Lymphoma 武汉大学中南医院血液科 肖 晖

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1 Lymphoma 武汉大学中南医院血液科 肖 晖
淋巴瘤 Lymphoma 武汉大学中南医院血液科 肖 晖

2 概 念 淋巴瘤(lymphoma）是起源于淋巴结和淋巴组织的恶性肿瘤。 分类：霍奇金淋巴瘤（HL） 非霍奇金淋巴瘤（NHL）
概 念 淋巴瘤(lymphoma）是起源于淋巴结和淋巴组织的恶性肿瘤。 淋巴组织遍布全身且与单核-吞噬系统、血液系统关系密切，故淋巴瘤可发生全身的任何部位，淋巴结、扁桃体、脾及骨髓是最易累及。 分类：霍奇金淋巴瘤（HL） 非霍奇金淋巴瘤（NHL）

3 临床特点 无痛性进行性淋巴结肿大，伴发热、消瘦、盗汗及瘙痒，晚期，肝脾肿大，恶病质。 分布：中国 以NHL为主 西方国家 以HL多见
误诊率较高的血液系统恶性肿瘤

4 病因和发病机制 病毒：EBV、HTLV-Ⅰ 1）、EB病毒 ①分离出EB病毒 ②有地方流行病规律、80%EB病毒抗体阳性。
③HL患者的淋巴组织连代培养，可见EB病毒颗粒。 ④20%HL的R-S细胞可找到EB病毒。 2）HTLV-I—T细胞淋巴瘤 HTLV-Ⅱ—T细胞皮肤淋巴瘤

5 免疫功能低下 遗传或获得性 器官移植后长期运用免疫抑制剂、干燥综合征 幽门螺杆菌与MALT淋巴瘤 电离辐射 遗传因素

6 (Hodgkin lymphoma，HL)
霍奇金淋巴瘤 (Hodgkin lymphoma，HL)

7 HL 我国HL 8%-11%，欧美25 % 男、女比例1.4:1 发病年龄15-40

8 病 理 Reed-Sternberg 细胞为其特征性 表现

9 病理特点：在多形性、炎症浸润性背景上找到R-S细胞伴着毛细血管增生和不同程度纤维化。
R-S细胞: 为巨大的双核细胞，胞体大，直经30-50um，细胞呈园形，椭园形，肾形或不规则形。胞核较大，直经15-18um、呈园形、分叶状或扭曲状，多为二个，也有单个或多个。呈对称为“镜影核”核膜清晰，核仁1-多个，大而明显，染色质呈颗粒状或网状，胞质较为丰富，染兰色或淡紫色，有不规则的胞质突起，无或有少数天青胺兰颗粒，在诊断上有意义。

10 HL的病理分型 分型 临床特点 淋巴细胞为主型 病变局限，预后较好 结节硬化型 年轻人多见，诊断时多为Ⅰ、 Ⅱ期，预后相对好
___________________________________________________________________________________________________ 分型 临床特点 ————————————————————————————————————————————————————————————————— 淋巴细胞为主型 病变局限，预后较好 结节硬化型 年轻人多见，诊断时多为Ⅰ、 Ⅱ期，预后相对好 混合细胞型 有播散倾向，预后相对较差 淋巴细胞削减型 老年多见，诊断时多为Ⅲ、Ⅳ 期，预后差 ————————————————————————————————————————————————————————————————————————

11 分类：经典型、结节性淋巴细胞优势型 类型 免疫表型 比例 形态 结节硬化型 CD15+ CD30+ CD20- 67%
 致密纤维组织包绕HL组织结节  混合细胞型 25% 中等数量的R-S细胞浸润为背景 富含淋巴细胞型 3% 少量R-S细胞、大量B细胞和纤细硬化 淋巴细胞消减型 罕见 大量的R-S细胞和广泛纤维化 结节性淋巴细胞优势型 CD15- CD30- CD20+EMA+ CD79a+CD45+ 少量肿瘤细胞、很多小B细胞，表现为结节性

