶：在疾病急性期考虑测量。 避免药物/环境：空腹时间长于年龄相适应的时间 评价风险亲属：测量患病者兄弟姐妹的血浆肉碱水平。 妊娠管理：密切监测血浆肉碱水平，并根据需要增加肉碱补充维持正常血浆肉碱水平。

8 遗传咨询 全身性原发性肉碱缺乏症（CDSP）是一种常染色体隐性遗传病。
受孕时，患病者每一个同胞都有25％的患病几率， 50％的机会成为一名无症状携带者，以及25％几率既没患病也不是携带者。 高危家庭成员的携带检测，和如果已知家族致病突变，可能要进行高风险妊娠者的产前诊断。

9 诊断

10 临床诊断 在以下临床情况应考虑全身性原发性肉碱缺乏症（CDSP）: 婴幼儿低血糖发作可能与肝肿大、转氨酶升高及高氨血症相关
儿童骨骼肌病和/或肌酸激酶血清浓度（CK）升高 儿童心肌病 成人不明原因疲劳 猝死

11 测验 (I) 血浆肉碱水平。患病者血浆游离、酰化、总肉碱水平（游离和酰化之和）极度降低（即<10％正常）。
尿液有机酸分析。据报道有些患病者有非特异性二元酸尿症。 成纤维细胞肉碱转运（吸收）。患病者皮肤成纤维细胞肉碱转运通常减少低于10％正常率。 新生儿筛查。新生儿筛查使用串联质谱（MS / MS）检测出低水平的游离肉碱（C0），并能识别: 婴儿全身型原发性肉碱缺乏症（CDSP） 母体全身型原发性肉碱缺乏症（CDSP）。因为左卡尼丁是从胎盘转移到怀孕期的胎儿，在新生儿期婴儿的肉碱水平可以反映母体的肉碱水平。因此，患病母体的婴儿可在出生后不久出现低肉碱水平。

12 测试 (II) 杂合子携带者。杂合子携带者在成纤维细胞中通常约有50％的肉碱转运活性，可以有低下限血浆肉碱水平。然而，已经报告一些杂合子携带者有正常血浆肉碱水平。因为饮食提供了约75％的左卡尼丁日常需求，可以起到一定调节肉碱水平的作用，血浆肉碱水平不是杂合子携带者状态的可靠指标，因此，需要分子测试或成纤维细胞肉碱转运试验来确定携带者的状态。 分子遗传学检测 基因SLC22A5 是已知的唯一其基因突变导致全身性原发性肉碱缺乏症的基因。

13 临床试验 序列分析 Yang 2013-Zhejiang Province

14 临床描述

15 自然史 全身性原发性肉碱缺乏症（CDSP）表型涵盖了广泛的临床范围包括 婴儿期代谢失调, 童年心肌病, 成年易疲劳, 或 缺乏症状。

16 1:婴幼儿代谢（肝） 少儿一般在三个月到两岁间发病，代谢失调发作由禁食或常见的疾病例如上呼吸道感染或肠胃炎引发。
这些事件是以拒食、烦躁、嗜睡和肝肿大为临床特征。 实验室检查通常表现为低血糖（低血糖症同时尿中酮体少或无酮），高氨血症和转氨酶升高。 如果患病小儿代谢失代偿发作期间不采取静脉注射左卡尼丁和葡萄糖输液治疗，他们有可能演变为昏迷和死亡。

17 2:儿童肌病（心脏病） 肌病发病平均年龄为两至四岁，全身性原发性肉碱缺乏症（CDSP）的肌病症状可能持续较长一段时间。
肌病表现包括扩张型心肌病、肌张力低下、骨骼肌无力和血清肌酸激酶（CK）。 在确证之前可以发生心脏衰竭而死亡，证明该症状如果不及时治疗可以是致命性的。 婴儿期较大的小儿也可能出现肌病表现包括CK升高、心肌和骨骼肌无力。 口服补充左卡尼丁（如果需要输液，随后口服）症状可以完全恢复。

