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Anti-epileptic drugs and anticonvulsant
第16章 抗癫痫药和抗惊厥药 Anti-epileptic drugs and anticonvulsant 癫痫（epilepsy）
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癫痫（epilepsy）：一类慢性、反复性、突然发作性大脑机能失调，其特征为脑神经元突发性异常高频率放电并向周围扩散。
病理：放电部位及涉及范围不同，临床表现不同。 发病机制： 30-40%与遗传有关，可继发于感染、肿瘤、脑损伤等 GABA学说： （1）阻断 GABA受体的药物——引起痉挛 激动GABA受体的药物——抗痉挛 （2）VB6是GABA合成酶的辅酶，使GABA↑，治疗新生儿VB6依赖性痉挛； 在局限性癫痫， GABA合成酶活性↓。 GABA受体通道的基因变异
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临床分型 一．全身性发作（非局限性开始的发作） 1. 大发作（强直—阵痉性发作）突然意识丧失，全身强直—阵痉性 抽搐,CNS功能抑制，持续数分钟 2. 癫痫持续状态: 反复抽搐—持续昏迷，危及生命. 3. 小发作（失神发作）：多见于儿童，突然性意识失丧 ，持续30s 内，醒后无记忆。 4. 肌阵挛性发作 二．局限性发作（部分性发作） 1. 单纯局限性发作（局灶性发作） 运动性发作：意识清醒，一侧手、足、面抽动 感觉性发作：身体感觉异常 2. 复合局限性发作（精神运动性发作）： 精神症状突出，冲动性精神失常，无意识行为动作，30s-2min。 病灶在颞叶、额叶 3. 婴儿痉挛：3-9月发病，表现屈肌痉挛
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第一节 常用的抗癫痫药 苯妥英钠（phenytoin sodium，大仑丁） [体内过程]
第一节 常用的抗癫痫药 苯妥英钠（phenytoin sodium，大仑丁） [体内过程] 强碱性，刺激性大，PO吸收慢而不规则，6-10天达有效稳态浓度（10-20ug/ml),生物利用度个体差异大. i.v用于持续状态（给药速度要慢） 不肌注（刺激，组织坏死） 2. 血浆蛋白结合率85-90％，全身分布，10ug/ml以下按一级动力学消除。
![第一节 常用的抗癫痫药 苯妥英钠（phenytoin sodium，大仑丁） [体内过程]](http://slidesplayer.com/slide/11671040/65/images/4/%E7%AC%AC%E4%B8%80%E8%8A%82+%E5%B8%B8%E7%94%A8%E7%9A%84%E6%8A%97%E7%99%AB%E7%97%AB%E8%8D%AF+%E8%8B%AF%E5%A6%A5%E8%8B%B1%E9%92%A0%EF%BC%88phenytoin+sodium%EF%BC%8C%E5%A4%A7%E4%BB%91%E4%B8%81%EF%BC%89+%5B%E4%BD%93%E5%86%85%E8%BF%87%E7%A8%8B%5D.jpg "第一节 常用的抗癫痫药. 苯妥英钠（phenytoin sodium，大仑丁） [体内过程] 强碱性，刺激性大，PO吸收慢而不规则，6-10天达有效稳态浓度（10-20ug/ml),生物利用度个体差异大. i.v用于持续状态（给药速度要慢） 不肌注（刺激，组织坏死） 2. 血浆蛋白结合率85-90％，全身分布，10ug/ml以下按一级动力学消除。")
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[作用和用途] 1. 抗癫痫：大发作、局限性发作——首选药 持续状态有效——次选 精神运动性发作——有效 小发作——无效（诱发或加重）。 2. 中枢疼痛综合征：三叉神经痛 >舌咽神经痛. 3. 抗心律失常：如强心苷中毒引起的心律失常。
