第十五章 药品质量标准的制订.

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1 第十五章 药品质量标准的制订

2 第一节 概述 一、制订药品质量标准的目的与意义
第一节 概述 一、制订药品质量标准的目的与意义 药品质量标准是国家对药品质量、规格及检验方法所作的技术规定，是药品生产、供应、使用、检验和药政管理部门共同遵循的法定依据。 药品是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能，并规定有适应症、用法和用量的 特殊的商品。 生产工艺、技术水平、设备、环境、贮藏、运输等因素都会影响药物的品质，因此，必须有个统一的药品质量标准，保证人民用药的安全的有效。 促进医药科学技术、生产管理、经济、社会效益 促进国际技术交流和推动进出口贸易的发展

3 二、药品质量标准的分类 （一）国家药品标准 1. 中华人民共和国药典（Ch.P.） 2. 药品标准

4 （二）临床研究用药品质量标准 新药研制单位制订 临时性的质量标准 该标准仅在临床试验期间有效，仅 供研制单位与临床试验单位使用。

5 临床研究用药品标准 暂行药品标准 试行药品标准
（三）暂行或试行药品标准 临床研究用药品标准 （研究阶段） 1,2,3类 （试生产） 暂行药品标准 4,5类 试行药品标准 两年 （正式生产） 国家药品标准 两年

6 （四）企业标准 又称企业内部标准，企业内控标准。由药品生产企业自己制订，仅在本厂或本系统的管理上有约束力，属非法定标准。

7 三、药品质量标准制订的基础 （一）文献资料的查阅和整理 （二）有关研究资料的了解 化学结构、晶型、异构体、合成工艺、制剂工艺、辅料等

8 四、药品质量标准制订与起草说明的原则 （一）药品质量标准制订的原则 安全 有效 先进性 制订质量标准 原则 规范性 针对性

9 毒性较大的杂质应严格控制；药物的晶型及异构体应着重研究。
1. 安全有效 毒性较大的杂质应严格控制；药物的晶型及异构体应着重研究。 2. 先进性 赶超世界先进水平。选择“准确、灵敏、简便、快速”的检验方法。 2005版药典采用原子吸收及电感耦合等离子体质谱法增加了有害元素（铅、镉、砷、汞、铜）测定法，并规定了有害元素的限度；一部增加了中药注射剂安全性检查法应用指导原则。二部有126个静脉注射剂增加了不溶性微粒检查，增修订细菌内毒素检查的品种达112种，残留溶剂测定法引入国际间已协调统一的有关残留溶剂的限度要求，并有24种原料药增订了残留溶剂检查等。

10 3. 针对性 加强对药品内在质量的控制，有针对性地规定检测项目。标准中限度的规定要密切结合实际。 4. 规范性

11 必须坚持质量第一，充分体现“安全有效、技术先进、经济合理、不断完善”的原则。尽可能采用先进标准，使标准能起到提高药品质量、保证择优发展和促进对外贸易的作用。

12 （二）起草说明的原则 1.原料药质量标准的起草说明
①概况 临床用途;投产历史; 工艺改革和重大科研成果;国外情况（药典、产品质量）;国内生产情况和质量水平。 ② 生产工艺 用化学反应式表明合成路线，或用简明的工艺流程表示，说明成品的精制方法及可能引入成品中的杂质。若有其他不同工艺路线的应列出，并指明厂家。

13 ③ 标准制订的意见或理由 按标准内容依次说明。对鉴别、检查和含量测定方法，除已载入药典附录以外，要根据现有资料说明其原理，特别是操作中的注意事项应加以说明。对个别进行过方法学研究的项目，应另附专题研究报告。 ④ 与国外药典及原标准进行对比 对本标准的水平进行评价 ⑤ 列出起草单位和复核单位意见 ⑥ 列出主要的参考文献

14 2. 新增制剂标准的起草说明 ①处方 列出附加剂的品名和用量，如国内生产有多种处方时，应尽可能分别列出，并进行比较 ②制法 列出简要的制备方法 ③标准制订的意见和理由 除了与新增原料药要求相同外，还应有对制剂的稳定性考察材料并提出有效期建议的说明