18 2:儿童肌病（心脏病） 胸部X光片 A) 4年 心脏尺寸处于正常上限 B) 6.5年 严重的心脏扩大，同时总血浆肉碱低（1.0纳摩尔/毫升）
C) 口服LC治疗6个月（100毫克/公斤/天）心脏大小降至正常 D) 10.5年 LC治疗超过5年，心脏大小保持正常。 胸部X光片 Pierpont 2000

19 2:儿童肌病（心脏病） 心脏超声心动图 治疗前 治疗后 Kinali 2004

20 2:儿童肌病（心脏病） 4个月大的男婴： 症状出现 6个月 左卡尼丁治疗 10天 左卡尼丁治疗 Zales 1995

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22 3：成年期 新生儿筛查检出肉碱水平低以后，其母体有一些被诊断出患有全身性原发性肉碱缺乏症（CDSP）。
大约有一半女性主诉有疲劳，而另一半则无症状。 发现一名女性有扩张型心肌病，另一名有心律失常。无症状成年男性全身原发性肉碱缺乏症（CDSP）也有报道。

23 与妊娠有关的症状 因为能源消耗显著增加，怀孕是一个具有挑战性的代谢状态。 此外，在怀孕期间的血浆肉碱水平较非妊娠的较低。
患病者在怀孕期间可以减少体力或恶化心律不齐，提示在怀孕期间全身性原发性肉碱缺乏症（CDSP）可能得到强化或加剧。

24 不典型表现 报道全身性原发性肉碱缺乏症（CDSP）其他表现包括： 贫血, 近端肌肉无力和总体发展迟缓, 呼吸窘迫,
心律失常和心电图（ECG）异常

25 预后 Roe & Ding 2001, Cederbaum 2002, Stanley 2004, Longo 2006
如果不及时治疗，全身性原发性肉碱缺乏症（CDSP）婴幼儿代谢和儿童肌病症状均可能是致命的。 只要患病者坚持补充左卡尼丁，长期预后良好。 患病者中止肉碱补充，低血糖会反复发作或因心律失常猝死。 Roe & Ding 2001, Cederbaum 2002, Stanley 2004, Longo 2006

26 病理生理学 肉毒碱缺乏导致有缺陷的脂肪酸氧化。 当脂肪不能被利用时，葡萄糖消耗不能通过糖异生再生导致低血糖。
此外，从脂肪组织释放的脂肪积聚在肝脏、骨骼肌和心脏，导致肝脂肪变性和肌病。

27 基因型 - 表型相关性 所有患病者成纤维细胞肉碱转运降低。 然而，已经证明在无症状患者的成纤维细胞中肉毒碱转运比在有症状的成纤维细胞高。
无义突变和移码突变通常与低肉碱转运相关，在有症状患者更普遍，而错误突变和基因段缺失可能导致蛋白质保留剩余肉碱转运活动，在无症状患者更普遍。

28 发生率 Yang 2013 全身性原发性肉碱缺乏症（CDSP）在中国（浙江省）的发病率：1/35,000新生儿。
美国NBS研究：PCD的发病率约为1/50，000。 在许多欧洲国家的发病率低于1/100,000新生儿，但在法罗群岛全身性原发性肉碱缺乏症（CDSP）的发病率非常高，携带率约1:20，估计疾病的患病率为1:1300。 在亚洲国家，日本发病率：1/40,000新生儿，台湾发病率1/67,000新生儿。 Yang 2013

29 鉴别诊断(I) 在下列情况需要注意区分全身性原发性肉碱缺乏症（CDSP）和继发性肉碱缺乏症: 遗传性代谢性疾病，包括 有机酸血症和
脂肪酸氧化缺陷，包括 极长链酰基辅酶A脱氢酶（VLCAD）缺乏症, 中链酰基辅酶A脱氢酶（MCAD）缺乏症, 短链酰基辅酶A脱氢酶（SCAD）缺乏症, 肉碱酰基肉碱移位（CACT）缺乏症, 长链羟酰基辅酶A脱氢酶（LCHAD）缺乏症，和 肉碱棕榈酰转移酶II（CPTⅡ）缺乏症。