12 注 意 各型之间可以转化 分型与预后相关

13 临床表现 淋巴结肿大：无痛性、进行性、质韧 全身症状：发热（Pel-Ebstein 热）、盗 汗、体重减轻、皮肤瘙痒、 乏力
结外侵犯：肝脾肿大、胃肠道、肺和 胸膜、神经系统、泌尿生殖 系统、骨骼和骨髓、皮肤

14 辅助检查 血液和骨髓检查。 化验检查：血沉、乳酸脱氢酶、肝功、 肾功。 影像学检查：B超、摄片、CT等。
病理学检查：选取合适的淋巴结进行淋巴结 切片、印片、淋巴结细针穿刺 涂片、免疫组化、染色体、 基因检查。 其它：剖腹探查。

15 诊 断 包括临床诊断、分型、分期和分组诊断。 Ann Arbor临床分期方案现主要用于HL，NHL，也参照使用。

16 分 期 Ⅰ期：病变累及一个淋巴结区（Ⅰ）或一个 淋巴系统以外的器官或部位的局部侵 犯（ ⅠE）。 Ⅱ期：病变累及横膈同侧两个或更多的淋巴
分 期 Ⅰ期：病变累及一个淋巴结区（Ⅰ）或一个 淋巴系统以外的器官或部位的局部侵 犯（ ⅠE）。 Ⅱ期：病变累及横膈同侧两个或更多的淋巴 结区（ Ⅱ），或一个以上的淋巴结区 伴一个结外器官或组织的局部侵犯 （ Ⅱ E）。

17 分 期 Ⅲ期：横膈上下均有淋巴结病变（ Ⅲ ），可 伴脾累及（ Ⅲ S）、结外器官局限受 累（ ⅢE ），或脾与局限性结外器官
分 期 Ⅲ期：横膈上下均有淋巴结病变（ Ⅲ ），可 伴脾累及（ Ⅲ S）、结外器官局限受 累（ ⅢE ），或脾与局限性结外器官 受累（ Ⅲ S E）。 Ⅳ期：1个或多个结外器官受到广泛性或播散 性侵犯，伴或不伴淋巴结肿大。如骨 髓（M）、肺实质（L）、胸膜（P）、肝脏 （H）、骨骼（O）、皮肤（D）等

18 分 组 A：无全身症状 B：有全身症状 ＊发热38℃以上，连续3天以 上，且无感染原因。 ＊ 6个月内体重减轻10％以上。 ＊盗汗。

19 影响预后的因素 年龄：小于45岁者比大于45岁的生存率高。 性别：女性生存率较高。 病理：淋巴细胞为主型预后最好，5年
生存率为94.3%，淋巴细胞削减型 预后最差， 5年生存率仅为27.4%。 分期：Ⅰ期5年生存率为92.5%， Ⅳ期为 31.9%。 分组：有B症状者预后差。

20 治疗原则 ⅠA、ⅡA期：扩大照射，膈上用斗篷式，膈下用倒“Y”式 。 ⅠB、ⅡB、Ⅲ、Ⅳ期：联合化疗＋局部照射

21 临床分期Ⅲ -Ⅳ期、巨块型、伴有B症状者提示疾病处于进展期，该期七项预后因素：
男性、 >45y、 Ⅳ期、 Hb<105g/L、 WBC>15G/L、 L<0.6G/L或<8%、 白蛋白 <40g/L

22 分期 预后因素 治疗 ⅠA，ⅡA，无巨块 ≤3 4×ABVD/2×ABVD+放疗 ⅠB，ⅡB， Ⅲ，Ⅳ，无巨块 6-8×ABVD 巨块型 ≥4 Stanford V /BEACOPP

23 化 疗 ABVD方案： 阿霉素 25mg/m2， d1、d15 博莱霉素 10mg/m2， d1、d15
化 疗 ABVD方案： 阿霉素 mg/m2， d1、d15 博莱霉素 mg/m2， d1、d15 长春新碱 mg/m2， d1、d15 甲氮咪胺 mg/m2，d1、d15 疗程间休息2周 ABVD方案缓解后巩固2个疗程(4-6个疗程)，即结束治疗。

