抗精神失常药物 2016,09,27.

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1 抗精神失常药物 2016,09,27

2 Section III Antipsychotics Psychotherapeutic drugs
抗精神失常药作用简介： 阻断脑内多巴胺受体，治疗神经系统的功能亢进，导致运动障碍。 Alternative names： Antipsychotics； Anti-psychiatric disorders drugs; Psychotherapeutic drugs； Neuroleptics.

3 Classification-1 一、抗精神病药 Antipsychotic drugs(抗精神分裂症药 Antischizophrenic drugs) 二、抗焦虑药 Antianxiety drugs 三、抗抑郁药 Antidepressant drugs 四、抗燥狂药 Antimanic drugs

4 抗精神病药 Antischizophrenic Antipsychotic drugs drugs 吩噻嗪类 Phenothiazines
噻吨类 Thioxanthenes 丁酰苯类 Butyrophenones 二苯丁基哌啶类 Diphenylbutylpiperidines 苯酰胺类 Benzamides 二苯并氮杂䓬类和二苯并氧氮䓬类 Dibenzodiazepines and Dibenzoxazepines 氢化吲哚酮类 Hydroindolones

5 1. 吩噻嗪类抗精神病药 Phenothiazines 1、结构及作用 2、构效关系 3、体内代谢 4、稳定性 5、代表药物： 盐酸氯丙嗪

6 1.吩噻嗪类药物的结构及作用 由抗组胺药异丙嗪发现吩噻嗪类抗精神病药 异丙嗪 Promethazine 吩噻嗪类药物

7 药名 R1 R2 作用强度 氯丙嗪 Chlorpromazine N(CH3)2 Cl 1 乙酰丙嗪 Acetylpromazine COCH3 <1 三氟丙嗪 Triflupromazine CF3 4 奋乃静 Perphenazine 10 氟奋乃静 Fluphenazine 50

8 药名 R1 R2 作用强度 三氟拉嗪 Trifluoperazine CF3 13 硫乙拉嗪(吐立抗) Thiethylperazine SC2H5 － 甲硫达嗪 Thioridazine SCH3 ½-1 哌普嗪 Pipotiazine SO2N(CH3)2 美索达嗪 Mesoridazine SOCH3

9 2. 吩噻嗪类药物的构效关系(1) ① 吩噻嗪环上取代 2-位取代增强活性，1, 3, 4-位取代活性降低
① 吩噻嗪环上取代 2-位取代增强活性，1, 3, 4-位取代活性降低 2-位取代基的作用强度与其吸电子性能成正比，顺序 CF3 > Cl > COCH3 > H > OH 2-位含硫取代基主要用于止吐。

10 2.吩噻嗪类药物的构效关系(2) ② 烷基侧链的改变
② 烷基侧链的改变 母核与侧链氨基之间相隔3个碳原子是基本结构特征,任何碳链的延长或缩短都将导致作用减弱或消失 侧链末端的碱性基团常为叔胺，可为直链的二甲胺基，也可为环状的哌嗪基或哌啶基，其中含哌嗪侧链的作用较强

11 2.吩噻嗪类药物的构效关系 ③ 吩噻嗪母核的改变，产生新结构类型
③ 吩噻嗪母核的改变，产生新结构类型 母核硫原子可用 -O-, -CH2-, -CH=CH-, -CH2CH2-等取代 母核氮原子可用-C=取代，衍生出噻吨类

12 与多巴胺受体结合： ① 与多巴胺受体之间以A、B、C三点相互适应 ② 立体专属性：B区 > C区 > A区
R取代产生光学异构体,一般左旋体作用>右旋体

13 ④ C区吩噻嗪环沿N-S轴折叠，两个苯环几乎互相垂直
其它刚性平面结构代替吩噻嗪环，活性下降 2位取代基通过诱导效应影响环系的电子密度 2位取代基引起分子不对称性，侧链倾斜于带取代基的苯核方向是此类药物的重要结构特征，因为此构象可与多巴胺部分重叠 ⑤ A区侧链碱性基团与受体一窄槽相适应