15 3. 对上版药典收载品种的修订说明 ①对附录方法有实质性修改的项目 应说明照新附录对产品进行考核的结果，并列出具体数据
①对附录方法有实质性修改的项目 应说明照新附录对产品进行考核的结果，并列出具体数据 ②对原标准的检验方法进行过修改项目，或新增的检验项目，要说明增修订的理由，方法的来源，并写出产品的检验数据，含量测定方法的修改要附有专题研究材料 ③对原标准限度的修订 说明理由并列表说明当时产品的检验数据，以及与国外药典相应项目的比较，不修订部分，要写出综合材料说明理由。

16 4. 其他 起草说明中应阐明曾经做过的有关实验，包括不成熟的、尚待完善的或失败的，暂未或不能收载于正文的检定方法的理由，并提供相关的实验资料，以便有关部门审查其实验设计是否合理，以确定为主观或客观原因，从而判定是否需要做进一步的实验。

17 五、药品质量标准制订工作的长期性 1. 质量标准将伴随产品终身 2. 不断发展和提高

18 第二节 药品质量标准的主要内容

19 维 生 素 C 名称 结构式 分子量 分子式 Vitamin C 本品为L-抗坏血酸。含C6H8O6不得少于99.0%
Weishengsu C Vitamin C 结构式 分子量 C6H8O 分子式 本品为L-抗坏血酸。含C6H8O6不得少于99.0%

20 【性状】本品为白色结晶或结晶性粉末；无 臭，味酸；久置色渐变微黄；水溶液显酸性反应。本品在水中易溶，在乙醇中略溶，在三氯 甲烷或乙醚中不溶。 熔点 本品的熔点（附录VI C）为190 ~ 192 ℃，熔融时同时分解。 比旋度 取本品，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.10g的溶液，依法测定（附录VI E），比旋度为+20.5°至+21.5 °。

21 【鉴别】（1）取本品0. 2g，加水10ml溶解后，分成二等份，在一份中加硝酸银试液0
【鉴别】（1）取本品0.2g，加水10ml溶解后，分成二等份，在一份中加硝酸银试液0.5ml即生成银的黑色沉淀。在另一份中，加二氯靛酚钠试液1~2滴，试液的颜色即消失。 （2）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集450图）一致。

22 【检查】 溶液的澄清度与颜色 （附录Ⅳ A） 炽灼残渣 （附录Ⅷ N）…… 铁 原子吸收分光光度法（附录Ⅳ D）…… 铜 原子吸收分光光度法（附录Ⅳ D）…… 重金属 （附录Ⅷ H 第一法）…… 细菌内毒素 （附录Ⅺ E）……（供注射用） 【含量测定】 碘量法……

23 【类别】 维生素类药。 【贮藏】 遮光，密封保存。 【制剂】 （1）维生素C片 （2）维生素C泡腾片 （3）维生素C泡腾颗粒 （4）维生素C注射液 （5）维生素C颗粒

24 一、名称 药品的名称包括中文名称、汉语拼音名称和英文名称。

25 中文药品名称按照《中国药品通用名称》收载的名称和命名原则命名，应科学、明确、简短，且不得使用代号或暗示疗效的术语。
英文名称采用“国际非专利药品名”（INN）。

26 有机药物化学名称系根据中国化学会编撰的《有机化学命名原则》命名，母体的选定与国际理论与应用化学联合会（IUPAC）的命名系统一致。

27 中文名称应尽量与英文名称对应。 Morphine — 吗啡 音译 Adrenalin —肾上腺素 意译 Chloroquinum —氯喹 音意合译

28 制剂的名称 按《国家药品标准工作手册》制剂编写细则要求进行命名。建议： 复方制剂宜按各成分名+剂型。 如：阿莫西林克拉维酸钾片 大的复方制剂才用复方字样。 如：复方门冬维甘滴眼液 少用简缩名+剂型。 如：贝敏伪麻片

