Cause of disease and causal inference

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1 Cause of disease and causal inference
病因及其推断 Cause of disease and causal inference 病因的研究不仅同疾病的诊断有关,还直接关系到疾病的治疗和预防.病因及其推断实际是分析流行病学的指导框架。 西安交大医学院流行病学教研室

2 引言 没有无因之果 亦无无果之因 凡事皆有原因 疾病亦是如此 西安交大医学院流行病学教研室

3 第一节 病因的概念 第二节 病因研究方法 第三节 因果联系 西安交大医学院流行病学教研室

4 第一节 病因的概念 传统因果观 概率论因果观 多因素病因以及从可以影响这些因素的预防策略来考虑。 西安交大医学院流行病学教研室

5 充分病因和必要病因 诸多因素的综合作用后一定引起疾病，这个综合作用就是充分病因（sufficient cause）。
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6 缺乏某因素即不会引起该病，这个因素称为必要病因（necessary cause）。
细菌理论 (Germ theory) 病因 高度特异的、必要的 慢性病时代 多因－多果 非必要非充分病因 西安交大医学院流行病学教研室

7 Henle-Koch原理 在相应疾病患者中总是能检出该病病原体(必要病因)； 在其他疾病患者中不能检出该病原体(效应特异性)；
能从相应疾病患者中分离到该病原体，传过几代的培养物能引起实验动物患相同疾病(充分病因)； 能从患该病的动物中分离到相同病原体。 病因推断标准的第一个里程碑，由Henle(1840)首先提出，Koch后来扩展形成的 The most famous criteria by which an agent is defined as the necessary cause of a disease are the Henle-Koch postulates. 西安交大医学院流行病学教研室

8 病因是能使疾病发生概率(机会)增加的因素
概率因果观 正 病因是能使疾病发生概率(机会)增加的因素 概率论 病因 非必要非充分病因 充分病因：1 必要病因：从0开始 Some commentators and textbooks have provided a “probabilistic” or “statistical” definition of causation, where a cause increases that probability (or chance) that its effect will occur. For example, one source defines “a cause of cancer as a factor that increases the probability that cancer will develop in an individual.” Under this definition, the occurrence of cancer in an individual may be in part a matter of chance (that is, it is a “stochastic” or “indeterministic” process). Thus, a probabilistic cause may be neither necessary nor sufficient for disease. However, the definition also does not exclude necessary and sufficient causes; a sufficient cause is simply one that raises the probability of its effect occurring to 1, and a necessary cause raises that probability from 0.(必要病因：不存在就不会发病，概率为0；存在则概率从0开始增加) 概率论，非决定论 流行病学教材上关于病因的定义：概率论因果观（p155页） 西安交大医学院流行病学教研室

9 “euphemism for ignorance”.
一些吸烟者会发生肺癌，而另外一些吸烟者不会发生肺癌? Probability is a “euphemism for ignorance”. While probabilistic definitions have appeared in the epidemiological literature, there has been little discussion of their strengths and weaknesses or how they relate to other definitions. One concern likely to be raised against a probabilistic definition is that it fails to explain why some smokers develop cancer and others do not, and that is what the “whole discipline of epidemiology” is after. Probability is therefore a “euphemism for ignorance.” (概率是无知的一种委婉的说法). 西安交大医学院流行病学教研室

10 其它未知的因素在起作用 同一病因，致不同个体增加的危险性大小可以不同 西安交大医学院流行病学教研室
However, this concern can be answered by noting that a probabilistic definition allows for the possibility that other undiscovered causes may also be at work. A newly discovered genetic factor might reveal that smoking dramatically increases lung cancer risk for some individuals but has only a moderate effect on others. There is no reason to assume that a cause increases each individual’s risk by the same amount. In fact, because of the mathematical continuum of probability, the probabilistic model allows for a greater range of possible effects. Risks for individuals might differ in more ways than simply being equal to a probability of either 1 or 0. 同一病因，致不同个体增加的危险性大小可以不同 西安交大医学院流行病学教研室

11 因果关系 非因果关联 仅根据统计学上的不相等 (某病因存在与不存在时危险的概率不等) 来定义因果? 西安交大医学院流行病学教研室
Another concern is that the definition remains unclear about what it means to say smoking raises one’s probability of developing lung cancer. For example, statisticians Cox and Holland both object to a prominent philosophical account of probabilistic causation on these grounds. They argue that a definition of causation based on statistical inequalities (that is, the probability of the effect is different when the cause is present than when it is absent) is inadequate. Olsen voices a similar criticism. In such cases, how is it possible to draw a distinction between causal relations and non-causal associations? In order to meet this concern a further element must be added to the definition—a counterfactual. 西安交大医学院流行病学教研室

12 从流行病学角度看病因 流行病学从群体观点出发，当其他因素在某人群中不变时，某因素在该人群中增加或减少后，某病在该人群中的发生也增加或减少，则该因素可以被认为该疾病的病因。 西安交大医学院流行病学教研室