30 鉴别诊断(II) 在下列情况需要把全身性原发性肉碱缺乏症（CDSP）和继发性肉碱缺乏症区分开:
药物治疗（如环孢素，pivampicillin） 营养不良 血液透析和肾小管功能障碍如肾范可尼综合征 早产儿。早产儿可能会由于在孕晚期缺乏肉碱胎盘转运低血浆肉碱浓度降低，并减少组织储存。此外，早产儿未成熟的肾小管功能可能会导致增加肾肉碱消除。

31 治疗

32 评估以下初步诊断 为了明确疾病严重性和诊断出患有全身性原发性肉碱缺乏症（CDSP）患者的需要，建议进行以下评价： 超声心动图和心电图
血清肌酸激酶（CK）浓度 肝转氨酶 餐前血糖浓度 医学遗传学咨询

33 对症治疗(I) 补充左卡尼丁。 全身性原发性肉碱缺乏症（CDSP）的主要治疗方法是口服左卡尼汀（L-肉碱）。
典型的高剂量， 毫克/公斤/天，分为三种剂量是必要的。如果不可逆的器官损害发生前口服L-肉碱，全身性原发性肉碱缺乏症（CDSP）患者效果良好。 补充左旋肉碱改善代谢失调和骨骼肌和心肌功能。 新生儿筛查检出全身型原发性肉碱缺乏症（CDSP）口服L-肉碱可使血浆肉碱浓度缓慢正常化。 根据血浆肉碱浓度调整肉碱剂量，应经常测量血浆肉碱浓度。

34 对症治疗(I) 补充L-肉碱副作用相对较少: 口服高剂量左旋肉碱可以导致肠胃蠕动增加、腹泻和肠胃不适。
口服左旋肉碱可以经肠道细菌代谢产生三甲胺，有鱼腥臭味。口服10毫克/公斤/天甲硝唑7-10天，和/或降低肉毒碱剂量，通常异味会消失。 其他治疗方法: 静脉输注葡萄糖治疗低血糖发作。 心肌病需要心脏病学专家治疗。

35 对症治疗(注意) 出生于全身性原发性肉碱缺乏症（CDSP）母体的未患病婴儿新生儿筛查检出肉碱水平低；这些婴儿口服L-肉碱数天或数周血浆肉碱浓度上升。 报道全身性原发性肉碱缺乏症（CDSP）成人无症状。由于某些脂肪酸氧化缺陷可以保持无症状，直到它导致应激期间突然死亡或其他严重表现，谨慎的做法给无症状的全身性原发性肉碱缺乏症（CDSP）补充L-肉碱，以防止疾病或应激时失代偿。

36 预防主要表现 通过口服左旋肉碱维持恰当的血浆肉碱浓度，防止低血糖（频繁进食和避免空腹）通常消除以下并发症的危险： 代谢, 肝脏, 心脏, 和
肌肉 注：因为医疗或外科手术不能进食，或因为胃肠炎不能耐受口服者，建议全身性原发性肉碱缺乏症（CDSP）患者住院静脉注射左旋肉碱和葡萄糖。

37 监测 超声心动图和心电图: 童年期每年检查一次，成年人频率降低。心肌病患者需要心脏病专家的治疗和跟踪随访。 血浆肉碱浓度:
频繁监测直到水平达到正常范围，此后，婴儿期和幼儿期一年测量三次，年龄较大的儿童一年两次，成人每年一次。 血清肌酸激酶（CK）浓度和肝转氨酶: 考虑在急性病测量。

38 避免药物/环境 全身型原发性肉碱缺乏症（CDSP）患者应避免空腹时间长于年龄相适应的时间

39 评价危险亲属 患病者的兄弟姐妹应该测定血浆肉碱浓度。如果肉碱含量低，且致病突变已在家族中被确定，需要进一步进行成纤维细胞肉碱转运试验或分子遗传学检测来评估CDSP 。