24 化 疗 MOPP方案： 氮芥 4mg/m2，d1、d8 长春新碱 1～2mg， d1、d8 甲基苄肼 70mg/(m2.d)口服，d1～14
化 疗 MOPP方案： 氮芥 mg/m2，d1、d8 长春新碱 1～2mg， d1、d8 甲基苄肼 70mg/(m2.d)口服，d1～14 强地松 mg/d口服，d1～14 COPP方案： 环磷酰胺：600mg/m2 疗程间休息2周

25 化 疗 不良反应： ＊MOPP方案：影响生育功能、引起继发 性肿瘤、免疫功能抑制、股骨 头坏死。 ＊ABVD方案：肺纤维化、心脏损害、脱发。
化 疗 不良反应： ＊MOPP方案：影响生育功能、引起继发 性肿瘤、免疫功能抑制、股骨 头坏死。 ＊ABVD方案：肺纤维化、心脏损害、脱发。 用法：完全缓解后巩固2个疗程即结束治疗，但总疗程不少于6个疗程。

26 Stanford V 阿霉素25mg/m2 d1，15 长春花碱6mg/m2d1，15 氮芥6mg/m2d1 博莱霉素10mg/m2 d8，22 长春新碱1.4mg/m2d8，22 VP-16 60mg/m2 d15 ,16 Prednisone 40 mg/m2 PO QOD BEACOPP VP mg/m2 d1-3 博莱霉素10mg/m2 d8 阿霉素35mg/m2 d1 CTX 1250mg/m2 d1 长春新碱1.4mg/m2 d8 Prednisone 40 mg/m2 d1-14 丙卡巴肼100mg/m2 d1-7 难治或复发HL，则可考虑HDC/HSCT。

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28 治疗进展 CD30单克隆抗体 CD25单克隆抗体 CD16和 CD30双特异性单抗

29 肿瘤客观疗效标准 完全缓解（CR）：可见的肿瘤完全消失超过 1个月。 部分缓解（PR）：病灶的最大直径及其最大垂直直
径的乘积减少50%以上，其他病灶 无增大，持续超过1个月。 稳定（NC）：病灶两径乘积缩小不足50%或增大不 超过25%，持续超过1个月。 进展（PD）：病灶两径乘积增大25%以上，或出现 新病灶。

30 (non Hodgkin lymphoma，NHL)
非霍奇金淋巴瘤 (non Hodgkin lymphoma，NHL)

31 NHL 我国NHL 85% - 90% 侵袭性占多数，DLBCL 37%，T细胞26%， FL9%，远低于欧美国家。

32 病 理 诊断依靠病理检查结果的一类肿瘤。 病理界最难诊断、误诊率最高（25%）的一类疾病。 病理学分类最复杂、最混乱的一类疾病。
病 理 诊断依靠病理检查结果的一类肿瘤。 病理界最难诊断、误诊率最高（25%）的一类疾病。 病理学分类最复杂、最混乱的一类疾病。 1966年Rappaport分类 1982年工作分型 2000年WHO分型

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34 国际工作分类未列入的淋巴瘤类型 （1）边缘带淋巴瘤（marginal zone lymphoma）：边缘带系指淋巴滤泡及滤泡外套（mantle）之间的地带，从此部位发生的边缘带淋巴瘤系B细胞来源，CD5+；结外淋巴组织发生的边缘带淋巴瘤，被称为“粘膜相关性淋巴组织淋巴瘤”。 （2）皮肤T细胞淋巴瘤：常见者为蕈样肉芽肿病，侵及末梢血液者称为Sezaary综合征，T细胞，呈CD2+、CD4+、CD8-。 （3）外套细胞淋巴瘤 B细胞：来自于滤泡外套的B细胞（CD5+细胞），常有t（11；4）。