13 病因间的相互作用 独立作用 相加作用： AB＝A＋B 协同作用： AB > A＋B 拮抗作用： AB < A＋B
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14 危险因子（risk factors） 把那些与疾病的发生有正联系，但其本身又不是充分病因的因子称为“危险因子”，如吸烟 。
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15 定义：那些能使人们发病概率增加的因素，就可以被认为是病因；当它们当中的一个或多个不存在时，疾病频率就下降。
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16 病因模型 生态学模型 流行病学三角 宿主 动因 环境 西安交大医学院流行病学教研室

17 轮状模型 社会环境 宿主 遗传内核 生物环境 生物环境 理化环境 西安交大医学院流行病学教研室

18 疾病因素模型 外围的远因 社会经济、生物学、环境、心理行为、卫生保健 致病机制的近因 医学生物学因素 西安交大医学院流行病学教研室

19 病因网模型 多病因相互联系，按时间先后连接起来就构成一病因链，多个似有节点的病因链存在联系，交错连接起来就形成病因网。
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20 感染结核病 缺乏营养 结核杆菌 侵袭组织 发生结核病 暴露于 结核杆菌 居住拥挤 遗传因素 西安交大医学院流行病学教研室

21 西安交大医学院流行病学教研室

22 因果连接方式 单因单果 因果特异性的根源，错误观念 单因多果 吸烟引起肺癌、慢性支气管炎 西安交大医学院流行病学教研室

23 多因单果 高血压、高脂血症、肥胖因吸烟引起急性心肌梗死。
多因单果 高血压、高脂血症、肥胖因吸烟引起急性心肌梗死。 多因多果 多个病因引起多种疾病。如高脂饮食、吸烟和饮酒、肥胖等可引起脑血栓、心肌梗死、大肠癌等疾病。 西安交大医学院流行病学教研室

24 第二节 病因推断的方法 一 建立假设 描述性流行病学方法（横断面研究、疾病监测资料、生态学研究）建立病因假设 二 验证假设
分析流行病学（病例对照研究、队列研究或实验流行病学)验证假设 三 因果推断 对疾病与暴露之间的关联作出是否为因果关联的推断 西安交大医学院流行病学教研室

25 病因研究步骤 描述性研究 分析性研究 病因推断 提出病因线索 形成病因假设 验证病因假设 推断暴露和疾病之间的因果关系 横断面研究 纵向研究
病因的研究步骤（2） 病因研究步骤 横断面研究 描述性研究 纵向研究 提出病因线索 形成病因假设 生态学研究 疾病监测 分析性研究 病例对照研究 验证病因假设 队列研究 流行病学实验 病因推断 推断暴露和疾病之间的因果关系 西安交大医学院流行病学教研室

26 病因研究的推理方法 描述流行病学 分析流行病学 流行病学实验研究 西安交大医学院流行病学教研室

27 假设演绎法 对描述流行病学和分析流行病学期衔接作用的逻辑方法
假设演绎法 对描述流行病学和分析流行病学期衔接作用的逻辑方法 Mill准则 将因果分析推理的原则加以系统化。 西安交大医学院流行病学教研室

28 Mill准则 求同法 求异法 共变法 类推法 西安交大医学院流行病学教研室

29 共变法 当有关的暴露因素是等级或定量的，并与事件效应成量变关系，且两者之间有共同变动的关系时，可认为他们之间可能存在因果关系。
例吸烟与肺癌，随着吸烟剂量的增加，肺癌的相对危险度也增加，所以支持吸烟是肺癌的病因。 西安交大医学院流行病学教研室

30 类推法 当一种疾病的分布与另外一种病因已清楚的疾病的分布相似时，则这两种病可能有共同的病因。河北省1963年流行的“不明热”被判断为钩端螺旋体病，就是根据共分布特点而作。 西安交大医学院流行病学教研室

31 Burkitt发现，非洲儿童恶性淋巴瘤的分布与黄热病的分布很一致，考虑它们有共同危险因素.
由于黄热病由蚊虫传播，则考虑本病可能也是由埃及伊蚊传播的病毒性疾病。 后来在此淋巴瘤细胞中发现EB病毒，但是EB病毒在世界上广泛存在，不需经蚊虫传播。 Burkitt又设想本病的发生是否是婴儿期感染EB病毒，以后又感染疟疾导致的，因为在非洲黄热病的流行区与疟疾的流行区相重合. 西安交大医学院流行病学教研室

32 上海发生大量皮炎病人，当时提出了很多可能因素，如受污染的水、废气、霉菌、花粉、桑毛虫等，后经调查，逐一否定，最后证实由桑毛虫毒毛引起。
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33 检验假设 分析性研究方法 动物实验 人群干预试验 西安交大医学院流行病学教研室