40 妊娠管理 因为能源消耗显著增加，怀孕是一个具有挑战性的代谢状态。 此外，在怀孕期间的血浆肉碱水平较非妊娠的低。
患病者在怀孕期间可以减少体力或恶化心律不齐，提示在怀孕期间全身性原发性肉碱缺乏症（CDSP）可能得到强化或加剧。 因此，所有全身性原发性肉碱缺乏症（CDSP）孕妇，包括那些无症状的，需要密切监测血浆肉碱水平，需要的话增加肉碱补充以保持正常的血浆肉碱水平。

41 分子遗传学发病机制(I) 肉碱是长链脂肪酸从细胞质转移至线粒体基质进行β-氧化所必需的。
在禁食期间，在肝脏、心肌和骨骼肌脂肪酸是通过氧化用于能源生产的主要底物。 左旋肉碱是由存在于心脏、肌肉和肾脏的有机阳离子转运蛋白（OCTN2）在细胞内转运。 OCTN2是SLC22A5的蛋白产物。 全身性原发性肉碱缺乏症（CDSP）是由OCTN2缺乏引起的肉碱循环障碍，导致尿肉碱流失、血浆肉碱水平低、和细胞内肉碱积累降低。

42 分子遗传学发病机制(II) 正常的等位基因变体。 SLC22A5包括10个外显子，约长3.2 kb。 病理等位变体。报道有超过100个突变。
大约一半的基因突变是错义突变。无义突变、剪接位点突变、插入和小的缺失包括报道基因突变的另外一半。 报道一大型缺失涵盖整个SLC22A5。 正常基因产物。 SLC22A5编码了高亲和力钠依赖肉碱转运体——有机阳离子转运体2（OCTN2）。 OCTN2是一种跨膜蛋白，它包括557个氨基酸，包含12个跨膜结构域和一个ATP结合结构域。 异常的基因产物。 SLC22A5基因突变导致OCTN2功能异常和在各种组织中肉毒碱转运减少。

43 Zhonghua Er Ke Za Zhi. 2012 Jun;50(6):405-9
Zhonghua Er Ke Za Zhi Jun;50(6): [Primary carnitine deficiency in 17 patients: diagnosis, treatment and follow up]. LS, Ye J, Qiu WJ, Zhang HW, Wang Y, Ji WJ, Gao XL, Li XY, Jin J, Gu XF. Department of Pediatric Endocrinologic and Genetic Metabolism, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai, China. 目的：通过串联质谱技术发现许多儿童的血浆游离肉碱水平低。有些病例问题的出现继发于营养不良、有机酸血症及其他脂肪酸的氧化代谢性疾病，有些病例有原发性肉碱缺乏症（PCD）。在本文中，我们讨论PCD的诊断和评估肉碱在PCD治疗中的疗效。 方法：我们采用串联质谱技术测量了新生儿筛查项目270000个新生儿和12000名临床疑似遗传性代谢病儿童的游离肉碱（C0）和酰基肉碱水平。 低C0水平小儿进行左旋肉碱转运蛋白的基因突变测试，并做出诊断。 PCD的小儿用 毫克/千克肉碱治疗。