35 （4）周围性T细胞淋巴瘤为CD4+，CD8+。
（6）血管中心性淋巴瘤 （7）小肠T细胞性淋巴瘤 （8）间变性大细胞型淋巴瘤：Ki-l淋巴瘤。细胞呈CD30+，t（2；5）染色体异常，T细胞型或N细胞型。 （9）成人T细胞白血病/淋巴瘤

36 NHL 分类: B细胞、T细胞和NK细胞肿瘤 B细胞表型: CD10,CD19,CD20,CD22和CD79
T细胞表型: CD45RO, CD43和CD3 NK细胞表型: CD16,CD56, CD57 惰性：小淋巴，浆，边缘区，滤泡； 蕈样肉芽肿 侵袭性：套，DLBCL，Burkitt

37 淋巴瘤类型 CD20 CD30 CD10 CD5 CD23 其他 小淋巴细胞型 + -- 淋巴浆细胞型 CIg+ 结外边缘区MALT 淋巴结边缘区 滤泡型 套细胞型 Cyclin D1+ 弥漫大B细胞型 纵膈大B细胞型 Burkitt TdT- 前体T淋巴母细胞型 +/-- TdT+,CD1a+/-, CD7+ 间变大细胞型 CD30+,CD15-,EMA+,ALK+ 外周T细胞型 其他全T标记

38 NHL亚型 易位 受累及基因 发生率（%） 弥漫大B细胞型 t(3q27) t(14;18)(q32;q21) t(18;14)(q24;q32) BCL6 IgH,BCL2 MYC(c-Myc), IgH 35 15-20 ＜5 Burkitt t(8;14)(q24;q32) t(8;22)(q24;q11) t(2;8)(p12;q24) MYC, IgH MYC, IgL IgK,MYC 100%伴有其中之一异常，最常见为t(8;14) 滤泡型 --90 套细胞型 t(11;14)(q13;q32) BCL1, IgH ＞90 间变大细胞型 t(2;5)(p23;q35) ALK,NPM ＞80%的ALK+间变性大细胞 黏膜相关淋巴组织型 t(11;18)(q21;q21) t(14;18)(q21;q32) t(1;14)(p22;q32) API2,MALT1 IgH,MALT1 BCL10, IgH 20 10

39 临床特点 随年龄增长而发病增多，男性多于女性。 多为侵袭性，除惰性淋巴瘤外，一般发展迅速，易早期发生远处扩散。
常原发累及结外淋巴组织，往往跳跃式播散，越过邻近淋巴结向远处淋巴结转移。 全身症状不及HL多见，且多见于疾病晚期。

40 临床表现 淋巴结肿大：无痛性、进行性、质韧 结外侵犯：咽淋巴环、肝脾肿大、胃肠 道、肺和胸膜、乳腺、神经 系统、骨骼和骨髓、皮肤
全身症状：发热、消瘦、盗汗、贫血、 乏力

41 辅助检查 血液和骨髓检查。 化验检查：血沉、乳酸脱氢酶、肝功、肾功、 抗人球蛋白试验、血清蛋白电泳。 影像学检查：B超、摄片、CT等。
病理学检查：选取合适的淋巴结进行淋巴结 切片、印片、淋巴结细针穿刺 涂片、免疫组化、染色体、 基因检查。 其它：剖腹探查。

42 诊 断 确诊依赖于组织学活检。 分期与分组参照HL的Ann Arbor分期体系。
诊 断 确诊依赖于组织学活检。 诊断：对无痛性淋巴结肿大伴或不伴全身症状，应结合淋巴结病理组织学检查证实可确诊。 分期与分组参照HL的Ann Arbor分期体系。 分期诊断：结合X线、B超、CT、MRI及淋巴造影等进行。