29 性状项下记述药品的外观、臭、味、溶解性、一般稳定性情况以及物理常数等。
二、性状 性状项下记述药品的外观、臭、味、溶解性、一般稳定性情况以及物理常数等。 （一） 外观与臭味 外观是对药品的色泽和外表的感官规定。 嗅味指药品本身固有的。毒、剧、麻药不作“味”的记述。

30 （二） 理化常数 理化常数包括溶解度、相对密度、馏程、熔点、凝点、比旋度、折光率、粘度、吸收系数、碘值、皂化值和酸值等；测定结果不仅对药品具有鉴别意义，也反映药品的纯度，是评价药品质量的重要指标。

31 1. 溶解度 溶解度是药品的一种物理性质， 药物的化学结构与溶剂的特性决定 了药品的溶解度。

32 2. 熔点测定法---毛细管测定法： 熔点判断：中国药典要求初熔和全熔两个读数。供试品在毛细管内开始局部液化出现明显液滴作为初熔，供试品全部液化时的温度作为全熔。熔距一般不超过2℃。 熔融同时分解点的判断：供试品在毛细管内开始局部液化或开始产生气泡为初熔，固相消失全部液化或分解物开始膨胀上升时的温度为全熔温度。

33 影响熔点测定的主要原因: ①传温液 ②毛细管内径 ③升温速度 ④ 温度计

34 3.比旋度： 手性药物的旋光性与它们的生物活性密切相关，测定比旋度可以区别或检查某些药物的纯杂程度，也可用于含量测定。

35 4.晶型 检查晶型的意义：同一中药物，由于其晶胞的大小和形状的不同，结晶的结构不同，出现多晶现象。不同晶型的药物其生物利用度不同。 检查方法：IR法、X-射线衍射法 示例：无味氯霉素中无效晶型的检查

36 5. 吸收系数的测定法： 定义：溶液浓度为1%（g/ml）、光路长度为1cm的吸收度。 意义：不仅可用于考察该原料药的质量，也可作为制剂含量测定中选用 值的依据。 仪器校正：选用5台不同型号的分光光度计，参照中国药典附录分光光度计项下的仪器校正和检定方法进行全面校正。 溶剂检查：测定供试品前，应先检查所用的溶剂，在测定供试品所用的波长附近是否符合要求，不得有干扰吸收峰。

37 最大吸收波长的校对： 以配置供试品溶液的同批溶剂为空白，在规定的吸收峰波长±（1～2）nm处，再测试几个点的吸收度，以核对供试品的吸收峰波长位置是否正确，并以吸收度最大的波长作为测定波长。

38 对吸收池及供试品溶液的要求：样品溶液应先配成吸收度在0.6～0.8之间进行测定；然后用同批溶液稀释一倍，再测定其吸收度。
测定：样品应同时配置二份，并注明测定时的温度。同一台仪器测定二份间结果的偏差应不超过1%。之后对各台仪器测得的平均值进行统计，其相对标准差不得超过1.5%。以平均值确定为该品种的吸收。

39 （三）鉴别 1. 鉴别方法的特点： 化学鉴别法：操作简便、快速、价廉、应用广。 仪器鉴别法：UV、IR、TLC应用最广。 2

40 四、检查 检查项下包括反映药品的安全性与有效性的试验方法和限度、均一性与纯度等制备工艺要求等内容。

41 杂质限量检查要求的效能指标： 专属性、检测限、耐用性 杂质定量测定要求的效能指标： 准确度、精密度、专属性、定量限、线性、范围和耐用性

42 确定杂质检查及其限度的基本原则： 1. 针对性 2. 合理性

43 五、含量测定 （一）常见含量测定方法及其特点 容量分析法、重量分析法、光谱 法、色谱法（GC、TLC、HPLC）、 抗生素微生物检定法、酶分析法、电 泳法、旋光度测定法等。

44 （二）选择含量测定法的基本原则 1. 原料药（西药）首选容量分析法 2. 制剂首选色谱法 3. 酶类药物首选酶法，抗生素药品应首选HPLC法及微生物法，放射性药品应首选放射性测定法，生理活性强的药品应首选生物检定法。 4. 计算分光光度法 5. 新药应选用原理不同的两种方法进行对照性测定