![[作用和用途] 1. 抗癫痫：大发作、局限性发作——首选药. 持续状态有效——次选. 精神运动性发作——有效. 小发作——无效（诱发或加重）。 2. 中枢疼痛综合征：三叉神经痛 >舌咽神经痛.](http://slidesplayer.com/slide/11671040/65/images/5/%5B%E4%BD%9C%E7%94%A8%E5%92%8C%E7%94%A8%E9%80%94%5D+1.+%E6%8A%97%E7%99%AB%E7%97%AB%EF%BC%9A%E5%A4%A7%E5%8F%91%E4%BD%9C%E3%80%81%E5%B1%80%E9%99%90%E6%80%A7%E5%8F%91%E4%BD%9C%E2%80%94%E2%80%94%E9%A6%96%E9%80%89%E8%8D%AF.+%E6%8C%81%E7%BB%AD%E7%8A%B6%E6%80%81%E6%9C%89%E6%95%88%E2%80%94%E2%80%94%E6%AC%A1%E9%80%89.+%E7%B2%BE%E7%A5%9E%E8%BF%90%E5%8A%A8%E6%80%A7%E5%8F%91%E4%BD%9C%E2%80%94%E2%80%94%E6%9C%89%E6%95%88.+%E5%B0%8F%E5%8F%91%E4%BD%9C%E2%80%94%E2%80%94%E6%97%A0%E6%95%88%EF%BC%88%E8%AF%B1%E5%8F%91%E6%88%96%E5%8A%A0%E9%87%8D%EF%BC%89%E3%80%82+2.+%E4%B8%AD%E6%9E%A2%E7%96%BC%E7%97%9B%E7%BB%BC%E5%90%88%E5%BE%81%EF%BC%9A%E4%B8%89%E5%8F%89%E7%A5%9E%E7%BB%8F%E7%97%9B+%3E%E8%88%8C%E5%92%BD%E7%A5%9E%E7%BB%8F%E7%97%9B..jpg "3. 抗心律失常：如强心苷中毒引起的心律失常。")
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[作用机制] 不抑制病灶高频放电，阻止放电向正常组织扩散, 对正常低频放电无影响。 1. 抑制突触传递的强直后增强 2. 膜稳定作用：阻断电压依赖性Na+、Ca ++通道，降低膜通透性，Na+、Ca + +内流↓，影响动作电位形成，细胞膜兴奋性↓, 兴奋阈值升高 （1）阻断电压依赖性钙通道（L型和N型） （2）阻断电压依赖性钠通道 （3）抑制钙调素激酶的活性
![[作用机制] 不抑制病灶高频放电，阻止放电向正常组织扩散, 对正常低频放电无影响。 1. 抑制突触传递的强直后增强. 2. 膜稳定作用：阻断电压依赖性Na+、Ca ++通道，降低膜通透性，Na+、Ca + +内流↓，影响动作电位形成，细胞膜兴奋性↓, 兴奋阈值升高.](http://slidesplayer.com/slide/11671040/65/images/6/%5B%E4%BD%9C%E7%94%A8%E6%9C%BA%E5%88%B6%5D+%E4%B8%8D%E6%8A%91%E5%88%B6%E7%97%85%E7%81%B6%E9%AB%98%E9%A2%91%E6%94%BE%E7%94%B5%EF%BC%8C%E9%98%BB%E6%AD%A2%E6%94%BE%E7%94%B5%E5%90%91%E6%AD%A3%E5%B8%B8%E7%BB%84%E7%BB%87%E6%89%A9%E6%95%A3%2C+%E5%AF%B9%E6%AD%A3%E5%B8%B8%E4%BD%8E%E9%A2%91%E6%94%BE%E7%94%B5%E6%97%A0%E5%BD%B1%E5%93%8D%E3%80%82+1.+%E6%8A%91%E5%88%B6%E7%AA%81%E8%A7%A6%E4%BC%A0%E9%80%92%E7%9A%84%E5%BC%BA%E7%9B%B4%E5%90%8E%E5%A2%9E%E5%BC%BA.+2.+%E8%86%9C%E7%A8%B3%E5%AE%9A%E4%BD%9C%E7%94%A8%EF%BC%9A%E9%98%BB%E6%96%AD%E7%94%B5%E5%8E%8B%E4%BE%9D%E8%B5%96%E6%80%A7Na%2B%E3%80%81Ca+%2B%2B%E9%80%9A%E9%81%93%EF%BC%8C%E9%99%8D%E4%BD%8E%E8%86%9C%E9%80%9A%E9%80%8F%E6%80%A7%EF%BC%8CNa%2B%E3%80%81Ca+%2B+%2B%E5%86%85%E6%B5%81%E2%86%93%EF%BC%8C%E5%BD%B1%E5%93%8D%E5%8A%A8%E4%BD%9C%E7%94%B5%E4%BD%8D%E5%BD%A2%E6%88%90%EF%BC%8C%E7%BB%86%E8%83%9E%E8%86%9C%E5%85%B4%E5%A5%8B%E6%80%A7%E2%86%93%2C+%E5%85%B4%E5%A5%8B%E9%98%88%E5%80%BC%E5%8D%87%E9%AB%98..jpg "（1）阻断电压依赖性钙通道（L型和N型） （2）阻断电压依赖性钠通道. （3）抑制钙调素激酶的活性.")