14 3. 吩 噻 嗪 类 药 物 的 体 内 代 谢 红色为 活性代谢物

15 5.吩噻嗪类药物的稳定性 吩噻嗪核易被氧化变质，日光及重金属离子有催化作用 盐酸氯丙嗪注射液在日光作用下氧化变质,可致病人光化毒反应
光化毒反应：盐酸氯丙嗪注射液在日光作用下引起氧化变质反应，使注射液pH值降低，口服或注射给药，在日光强烈照射下，盐酸氯丙嗪在病人体内若发生该反应，则称为光化毒反应。

16 【TD】 盐酸氯丙嗪 Chlorpromazine Hydrochloride
【别名】 冬眠灵 【化学名称】2-氯- N,N-二甲基-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐 【英文名称】 2-Chloro-N,N-dimethyl-10H- phenothiazine-10-propanamine hydrochloride 【用途】抗精神病药。用于治疗精神分裂症、躁狂症等，也用于镇吐、低温麻醉、人工冬眠等。

17 Properties 1)白色或类似白色结晶性粉末，味极苦，极易溶于水。 2)含二甲氨基具碱性，可与酸成盐。其盐酸盐水溶液显酸性。
3)稳定性较差，含吩噻嗪环，易被氧化变色。在空气及日光中放置渐变为红色，重金属离子有催化作用，故在注射液中加入抗氧剂(对氢醌、Na2S2O4 、NaHSO3或VC等)其氧化产物，可产生过敏反应。 4) 显色反应：与氧化剂例如硝酸或三氯化铁试液反应，即显红 色。 光化毒反应：盐酸氯丙嗪注射液在日光作用下引起氧化变质反应，使注射液pH值降低，口服或注射给药，在日光强烈照射下，盐酸氯丙嗪在病人体内若发生该反应，则称为～。

18 Retro-synthesis analysis
Chlorpromazine hydrochloride

19 Raw materials of chlorpromazine hydrochloride
1-chloro-3-dimethyl amino propane 2-chlorophenothiazine: a) 1,3-dichlorobenzene, b) aniline.

20 Synthesis Route

21 4.Metabolism Oxydation S-Oxydation N-Side chain dealkylation
7-Hydroxylation

22 2.Thiaxanthenes: Thioxanthenes
吩噻嗪环上-N-换成-C-，并通过双键=与侧链相连。 噻吨 = 硫杂蒽

23 2. 噻吨类抗精神病药(1) Thioxanthenes 药名 R X 氯普噻吨 Chlorprothixene N(CH3)2 Cl
氨砜噻吨 Thiothixene SO2N(CH3)2 氟哌噻吨 Flupenthixol CF3 珠氯噻醇 Zuclopenthixol

24 【TD】氯普噻吨 【别名】泰尔登，Taractan 【化学名称】 【英文名称】
【Usage】阻断多巴胺受体，用于精神分裂症和神经官能症,亦具止吐作用;作用比氯丙嗪强，毒性也较小，具有明显的抗抑郁和抗焦虑作用. 结构具有环外双键， 药用 Z (cis) 异构体， 叔胺结构。 Chlorprothixene

25 Note： for the Double bond ＝ ，
2. 噻吨类抗精神病药(2) 顺反几何异构体： 侧链与母核2位取代基同边者为 Z 型(cis-isomer)，反之为E 型(trans-isomer) 活性一般: 顺式 > 反式 Thioxanthenes Note： for the Double bond ＝ ， Cis > trans

26 3. 丁酰苯类抗精神病药(1) Butyrophenones 药名 R1 R2 氟哌啶醇 Haloperidol OH
溴哌利多 Bromoperidol 三氟哌多 Trifluperidol

27 3. 丁酰苯类抗精神病药(2) Butyrophenones 药名 R1 R2 苯哌利多 Benperidol H
替米哌隆 Timiperone 匹泮哌隆 Pipamperone CONH2

28 3.丁酰苯类抗精神病药(3) Butyrophenones

29 3. 丁酰苯类抗精神病药(4) Butyrophenones

30 【TD】氟哌啶醇(Haloperidol)
【Chemical Name】 4-[4-(4-氯苯基)-4-羟基-1-哌啶基]-1-(4-氟苯基)-1-丁酮 【English Name】 4-[4-(4-Chlorophenyl)-4-hydroxy-1-piperidinyl]-1-(4- fluorophenyl)-1-butanone

31 Properties White crystal or powder, mp 147-149℃.
Soluble in chloroform, slightly soluble in ethanol, sparsely soluble in ethyl ether, not soluble in water.