45 准确度 、精密度、专属性、线性、范围、耐用性。
（三）含量测定中分析方法的验证 1. 对实验室等内容的要求 2. 含量测定方法要求的效能指标 准确度 、精密度、专属性、线性、范围、耐用性。

46 分析方法的效能指标 容量分析方法效能指标： 精密度：RSD≤0.2% 回收率：99.7～100.3% UV法效能指标： 精密度：RSD≤1%（n=3～5） 回收率：98～102% 线性 A一般在0.2～0.7，r达到0.9999， 灵敏度：实际的最低检测浓度表示 HPLC法效能指标： 精密度：RSD<2% 回收率：98～102% 线性：浓度点n应为5～7，r大于0.999，方程截距近于零 专属性：考察辅料、有关物质或降解产物对主药的色谱峰是否有干扰。 灵敏度：以S/N=3时的最低检测浓度或最小检出量

47 （四）含量限度的确定 如：维生素B1 原料药 ≥ 99.0% 片 剂 90.0～110.0% 注射液 93.0～107.0%
1. 根据不同的剂型 如：维生素B1 原料药 ≥ 99.0% 片 剂 ～110.0% 注射液 ～107.0%

48 2. 根据生产的实际水平 积雪草中各种苷类成分，提取时 不易分离和提纯，故其原料药以积雪 草总苷计，含量应不少于60.0% 盐酸罂粟碱的提取方法已成熟稳 定，故含量标准订为不少于99.0%， 注射液应为标示量的95.0~105.0%。

49 3. 根据主药含量的多少 主药含量大，分布均匀，要求严。 阿司匹林片（0.5g/片）：95.0% ～105.0％。
主药含量少，难以分布均匀，要求宽。 炔雌醇（5g/片）：80.0%～120.0%。

50 Ch.P（2005）附录ⅩⅨC 原料药与药物制剂稳定性试验指导原则
六、贮藏 药品的贮藏条件及药品的有效期由稳定性试验来确定。 Ch.P（2005）附录ⅩⅨC 原料药与药物制剂稳定性试验指导原则

51 稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。

52 药品稳定性试验包括 影响因素试验---药物固有的性质与贮藏条件 加速试验----在临床研究或试生产期间保证药品质量。 长期试验-----药物的使用期限（或有效期）

53 1.影响因素试验：样品应暴露于试验条件下 1）高温试验：60℃，10天。于第5、10天取样检测各考察项目。 ℃下同法试验。 2）高湿度试验： ℃，RH95%±5%， 10天。于第5、10天取样检测各考察项目。 RH75%±5%下同法试验。 3）强光照射试验：4500Lx±500Lx， 10天。于第5、10天取样检测各考察项目。

54 2.加速试验：样品上市包装，40℃±2℃、RH60%±10%，6个月，于第1、2、3、6个月末取样检测各考察项目。

55 第三节 药品质量标准及起草说明示例

56 Yansuan Zuoyangfusaxing Levofloxacine Hydrochloride
二、西药药品质量标准及起草说明示例 盐酸左氧氟沙星 Yansuan Zuoyangfusaxing Levofloxacine Hydrochloride 本品英文名称为Levofloxacine Hydrochloride（INN）。根据新药命名原则，采用意译法中文名称确定为：盐酸左氧氟沙星(Yansuan Zuoyangfushaxing)。

57 根据原子量表（12C=12.00）计算，本品C18H20FN3O4·HCl·H2O分子量为：415.85。

58 依据《有机化学命名原则(1984)》，本品化学名称为：本品为(S)-(-)-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3,-de-]-[1,4]苯并恶嗪-6-羧酸盐酸盐一水合物。 含量限度 本品为合成法制取，其含量采用具有较高准确度与精密度的非水碱量法测定。含量限度定为：按干燥品计算，含C18H20FN3O4·HCl不得少于98.5%。 经对三批样品测定，含量均符合规定。 本品为（S）-（-）-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3,-de-]-[1,4]苯并恶嗪-6-羧酸盐酸盐一水合物。按干燥品计算，含C18H20FN3O4·HCl不得少于98.5％。