43 鉴别诊断 ★NHL是临床误诊率最高的恶性肿瘤之一。 淋巴结肿大的鉴别 淋巴结炎 淋巴结核 坏死性淋巴结炎 恶性肿瘤淋巴结转移

44 鉴别诊断 结外淋巴瘤的鉴别 消化道及其他腹部肿瘤 肺结节病、肺癌、结核性胸膜炎
其他：乳腺癌、皮肤结节性红斑、皮肤瘙痒症、急性肾盂肾炎、慢性肾衰竭、血液病 发热的鉴别

45 治疗原则 以化疗为主，放疗仅用于残留肿块的消除。 生物治疗 骨髓或造血干细胞移植。 手术治疗：仅适于巨大包块有压迫症状或明显脾功能亢进时。

46 化 疗 惰性淋巴瘤主张姑息性治疗原则 观察、局部放疗、全身化疗 ＊单药口服：苯丁酸氮芥、环磷酰胺
化 疗 惰性淋巴瘤主张姑息性治疗原则 观察、局部放疗、全身化疗 ＊单药口服：苯丁酸氮芥、环磷酰胺 ＊氟达拉滨：25mg/(m2.d)，每月5d，可连用6~9疗程 ＊美罗华 ＊联合化疗：COP、CHOP

47 (1)惰性淋巴瘤： B细胞: 小淋巴细胞淋巴瘤、浆细胞样淋巴细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤和滤泡细胞淋巴瘤等。
T细胞: 蕈样肉芽肿／Sezary综合征。 单药：苯丁酸氮芥4～12mg/d，po；或CTX100mg/d，po 。 联合化疗：COP/CHOP，FMC ，FMD，FC FMD：Flu25-30 mg/m2，d1～d3, Mit 8-10mg/m2，d1， DXM20mg/m2，d1～d5； FMC：Flu25-30 mg/m2，d1～d3, CTX mg/m2，dl～d3； 强烈化疗效果差，不能改善生存

48 化 疗 CHOP方案 环磷酰胺 750mg/m2 , d1 阿霉素 50mg/m2 , d1 长春新碱 1.4mg/m2 , d1
化 疗 CHOP方案 环磷酰胺 mg/m2 , d1 阿霉素 mg/m2 , d1 长春新碱 mg/m2 , d1 强地松 mg/m2口服 , d1~5 每3周为一周期

49 化 疗 侵袭性淋巴瘤治疗应以化疗为主 ＊ CHOP方案为标准治疗方案。 ＊第二、第三代治疗方案：m- BACOD、
化 疗 侵袭性淋巴瘤治疗应以化疗为主 ＊ CHOP方案为标准治疗方案。 ＊第二、第三代治疗方案：m- BACOD、 M-BACOD、ProMACE-MOPP、 MACOP-B、COP-BLAM方案。 ＊借用急性淋巴细胞白血病的化疗方案： VDLP方案

50 (2)侵袭性淋巴瘤： B细胞: 套细胞淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤(Ⅲ级) 和Burkitt淋巴瘤等， T细胞及NK细胞: 外周T细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞淋巴瘤、肠道T细胞淋巴瘤、结外NK／T细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤(T、浆细胞)、肠病型T细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤、成人急性T细胞白血病／淋巴瘤等。 CHOP为侵袭性NHL的标准治疗方案，CR率约为 45 % - 55%，DFS约为 30% - 35%。 CHOPE方案：CHOP+VP mg／d，d2～4。

51 挽救性治疗： ESHAP， DICE， MINE，EPOCH，GDP ESHAP 依托泊苷10mg/m2，静脉滴注2小时， d1-d4
DXM 20mg／m2 ，d1-d4； 异环磷酰胺1-1.2g／m2，d1-d4；(Mesna解救：400 mg，0，4，8h） 顺铂(DDP) 25 mg／m2，d1-d4； 依托泊苷(Vp-16)60-75mg／m2 ，d1-d4。