32 Retro-synthesis analysis

33 Raw material analysis 1) 氟苯; 2) 4-氯丁酰氯； 3) 1-氯-4-异丙烯基苯.

34 【Synthesis Route】 TM:氟哌啶醇

35 【Metabolism】 Reduction N-dealkylation Oxydation N-dealkylation

36 丁酰苯类药物的构效关系

37 Diphenylbutylpiperidines
4.二苯丁基哌啶类长效抗精神病药(1) Diphenylbutylpiperidines

38 4.二苯丁基哌啶类长效抗精神病药(2)

39 5. 苯酰胺类抗精神病药(1) 选择性多巴胺D2受体拮抗剂
Benzamides 能止吐并抑制胃液分泌 具有镇痛作用 Common features: 具有与氯丙嗪相似的抗精神病效能. This type of drug was discovered in 70’, during the structure modification of procaine.

40 5. 苯酰胺类抗精神病药(2) 选择性多巴胺D2受体拮抗剂
Common feature: Benzamides

41 【TD】舒必利 Sulpiride 【化学名称】 N-[甲基-(1-乙基-2-吡咯烷基)]-2-甲氧基-5-(氨基磺酰基)-苯甲酰胺
【English name】 N-[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-2-methoxy-5-(Aminosulfonyl)-benzamide 【用途】 选择性阻断多巴胺D2受体，用于治疗精神分裂症及焦虑神经管能症，亦可用于止吐。 Sulpiride

42 Properties 1、白色结晶性粉末，味苦，几乎不溶于水， 微溶于乙醇，易溶于氢氧化钠。
3、具水解性。

43 Retro-synthesis of Sulpiride

44 Synthesis Materials of Sulpiride
2) Salicylic acid 3) (CH3)2SO4 4) HOSO2Cl N-Ethyl-2-aminomethyl pyrolane

45 Synthesis Route of Sulpiride

46 6.二苯并氮杂䓬类和二苯并氧氮䓬类 Dibenzodiazepines and Dibenzoxazepines
药名 X R1 R2 R3 氯氮平 Clozapine NH H Cl CH3 氯噻平 Clothiapine S 洛沙平 Loxapine O 阿莫沙平 Amoxapine

47 3.2.6 Dibenzodiazepines and Derivatives 二苯二氮䓬类
将吩噻嗪扩为七元二氮䓬环 氯氮平 (Clozapine) 氯噻平 (Clothiapine) 治疗慢性精神分裂症， 无锥体外副反应， 优于Chorpromazine

48 7.氢化吲哚酮类抗精神病药 Hydroindolones

49 8. 抗精神病药进展: 降低毒副作用

50

51 抗抑郁药 Antidepressant drugs
1. 去甲肾上腺素重摄取抑制剂 Norepinephrine-reuptake inhibitors 2. 5-羟色胺重摄取抑制剂 Serotonin-reuptake inhibitors 3. 单胺氧化酶抑制剂 Monoamine oxidase inhibitors 4. 非典型的抗抑郁药 Atypical antidepressants

52 1. 去甲肾上腺素重摄取抑制剂

53 Imipramine → Desipramine
1.去甲肾上腺素重摄取抑制剂-1 三环类抗抑郁药 药名 R1 R2 丙米嗪 Imipramine H (CH2)3N(CH3)2 地昔帕明 Desipramine (CH2)3NHCH3 氯米帕明 Clomipramine Cl 曲米帕明 Trimipramine CH2CH(CH3)CH2N(CH3)2 丙米嗪体内活性代谢产物: 地昔帕明 Imipramine → Desipramine

54 去甲肾上腺素重摄取抑制剂-2 联合用药：阿莫沙平与马普替林 Amoxapine： 与丙咪嗪疗效等同， Maprotiline：
抗胆碱作用小， 与马普替林联合用药， 用于重症及焦虑性抑郁症，效果良好。 Maprotiline： 疗效与丙咪嗪， 阿米替林等同， 抗胆碱副作用小， 显效快。 联合用药：阿莫沙平与马普替林

55 二苯并环庚二烯类NE重摄抑制剂 [启发]: 来自于受硫杂蒽类药物发现过程。 [改变]：将上述二苯并氮杂类母核中的-N-以-C-取代。
[修饰]：并通过双键与侧链相连，形成二苯并环庚二烯类抗抑郁药。