59 1. 聚集状态、颜色、臭、味和稳定性 本品为类白色结晶性粉末；无臭，味苦；在空气遇光颜色逐渐变黄。故规定：本品为类白色至淡黄色结晶性粉末；无臭，味苦。 2. 溶解度 经试验，盐酸左氧氟沙星对照品在水中易溶，在甲醇中略溶，在乙醇中微溶，在三氯甲烷或乙醚中不溶；在冰醋酸中微溶。经对三批样品试验，溶解度均符合规定。 【性状】本品为类白色至淡黄色结晶性粉末；无臭，味苦。 本品在水中易溶，在甲醇中略溶，在乙醇中微溶，在三氯甲烷或乙醚中不溶；在冰醋酸中微溶。

60 3. 比旋度 经测定，盐酸左氧氟沙星对照品水溶液（20mg/ml）的比旋度为-55°，故规定本品的比旋度为-50°～55°（含右旋异构体不超过5%）。经对三批样品测定，比旋度均符合规定。 比旋度 取本品，精密称定，加水制成每1ml中约含20mg的溶液，照旋光度测定法（《中国药典》附录ⅥE）测定，按干燥品计算，比旋度应为-50°～55°。

61 2. 有机氟化物的鉴别 本品为含氟有机化合物，应显有机氟化物的特征反应。经对三批样品试验，均显正反应。 1. 丙二酸—醋酐反应 本反应为叔胺（哌嗪基）的特有反应。叔胺在醋酐存在下与丙二酸共热，显红棕色。经对三批样品试验，均显正反应。 【鉴别】（1）取本品约50mg，置干燥试管中，加丙二酸约30mg与醋酐0.5ml，在80～90℃水浴中加热2～5min，显红棕色。 （2）本品显有机氟化物的鉴别反应《中国药典》（附录Ⅲ）。

62 3. 紫外一可见分光光度法鉴别 本品结构中含并合芳环，具有特征吸收。在盐酸溶液（9→1000）中，在293nm波长处有最大吸收。经对三批样品检测，最大吸收波长均在293±1nm处。 （3）取本品，加盐酸溶液（9→1000）制成每1ml中约含5g的溶液，照分光光度法（中国药典1995年版二部附录ⅣA）测定，在293nm的波长处有最大吸收。

63 本品为盐酸盐，水溶液应显氯化物的鉴别反应。经对三批样品试验，均显氯化物的鉴别反应。
5. 氯化物反应 本品为盐酸盐，水溶液应显氯化物的鉴别反应。经对三批样品试验，均显氯化物的鉴别反应。 4. 红外分光光度法鉴别 本品（溴化钾片）红外光吸收光谱应与对照品的一致。经三批样品检测，红外光吸收光谱均与对照品的一致。 （4）本品的红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致。 （5）本品的水溶液应显氯化物的鉴别反应《中国药典》(附录Ⅲ)

64 1. 溶液的颜色 本品在空气中遇光颜色逐渐变黄，故检查溶液的颜色。采用分光光度法检查，于450nm波长处测定，吸光度不得过0.25，经对三批样品试验，均符合规定。 【检查】溶液的颜色 取本品0.10g，加水10ml溶解后，照分光光度法（《中国药典》附录ⅣA），于450nm波长处测定，吸光度不得过0.25。

65 本品为左氧氟沙星的盐酸盐，易溶于水。左氧氟沙星游离体及其相关物质难溶于水，故检查溶液的澄清度。经对三批样品试验，均符合规定。
2. 溶液的澄清度 本品为左氧氟沙星的盐酸盐，易溶于水。左氧氟沙星游离体及其相关物质难溶于水，故检查溶液的澄清度。经对三批样品试验，均符合规定。 溶液的澄清度 取本品0.10g，加水10ml溶解后，照澄清度检查法（《中国药典》附录ⅨB）测定，溶液应澄清。