44 Zhonghua Er Ke Za Zhi. 2012 Jun;50(6):405-9
Zhonghua Er Ke Za Zhi Jun;50(6): [Primary carnitine deficiency in 17 patients: diagnosis, treatment and follow up]. LS, Ye J, Qiu WJ, Zhang HW, Wang Y, Ji WJ, Gao XL, Li XY, Jin J, Gu XF. Department of Pediatric Endocrinologic and Genetic Metabolism, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai, China. 结果： 17个孩子被诊断为PCD ，6个来自于新生儿筛查项目，11个来自临床病人。在所有的患者都发现了基因突变。患者的C0平均水平 [（ 2.9 ±2.0） μmol/ L]低于参考值（10 μmol/ L ），同时伴随着不同的酰基肉碱水平降低。临床表现呈多样性。对于6例新生儿筛查患者， 4例无症状， 1例出现低血糖和1例在2岁出现运动不耐受。对于11例临床患者， 8例肝脏肿大、7例肌无力、 6例心肌病、 1例慢性腹痛及1例躁动和学习困难。在这些患者中， 14例使用肉碱治疗。其临床症状1 〜3个月后消失。在血液的C0水平升至正常，从（ 4.0± 2.7 ） μmol/ L上升到（ 20.6 ± 8.3 ） μmol/ L（ P <0.01） 。然而，水平仍低于健康儿童的平均水平[ （ 27.1 ± 4.5 ） μmol/ L，P < 0.01 ] 。

45 Zhonghua Er Ke Za Zhi. 2012 Jun;50(6):405-9
Zhonghua Er Ke Za Zhi Jun;50(6): [Primary carnitine deficiency in 17 patients: diagnosis, treatment and follow up]. LS, Ye J, Qiu WJ, Zhang HW, Wang Y, Ji WJ, Gao XL, Li XY, Jin J, Gu XF. Department of Pediatric Endocrinologic and Genetic Metabolism, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai, China. 结论： 采用串联质谱法和基因突变试验测试血液中游离肉碱和酰基肉碱水平，诊断17例患者为PCD。大剂量肉碱治疗PCD的患者有较好疗效。

46 筛查高风险儿童的先天性代谢异常：中国浙江省为期3年的试验性研究
摘要 背景：串联质谱法已经在中国使用8年。这技术使人们有可能使用单一测试大范围筛选出先天性代谢异常。3年的试验性研究调查出有症状婴幼儿和儿童的先天性代谢异常的筛查、诊断、治疗和预后。 方法：所有进入为期3年浙江省新生儿筛查中心的有疑似先天性代谢异常症状的儿童筛查出了代谢性疾病。收集干血斑和进行串联质谱法分析。通过临床症状和生化分析进一步证实了诊断。西特林不足引起新生儿肝内胆汁淤积症，通过DNA分析进一步证实了鸟氨酸酶缺乏症和原发性肉碱缺乏症。 结果：共筛查了11060例有症状患者（6 720男性，4340女性），年龄中位数为28.8个月（范围： 个月）。在他们中间，有62人诊断出先天性代谢异常，检出率为0.56%。35名为男性，27名为女性，中位数年龄为35.5个月（范围： 个月）。62例患者中27例（43.5%）氨基酸血症，26例（41.9%）有机酸血症，9例（14.5%）脂肪酸氧化疾病。 结论：因为大多数有症状患者在年龄偏大者才被诊断出，智力低下及动作发展迟缓难以逆转。此外，服药依从性差降低治疗效果。因此为了确保先天性代谢异常早期诊断和提高治疗效果，更大范围新生儿筛查是必要的。 关键词：串联质谱法，先天性代谢异常，氨基酸血症，脂肪酸氧化疾病，有机酸血症

47 筛查高风险儿童的先天性代谢异常：中国浙江省为期3年的试验性研究
脂肪酸氧化疾病（n=9) N（%） 诊断时年龄 异常参数 平均浓度（范围）（μmol/ L） 参考范围）（μmol/ L） 原发性肉碱缺乏症 8（89%） 0.6-89月 c0 9.7( ) c2 5.5( ) c6 0.49 中链酰基辅酶A脱氢酶 1（11%） 2月 c8 0.54 C10:1 0.55 9例患者有FAO疾病，其中PCD最常见的（8/9，89％）。抽搐是最明显的症状，1例出现心肌病。口服左旋肉碱心脏和神经系统症状迅速消失，没有发生代谢紊乱或猝死。一例26个月大的女孩，检测出中链酰基辅酶A脱氢酶（MCAD）缺乏症。她初期表现为高热惊厥，检出血C6、C8、C10水平升高。口服肉碱和标准饮食治疗后正常生化分析显示发育正常。