56 1.去甲肾上腺素重摄取抑制剂-3 N-脱甲基 多 虑 平 去甲替林 nortriptyline， 商品名： AventylPamelor
Vivactil 丙米嗪体 地昔帕明 N-脱甲基

57 Amitriptyline Hydrochloride
【TD】盐酸阿米替林 【化学名称】3-[10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-亚基]-N,N-二甲基丙胺盐酸盐。 【Name】 3-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten-5-ylidene)-N,N-dimethyl-1-propanamine hydrochloride   【用途】用于各种抑郁症，优于丙米嗪。 Amitriptyline Hydrochloride Skeleton：cycloheptene

58 Retro-synthesis analysis
Raw materials: 3-二甲胺基丙基氯化镁 二苯[a,b]环庚烯酮(二苯庚酮)

59 Synthesis Route

60 Properties 1、无色油状物，其盐酸为无色结晶，味苦，具烧灼感后麻木感，溶于水。
2、烯结构，稳定性较差，对日光敏感，易被氧化变黄，故需避光保存。 3、具双苯并稠环共轭体系并且侧链含有脂肪第三胺结构。

61 Metabolism N-去甲基，N-氧化，10,11-羟基化

62 2. 5-羟色胺(HT)重摄取抑制剂 对NE和DA的摄取无影响， 选择性较强，副作用小。

63 Serotonin-reuptake inhibitors-1
2. 5-羟色胺重摄取抑制剂 Serotonin-reuptake inhibitors-1

64 Serotonin-reuptake inhibitors-2
2. 5-羟色胺重摄取抑制剂 Serotonin-reuptake inhibitors-2

65 Monoamine oxidase inhibitors
3. 单胺氧化酶抑制剂 Monoamine oxidase inhibitors 治疗肺结核的过程中，发现异烟肼(Isoniazid)有的作用，是由于其强烈抑制单胺氧化酶(MAO)所致，由此发展了MAOI抗抑郁药。

66 Monoamine oxidase inhibitors-2
MAOI Phenelzine; Isocarboxazid; Tranylcypromine 这类药物毒副作用较大，应用受限。 Monoamine oxidase inhibitors-2

67 可逆性单胺氧化酶抑制剂 选择性 MAO-A 可逆抑制剂 降低毒副作用： 可逆性抑制MAO 吗氯贝胺，托洛沙酮

68 Atypical antidepressants
4. 非 典 型 的 抗 抑 郁 药 安非他酮，曲唑酮，奈法唑酮

69 甘菊精油治疗轻中度焦虑症的有效

70 抗焦虑药 Anti-anxiolytic Drugs
苯二氮䓬类：Diazepam, Oxazepam, Laolazepam, Triazolam, etc. 补充较新的抗焦虑药： Buspirone

71 三、非苯二氮䓬类药物 唑吡坦 Zolpidem 丁螺环酮 Buspirone
咪唑并吡啶 唑吡坦选择性与苯二氮䓬ω1受体亚型结合，具有较强的镇静催眠作用，而对呼吸系统无抑制作用。极少产生耐药性、依赖性。 丁螺环酮属于氮杂螺环癸烷双酮类抗焦虑药，无镇静催眠作用，无嗜睡副作用。特别适合于驾驶和高空作业等人员使用。 唑吡坦- 笨蛋窝囊咿呀行；镇静催眠真管用，少耐药，少以来。

72 丁螺环酮(Buspirone) 【Structure Features】
Buspirone is quite different from benzodiazepines and phenothiazines.

73 Clinical Usages of Buspirone
1. Possess active and antagonistic properties on dopamine receptor . 2. Side effect is low, no sedative, hypnotic, anti-epileptic or muscle relaxing activity：Without sedative activity, sleepy, depressive activities. 3. Same activity as benzodiazepines：good anti-anxolytics activity instead of benzodiazepines; Not drug reliable with no addiction and No effect on 3H-benzodiazepines-Receptor 4. Suitable for driver and skillful worker.

74 抗躁狂药 Anti-anxiety Drugs
碳酸锂(Lithium Carbonate) 治疗躁狂症效果显著， 药理作用主要与锂离子有关。

75 六“无”：及时发现抑郁症! 快、力、用、助、趣、望。 抑郁症患者自杀率高于一般人50倍