66 3. 酸度 本品为左氧氟沙星的盐酸盐，测定溶液酸度以控制过量的酸碱。经测定，盐酸左氧氟沙星对照品水溶液pH为4.5，故规定溶液pH应为3.5～5.0。经对三批样品测定，均符合规定。 酸度 取本品0.10g，加水10ml溶解后，照pH测定法（《中国药典》附录ⅥH）测定，pH应为3.5～5.0。

67 本品为有机氟化物，理论含氟量为4.57％。检查含氟量以控制氟代的完全性，规定含氟量为4.3%～4.8%。经对三批样品测定，均符合规定。
4. 氟 本品为有机氟化物，理论含氟量为4.57％。检查含氟量以控制氟代的完全性，规定含氟量为4.3%～4.8%。经对三批样品测定，均符合规定。 氟 取本品约45mg，精密称定，照氟检查法（《中国药典》附录ⅧE）测定，按干燥品计算，含氟量应为4.3％～4.8%。

68 5. 有关物质 采用具有良好分离和检出能力的TLC法检查有关物质。经试验，在该色谱条件下盐酸左氧氟沙星Rf值约为0.4，与有关物质及分解产物均可获得良好分离，最低检出量为主成分的0.2%。参考合成工艺，规定有关物质限量为：含量超过的杂质不得多于2个，且每个不得过主成分的1.0%。经对三批样品检测，均符合规定。 有关物质 取本品，加甲醇制成每1ml中含5.0mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，加甲醇稀释成每lml中含50g的溶液作为对照溶液。照薄层色谱法（中国药典1995年版二部附录V B）试验，吸取上述两种溶液各10l，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷一甲醇一浓氨溶液(7.5∶4∶1.5)为展开剂，展开后，晾干，置紫外光灯（254nm）下检视，供试品溶液如显杂质斑点，不得多于2个，与对照溶液的主斑点比较，不得更深。

69 干燥失重 取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过5.0%（《中国药典》附录ⅧL）。
6. 干燥失重 本品分子结构中含1个结晶水，理论含水量4.33%。经试验，在105℃干燥即可除去所有结晶水。为控制游离水量，规定在105℃干燥，减失重量不得过5.0%％。经对三批样品检测，均符合规定。 干燥失重 取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过5.0%（《中国药典》附录ⅧL）。 7. 炽灼残渣 依照常规检查，在500～600℃炽灼至恒重，三批样品的遗留残渣均未过0.2%。故规定炽灼残渣不得过0.2%。 炽灼残渣 取本品1.0g，依法检查（《中国药典》附录ⅧN），遗留残渣不得过0.2%。

70 取炽灼残渣项下遗留残渣，依法检查。三批样品含重金属均未过20×10-6。故规定含重金属不得过20×10-6。
8. 重金属 取炽灼残渣项下遗留残渣，依法检查。三批样品含重金属均未过20×10-6。故规定含重金属不得过20×10-6。 重金属 取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（《中国药典》附录ⅧH第二法），含重金属不得过百万分之二十。

71 （1）方法准确度与精密度 方法回收率为99.9％，RSD为0.17％(n=6)。
【含量测定】 取本品约0.3g，精密称定，加冰醋酸50ml，温热使溶解，放冷，加醋酐5ml与醋酸汞试液5ml，照电位滴定法（《中国药典》附录ⅦA），用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定，并将滴定的结果用空白试验校正，每1ml的高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于39.78mg的C18H20FN3O4·HCl。 （八）含量测定 1. 方法依据 依据新药审批办法要求，原料药含量测定首选容量法。因本品结构中含有哌嗪基，在冰醋酸中显示较强的碱性，可与高氯酸定量反应。故采用具有高准确度与精密度的非水溶液滴定法测定。 2. 介质及指示剂的选择 （1）介质的选择 本品在冰醋酸中微溶。经试验，本品0.3g可溶于50ml温热的冰醋酸中；因本品为盐酸盐，故加入醋酸汞试液。 （2）指示剂的选择 经由电位法试验，以结晶紫为指示剂时，有时终点颜色不易准确判断，故采用电位法指示终点。 3. 方法验证 经试验，本法的效能指标如下： （1）方法准确度与精密度 方法回收率为99.9％，RSD为0.17％(n=6)。 （2）方法专属性与适用性 有关物质对测定有干扰，可通过有关物质检查控制。 4. 样品测定 经对三批样品测定，本品按干燥品计算，含盐酸左氧氟沙星（C18H20FN3O4·HCl ）均不低于98.5%。 （3）滴定度根据分子量计算，滴定度为每1ml的高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于39.78mg的盐酸左氧氟沙星无水物（C18H20FN3O4·HCl ）