52 MINE： IFO1.5 g／m2, d1～3 ；（Mesna解救：400 mg，0，4，8h） Mit 8 -10mg／m2 dl， Vp mg／m2， d1～3 EPOCH: Vp-16 50mg／m2 ，d1-4 ADM10mg／ m2 ，d1-4 VCR 0.4mg／m2，d1-4； CTX 750mg／m2, d5； PDN 60mg／m2, d1- 5 ： GDP 吉西他滨1000 mg／m2，dl、8 DDP 25 mg／m2，d1-3， DXM 30～40 mg， d1-4

53 Hyper-CVAD 由A、B方案组成。 A方案： CTX 300 mg／m2，2 h静脉滴注，每12 h 1次，共6次，d1-3； (美司钠600 mg ／m2 ·d，持续静脉滴注，在CTX开始前的1 h，直到CTX结束后的12 h， d1-3) 长春新碱2 mg，静脉推注，d4,11； 多柔比星50mg／m2，24 h持续静脉滴注，d4； 地塞米松40 mg／d，po，d1-4，11-14； B方案： 甲氨蝶呤(MTX)200mg/m2，2 h静脉滴注，然后800mg／m2，22 h静脉滴注，d1； 阿糖胞苷(Ara-C)3000 mg／m2(如患者超过60岁，用1000 mg／m2)，2 h静脉滴注，每12 h 1次，共4次，d2-3； 亚叶酸钙50 mg／m2，静脉推注，MTX结束后12 h开始，每6 h 1次，共8次。 预防性鞘注 (MTX10mg，Ara-c 50mg，地塞米松5mg)于每个疗程的第2，8天。 A、B方案交替进行，1个A或B方案为1个疗程，每28 d为1个疗程，所有患者至少接受4个疗程，中位疗程6(4—8)个疗程。

54 生物治疗 单克隆抗体：CD20单抗 干扰素α：可延长患者的无病存活期 胃MALT淋巴瘤：抗幽门螺杆菌治疗
基因治疗：Bcl-2反义寡核苷酸治疗

55 生物治疗 CD20单抗（Rituximab，美罗华）
＊作用机制：人鼠嵌合型单抗，可与B淋巴细胞上的CD20结合并引发B细胞溶解的免疫反应，包括补体依赖性细胞毒性和抗体依赖性细胞的细胞毒性。 ＊用法用量：375mg/m2/次，缓慢静滴，qw×4次；滴注前30分钟给与抗过敏药。 不良反应：过敏反应

56 NHL国际预后指标(IPI) 结外病变数 >1处 体能状态（PS) ≥2级（ECOG） 血清LDH水平 升高 预后因素 不良因素指标
—————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— 预后因素 不良因素指标 年龄 >60岁 分期 Ⅲ、Ⅳ 期 结外病变数 >1处 体能状态（PS) ≥2级（ECOG） 血清LDH水平 升高

57 NHL国际预后分级 高中危 3 55 43 高危 4,5 44 26 预后分级 不良因素数 CR率(%) 5年存活(%)
—————————————————————————————————————————————————————————————————————————————————— 预后分级 不良因素数 CR率(%) 年存活(%) 低危 , 低中危 高中危 高危 ,

58 骨髓或造血干细胞移植 按照IPI指标，凡属低危及中低危者，以CHOP方案化疗为主，CR后复发者，可在首次复发时或再次化疗取得CR后，对符合移植条件者试用自身干细胞支持下的超大剂量化疗。若一开始就不能取得CR，也可考虑超大剂量化疗及自身干细胞移植。 若一开始IPI指标提示为高危或中危者，通常CHOP方案不能治愈，可考虑一开始就采用超大剂量化疗及自身干细胞移植。

59 肿瘤溶解综合征 （tumor lysis syndrome)
病因:肿瘤负荷较高或病人对化疗敏感，大量肿瘤细胞崩解而导致机体损伤。 表现：高钾血症、急性肾衰竭 预防及处理：充分水化、碱化尿液、严密监测、口服别嘌呤醇、先使用较轻化疗，待肿块有所缩小后再加大剂量强度。

60 疗效标准 参照HL疗效标准。 对伴有白血病血象／骨髓象的病例，应同时采用急性白血病的疗效标准。

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