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[不良反应] 胃肠刺激， 20ug/ml以上出现毒性反应 1. 静注过快，血压↓，心律失常. 2. CNS反应：眩晕，共济失调、眼球震颤、复视、 精神 异常等，小脑萎缩。40ug/ml以上，精神错乱——昏迷 3.慢性毒性 （1）牙龈增生，青少年多见，注意口腔卫生，按摩牙龈 （2) 外周神经炎 （3）精神异常、男性乳房增大，多毛、淋巴结肿大 （4）低血钙、软骨症、佝偻病，VitD可预防 （5) 抑制二氢叶酸还原酶——巨幼红细胞贫血，可用甲 酰四氢叶酸治疗 4.过敏：皮疹，粒细胞、血小板减少、再障等。 5.致畸：“胎儿妥因综合征”：智力障碍、小头症、斜视、腭裂等 6.停药反应
![[不良反应] 胃肠刺激， 20ug/ml以上出现毒性反应. 1. 静注过快，血压↓，心律失常. 2. CNS反应：眩晕，共济失调、眼球震颤、复视、 精神. 异常等，小脑萎缩。40ug/ml以上，精神错乱——昏迷.](http://slidesplayer.com/slide/11671040/65/images/7/%5B%E4%B8%8D%E8%89%AF%E5%8F%8D%E5%BA%94%5D+%E8%83%83%E8%82%A0%E5%88%BA%E6%BF%80%EF%BC%8C+20ug%2Fml%E4%BB%A5%E4%B8%8A%E5%87%BA%E7%8E%B0%E6%AF%92%E6%80%A7%E5%8F%8D%E5%BA%94.+1.+%E9%9D%99%E6%B3%A8%E8%BF%87%E5%BF%AB%EF%BC%8C%E8%A1%80%E5%8E%8B%E2%86%93%EF%BC%8C%E5%BF%83%E5%BE%8B%E5%A4%B1%E5%B8%B8.+2.+CNS%E5%8F%8D%E5%BA%94%EF%BC%9A%E7%9C%A9%E6%99%95%EF%BC%8C%E5%85%B1%E6%B5%8E%E5%A4%B1%E8%B0%83%E3%80%81%E7%9C%BC%E7%90%83%E9%9C%87%E9%A2%A4%E3%80%81%E5%A4%8D%E8%A7%86%E3%80%81+%E7%B2%BE%E7%A5%9E.+%E5%BC%82%E5%B8%B8%E7%AD%89%EF%BC%8C%E5%B0%8F%E8%84%91%E8%90%8E%E7%BC%A9%E3%80%8240ug%2Fml%E4%BB%A5%E4%B8%8A%EF%BC%8C%E7%B2%BE%E7%A5%9E%E9%94%99%E4%B9%B1%E2%80%94%E2%80%94%E6%98%8F%E8%BF%B7..jpg "3.慢性毒性. （1）牙龈增生，青少年多见，注意口腔卫生，按摩牙龈. （2) 外周神经炎. （3）精神异常、男性乳房增大，多毛、淋巴结肿大. （4）低血钙、软骨症、佝偻病，VitD可预防. （5) 抑制二氢叶酸还原酶——巨幼红细胞贫血，可用甲. 酰四氢叶酸治疗. 4.过敏：皮疹，粒细胞、血小板减少、再障等。 5.致畸： 胎儿妥因综合征 ：智力障碍、小头症、斜视、腭裂等. 6.停药反应.")