72 【注意】对喹诺酮类药物有过敏史禁用，孕妇，哺乳者妇女及儿童不宜用，肾功能损害慎用。
【类别】抗菌药 【剂量】口服一次112～224mg一日2次或遵医嘱。 【注意】对喹诺酮类药物有过敏史禁用，孕妇，哺乳者妇女及儿童不宜用，肾功能损害慎用。

73 【贮藏】遮光，密闭保存。 【制剂】盐酸左氧氟沙星片。 【使用期限】暂定二年。

74 起草说明 （一）名称 本品英文名称为Levofloxacine Hydrochloride（INN）。根据新药命名原则，采用意译法中文名称确定为：盐酸左氧氟沙星(Yansuan Zuoyangfushaxing)。

75 （二）化学名称 依据《有机化学命名原则（1984）》，本品化学名称为：本品为（S）-（-）-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3，-de-]-[1，4]苯并恶嗪-6-羧酸盐酸盐一水合物。

76 （三）分子量 根据原子量表（12C=12.00）计算，本品C18H20FN3O4·HCl·H2O分子量为：415.85。

77 （四）含量限度 本品为合成法制取，其含量采用具有较高准确度与精密度的非水碱量法测定。含量限度定为：按干燥品计算，含C18H20FN3O4·HCl不得少于98.5%。 经对三批样品测定，含量均符合规定。

78 （五）性状 1. 聚集状态、颜色、臭、味和稳定性 本品为类白色结晶性粉末；无臭，味苦；在空气遇光颜色逐渐变黄。故规定：本品为类白色至淡黄色结晶性粉末；无臭，味苦。

79 2. 溶解度 经试验，盐酸左氧氟沙星对照品在水中易溶，在甲醇中略溶，在乙醇中微溶，在三氯甲烷或乙醚中不溶；在冰醋酸中微溶。经对三批样品试验，溶解度均符合规定。

80 3. 比旋度 经测定，盐酸左氧氟沙星对照品水溶液（20mg/ml）的比旋度为-55°，故规定本品的比旋度为-50°～55°（含右旋异构体不超过5%）。经对三批样品测定，比旋度均符合规定。

81 （六）鉴别 1. 丙二酸—醋酐反应 本反应为叔胺（哌嗪基）的特有反应。叔胺在醋酐存在下与丙二酸共热，显红棕色。经对三批样品试验，均显正反应。

82 2. 有机氟化物的鉴别 本品为含氟有机化合物，应显有机氟化物的特征反应。经对三批样品试验，均显正反应。

83 3. 紫外一可见分光光度法鉴别 本品结构中含并合芳环，具有特征吸收。在盐酸溶液（9→1000）中，在293nm波长处有最大吸收。经对三批样品检测，最大吸收波长均在293±1nm处。

84 本品（溴化钾片）红外光吸收光谱应与对照品的一致。经三批样品检测，红外光吸收光谱均与对照品的一致。
4. 红外分光光度法鉴别 本品（溴化钾片）红外光吸收光谱应与对照品的一致。经三批样品检测，红外光吸收光谱均与对照品的一致。

85 本品为盐酸盐，水溶液应显氯化物的鉴别反应。经对三批样品试验，均显氯化物的鉴别反应。
5. 氯化物反应 本品为盐酸盐，水溶液应显氯化物的鉴别反应。经对三批样品试验，均显氯化物的鉴别反应。

86 （七）检查 1. 溶液的颜色 本品在空气中遇光颜色逐渐变黄，故检查溶液的颜色。采用分光光度法检查，于450nm波长处测定，吸光度不得过0.25，经对三批样品试验，均符合规定。