34 第三节 因果推断 因果关系研究的真实性必然涉及到因果推断的问题，包括逻辑方法、统计关联和判定标准。 西安交大医学院流行病学教研室

35 偶然联系 假联系 关联 间接因果联系 统计学联系 因果联系 直接因果联系 因果联系分类总结 西安交大医学院流行病学教研室

36 统计关联到因果关联 统计学联系 当暴露（E）在人群中变动后某疾病（D）的频率也变动，则为二者有统计学关联。 统计学关联 虚假关联 因果关联
选择、测量、混杂 虚假关联 间接因果关联 因果关联 直接因果关联 西安交大医学院流行病学教研室

37 因果关联 继发关联 高血清胆固醇 冠心病 黄色瘤 直接因果关联的歪曲 静脉吸毒 AIDS 不安全性行为 西安交大医学院流行病学教研室

38 判断因果联系的标准 时间顺序 “因”一定先于“果”
例，石棉暴露到发生肺癌至少要15-20年，而暴露于石棉环境中3年就发生了肺癌，则显然不能归于石棉。 西安交大医学院流行病学教研室

39 联系的强度 暴露组与非暴露组发病率之比（RR）愈大，说明该因素与该病存在因果联系的可能性愈大。一般在RR>2可以认为有强的联系。吸烟与若干种疾病有联系，与肺癌的联系的RR可达4～20，此值非常高，说明它们有强关联。 西安交大医学院流行病学教研室

40 随着暴露剂量增高（或减低）或时间延长（或缩短）而联系强度（或发病率、患病率）也随之升高（或降低）。
剂量反应关系 随着暴露剂量增高（或减低）或时间延长（或缩短）而联系强度（或发病率、患病率）也随之升高（或降低）。 吸烟与肺癌则有明显的剂量反应，随着吸烟量增多，OR值显著增加，如下表 西安交大医学院流行病学教研室

41 天津市肺癌与吸烟量的关系 吸烟量（支/日） OR（男） OR（女） 0～ 1 1.00 1~ 1.66 1.47 10~ 2.98 2.52
20~ 14.78 6.47 30~ 27.72 - 西安交大医学院流行病学教研室

42 联系的合理性——即言之成理 联系的一致性——恒定性 关联的可重复性 暴露终止效应 西安交大医学院流行病学教研室

43 Henle-Koch原理 现代因果推断标准 决定论 概率论 实验性 观察性 个体水平 群体水平 单一学科 多学科 严格 宽松
Bradford Hill’s criteria are similar in structure to the Henle-Koch postulates in that both require evidence of a positive and negative association, followed by observations suggesting that the putative cause is the most important important independent variable. But unlike the Henle-Koch postulates, Bradford Hill’s criteria are probabilistic and observational; they rely on statistical associations rather than a one-to-one association, and observation of disease and plausible experimental analyogies(类推) are substituted for experimental induction of the pathognomonic (特异病征性的：特殊病征的，某种疾病或病理情况所特有的；可据以确定诊断的症状和体征) lesion. The imputed causal association is at the group level, and does not indicate the cause of disease individual subjects. Furthermore, unlike the Henle-Koch postulates, Bradford Hill’s criteria are multidisciplinary; requiring both population studies and back-up from various basic sciences. Although they aim to identify a single necessary cause of a disease, Bradford Hill’s criteria cannot do this with the fullest “scientific” rigor. Instead they were meant to constitute a sensible or reasonable standard for imputing causation in practice or for policy reasons – where knowledge of a disease may be incomplete, animal models may be lacking and controlled experiments are often impossible. Because information is incomplete, causation is to that extent uncertain. Gains in the scope of causal attribution are made by paying a price in diminished rigor. Throughout the development of the subject of epidemiology there has been a move away from the attempt to construct chains of necessary causes, each defined with maximum rigor; toward the construction of an epidemiological mosaic made from pieces of etiological evidence, none of which, when taken individually, need be compelling. The mosaic approach to establishing causation involve not an appeal to the minimum of clear evidence, but instead an appeal to a large mass of fragmentary evidence, cemented together by a plausible and systematic interpretation. 西安交大医学院流行病学教研室

44 求同法 多种不同情况与某种疾病的存在有联系，而在这多种情况均有一个共同的因素，则这个因素很可能为该病的病因。
如氟斑牙患病率高的地区，饮水氟含量高，而患病率低处则饮水氟含量低。饮水氟含量高则可能为氟斑牙的病因。 西安交大医学院流行病学教研室

45 求异法 指在相似的事件之间找不同点。 例，在同一地区内，查布查尔病只发生再锡伯族，而不发生在当地的其他民族。按求异法的原理，寻求在民族杂居的地方，锡伯族与其他民族相比有何特点时发现，提出该病最可能与锡伯族的特殊食品“米送乎乎”有关的假设。 西安交大医学院流行病学教研室