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卡马西平（carbamazepine，酰胺咪嗪）
[作用和用途] 1．抗癫痫：阻止Na+通道，抑制神经元放电和扩散。 ① 精神运动性发作——效果好（2/3有效） ② 大发作、局限性发作——首选药之一 2. 抗躁狂和抑郁症： 控制癫痫的精神症状；对锂盐无效的躁狂 3．中枢性疼痛：三叉神经痛和舌咽神经痛 > 苯妥英钠 [不良反应] 1.常见：眩晕、视力模糊、胃肠刺激，中枢症状（共济失调）2.少见严重：骨髓抑制(再障、粒细胞、血小板减少)、肝损害
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苯 巴 比 妥（phenobarbital，鲁米那，luminal）
1. 作用：抑制病灶异常放电与扩散（主要增强GABA 介导Cl-内流，膜超极化，降低兴奋性）。 减少Ca2＋依赖性神经递质释放 2. 用途：除小发作外都有效——不作首选药（中枢抑制） 癫痫持续状态——次选（静脉，更常用戊巴比妥钠）
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扑米酮（primidone，扑痫酮、去氧苯比妥）
1. 在体内代谢为苯巴比妥和苯乙基丙二酰胺，均有抗癫痫作用 2. 大发作 ：相似苯巴比妥，对苯巴比妥无效者常有效。 精神运动性发作：有效 <卡马西平 小发作——差 3. 不良反应：CNS症状、骨髓抑制 4. 与dilantin和carbamazepine合用——协同作用
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乙琥胺（ethosuximide） 1. 儿童用药4-6d达稳态血药浓度 2. 抑制T行Ca2＋通道——抑制3Hz异常放电 3. 应用：仅对小发作有效，疗效稍差氯硝西泮， 但副作用少，常为首选药，对其他型癫痫无效。 4. 不良反应 常见：胃肠反应；精神症状（焦虑、抑郁多动、精神不集中） 偶见：粒细胞减少、再障贫血。
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丙戊酸钠（sodium valproate）
1. 广谱抗癫痫药，各种类型癫痫有效 失神小发作 > 乙琥胺，但有肝毒性。 非典型小发作 < 氯硝西泮 大发作 < 苯妥英钠和卡马西平 精神运动型发作：疗效相似卡马西平。 大发作合并小发作：首选药 2. 机制：不抑制病灶高频放电，阻止放电扩散。 （1）抑制Na+通道，降低膜兴奋性： （2）抑制GABA代谢，增加合成，GABA升高。 3. 不良反应： 常见胃肠道症状，有肝毒性（40％），孕妇禁用（致畸）。
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苯二氮卓类 地西泮：持续状态首选 硝西泮（硝基安定）：阵挛发作、不典型小发作， 婴儿痉挛效果好。 氯硝西泮（氯硝安定）：各型有效，失神小发作、 阵挛发作、不典型小发作等效果好
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氟桂利嗪(flunarizine) 1. 作用与应用 为安全有效的抗癫痫药，通过阻滞Na+、T型和L型Ca2+通道 （1）钙拮抗药 （2）治疗各型癫痫，对大发作、局限性发作效果好。 2. 不良反应：困倦，增加体重
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抗癫痫病药的选用 大发作：首选 苯妥英钠、卡马西平、扑米酮 癫痫持续状态：首选 安定，次选苯妥英钠、苯巴比妥 小发作：常选乙琥胺 、丙戊酸钠、氯硝西泮。 精神运动性发作：首选卡马西平、丙戊酸钠。
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硫酸镁（magnesium dulfate）
第二节 抗惊厥药 Mg2+主要存在细胞内，细胞外为5%，血Mg2+ ↓, 神经和肌肉兴奋性↑（抽搐）。 硫酸镁（magnesium dulfate） 1. PO不吸收，为泻药利胆作用。 2. 静注：抑制CNS和外周神经系统（ Mg2+竞争Ca2+ ， 影响Ach释放——骨骼肌松弛；拮抗Ca2+—— 抑制心脏、舒张血管——降压） 用途：① 抗惊厥用于子痫、破伤风惊厥 ② 用于高血压危象。 3. 过量，抑制延髓呼吸中枢和血管运动中枢 解救：缓慢注射氯化钙、葡萄糖酸钙
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Summary 1. Phenytoin is one of the most effective drugs against partial seizures and generalized tonic-clonic seizures. 2. Phenobarbital is useful in the treatment of partial seizures and generalized tonic-clonic seizures. 3. Carbamazepine was initially marketed for the treatment of trigeminal neuralgia but has proved useful for epilepsy as well. Carbamazepine is also useful in some patients with mania (bipolar disorder).
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