87 本品为左氧氟沙星的盐酸盐，易溶于水。左氧氟沙星游离体及其相关物质难溶于水，故检查溶液的澄清度。经对三批样品试验，均符合规定。
2. 溶液的澄清度 本品为左氧氟沙星的盐酸盐，易溶于水。左氧氟沙星游离体及其相关物质难溶于水，故检查溶液的澄清度。经对三批样品试验，均符合规定。

88 3. 酸度 本品为左氧氟沙星的盐酸盐，测定溶液酸度以控制过量的酸碱。经测定，盐酸左氧氟沙星对照品水溶液pH为4.5，故规定溶液pH应为3.5～5.0。经对三批样品测定，均符合规定。

89 本品为有机氟化物，理论含氟量为4.57％。检查含氟量以控制氟代的完全性，规定含氟量为4.3%～4.8%。经对三批样品测定，均符合规定。
4. 氟 本品为有机氟化物，理论含氟量为4.57％。检查含氟量以控制氟代的完全性，规定含氟量为4.3%～4.8%。经对三批样品测定，均符合规定。

90 5. 有关物质 采用具有良好分离和检出能力的TLC法检查有关物质。经试验，在该色谱条件下盐酸左氧氟沙星Rf值约为0.4，与有关物质及分解产物均可获得良好分离，最低检出量为主成分的0.2%。参考合成工艺，规定有关物质限量为：含量超过的杂质不得多于2个，且每个不得过主成分的1.0%。经对三批样品检测，均符合规定。

91 6. 干燥失重 本品分子结构中含1个结晶水，理论含水量4.33%。经试验，在105℃干燥即可除去所有结晶水。为控制游离水量，规定在105℃干燥，减失重量不得过5.0%％。经对三批样品检测，均符合规定。

92 依照常规检查，在500～600℃炽灼至恒重，三批样品的遗留残渣均未过0.2%。故规定炽灼残渣不得过0.2%。
7. 炽灼残渣 依照常规检查，在500～600℃炽灼至恒重，三批样品的遗留残渣均未过0.2%。故规定炽灼残渣不得过0.2%。

93 取炽灼残渣项下遗留残渣，依法检查。三批样品含重金属均未过20×10-6。故规定含重金属不得过20×10-6。
8. 重金属 取炽灼残渣项下遗留残渣，依法检查。三批样品含重金属均未过20×10-6。故规定含重金属不得过20×10-6。

94 （八）含量测定 1. 方法依据 依据新药审批办法要求，原料药含量测定首选容量法。因本品结构中含有哌嗪基，在冰醋酸中显示较强的碱性，可与高氯酸定量反应。故采用具有高准确度与精密度的非水溶液滴定法测定。

95 （1）介质的选择 本品在冰醋酸中微溶。经试验，本品0.3g可溶于50ml温热的冰醋酸中；因本品为盐酸盐，故加入醋酸汞试液。
2. 介质及指示剂的选择 （1）介质的选择 本品在冰醋酸中微溶。经试验，本品0.3g可溶于50ml温热的冰醋酸中；因本品为盐酸盐，故加入醋酸汞试液。 （2）指示剂的选择 经由电位法试验，以结晶紫为指示剂时，有时终点颜色不易准确判断，故采用电位法指示终点。

96 （3）滴定度根据分子量计算，滴定度为每1ml的高氯酸滴定液（0. 1mol/L）相当于39
（3）滴定度根据分子量计算，滴定度为每1ml的高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于39.78mg的盐酸左氧氟沙星无水物（C18H20FN3O4·HCl ）

97 （1）方法准确度与精密度 方法回收率为99.9％，RSD为0.17％(n=6)。
3. 方法验证 经试验，本法的效能指标如下： （1）方法准确度与精密度 方法回收率为99.9％，RSD为0.17％(n=6)。 （2）方法专属性与适用性 有关物质对测定有干扰，可通过有关物质检查控制。

98 4. 样品测定 经对三批样品测定，本品按干燥品计算，含盐酸左氧氟沙星（C18H20FN3O4·HCl ）均不低于98.5%。