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(Coagulation and Anti-coagulation Disturbance)
凝血与抗凝血平衡紊乱 (Coagulation and Anti-coagulation Disturbance)
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第一节 正常机体凝血与抗凝血的平衡 Normal coagulation-anticoagulation homeostasis
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一、凝血系统 三个阶段： 1 .因子FX激活成FXa （凝血酶原激活物的形成） 2.凝血酶原（FII）激活成凝血酶(FIIa）
（凝血酶的形成） 3 .纤维蛋白原(Fbg) 转变成纤维蛋白(Fbn) （纤维蛋白的形成） 一、凝血系统
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因子FX激活成FXa 1. 外源性凝血途径 (1) 组织因子（tissue factor,TF） (2) VII因子的激活 XIIa Xa
组织因子 , VIIa， Ca2+ (3) 传统通路（classical pathway）(直接） 选择通路 (alternative pathway) (IXa )
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2. 内源性凝血途径 3. 共同凝血途径 (1) 接触激活 (2) 酶性激活 PK-XI-HK-XII复合物 激肽释放酶，纤溶酶和胰蛋白酶
XII、XIIa→XIIf（碎片XIIf） 2. 内源性凝血途径
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图9-1 凝血瀑布反应过程
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二、抗 凝 血 系 统 1. 细胞抗凝 （1）单核吞噬细胞系统 （2）肝脏 合成抗凝物质AT-III, PC，Plg
二、抗 凝 血 系 统 1. 细胞抗凝 （1）单核吞噬细胞系统 （2）肝脏 合成抗凝物质AT-III, PC，Plg 灭活凝血因子IXa , Xa , XIa 等 2. 体液抗凝系统（起主要作用） 蛋白C、蛋白S 抗凝血酶Ⅲ (AT-III) TFPI (tissue factor pathway inhibitor) 肝素
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（ 抗凝血酶IIIantithrombin III,AT-III）
组织因子途径抑制物（TFPI） 由VEC产生，主要作用抑制Xa、VIIa 肝素 肥大细胞产生,增强AT-Ⅲ,HC-Ⅱ活性，促TFPI释放。 AT-Ⅲ,HC-Ⅱ等都是丝氨酸蛋白酶抑制物家族， 可封闭许多凝血因子丝氨酸活性中心。 （ 抗凝血酶IIIantithrombin III,AT-III） 肝脏、VEC合成, 主要作用： 与凝血酶结合成复合物，使凝血酶灭活。 灭活凝血因子Xa、XIa、XIIa和 VIIa。 能抑制因子Xa所致的血小板聚集反应。
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三、纤 溶 系 统 纤 溶 系 统 组成 纤溶酶原（plasminogen, plg） 纤溶酶（plasmin，pln）
纤 溶 系 统 组成 纤溶酶原（plasminogen, plg） 纤溶酶（plasmin，pln） 纤溶酶原激活物(plasminogen activators, PAs） 纤溶酶原激活物抑制物 (PAIs) 纤维蛋白原(Fbg) 纤维蛋白(Fbn) FDP(fibrin degradation product)
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正常的纤溶过程（二个阶段） 1. 纤溶酶原的激活 纤溶酶原 纤溶酶 抑制物 2. 纤维蛋白的降解 外激活途经： t-PA,u-PA,
内激活途径： FⅫf,FXIa, KK, FIIa 纤溶酶原 纤溶酶 抑制物 2. 纤维蛋白的降解 Fbg FDP Fbn (A,B,C,X,Y,D,E)
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四、凝血与抗凝血平衡的调节 （一）VEC的调节（双重作用） 1. VEC的抗凝作用 物理屏障，抑制pt活化聚集
产生、吸附抗凝物质：TFPI,AT-Ⅲ,TM 2. VEC的促凝作用 产生吸附凝血物质，分泌粘附分子（FN,ICAM-1） 3. VEC对纤溶的作用: 促纤溶(t-PA)，抑纤溶(PAI) 4. VEC对血管的作用：舒张血管，收缩血管
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图9-2 血管内皮细胞及体液抗凝系统对血程的调节
激活促进 灭活抑制 来源转化
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（二）分子网络调节 1. 正反馈调节 内外凝血途径的相互激活(Ⅻf) ⅡaⅤ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、ⅩⅢ 3. 凝血因子和抗凝血因子的相互制约: VEC 4. 凝血、纤溶、补体和激肽系统的相互作用 （三）肝脾的调节 2. 负反馈调节： Ⅱa-TM
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第二节 凝血与抗凝血平衡紊乱的基本类型 3、弥散性血管内凝血*** 1、血栓形成(自学)
VEC损伤，血液凝固性增高，纤溶活性 降低，血液流变学改变。 2、止、凝血功能障碍（自学） 血液凝固性降低，纤溶功能亢进。 3、弥散性血管内凝血*** (disseminated intravascular coagulation, DIC)
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(disseminated intravascular coagulation, DIC)
第三节 弥散性血管内凝血 (disseminated intravascular coagulation, DIC) 一、概念(Concept) DIC是指在某些致病因子作用下, 大量促凝物质入血, 凝血因子和血小板被激活, 凝血酶增加，引起血管内微血栓形成(高凝状态)；同时又因微血栓形成消耗了大量凝血因子和血小板或继发纤溶亢进（低凝状态）, 使机体止凝血功能障碍，从而出现出血, 贫血，休克甚至多器官功能障碍的病理过程.
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曾用命名,如: 消耗性凝血病 (consumption coagulopathy) 去纤维蛋白综合征 (defibrination syndrome) 血管内凝血-纤溶综合征 (intravascular coagulation with fibrinolysis)
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二、病因学 (Etiology) 1. DIC常见病因 2. 国内190例DIC的病因分析 3.DIC常见诱因
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病因类型 主要原发病或病理过程 感染性疾病 恶性肿瘤 妇产科疾病 妊娠高血压综合征、胎盘早期剥离、羊水栓塞、宫内死胎滞留、感染性流产、刮宫术、剖宫产术、葡萄胎、绒癌、卵巢癌、子宫癌、子宫内膜异位症等。病理产科位居DIC第三位原因，DIC是产科大出血及产妇死亡的最重要原因之一。 细菌、病毒、螺旋体、真菌、某些寄生虫等感染都可以引起DIC发生。感染性疾病是DIC最重要、最常见的病因。 主要见于造血系统恶性肿瘤，呼吸、消化、生殖及泌尿系统肿瘤。恶性肿瘤位居DIC第二位原因。 手术及创伤 富含TF器官的外科大手术、大面积烧伤、严重冻伤、严重软组织创伤、挤压综合征等。手术及创伤位居DIC第四位原因。 其它 某些毒蛇或有毒动物咬伤、某些昆虫叮咬等 表9-1 DIC的常见病因
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诱因类型 作用机制 单核吞噬细胞 系统功能 处理及清除活化凝血因子的能力降低。 (Shwartzman ) 肝功能严重障碍 合成凝血、抗凝血及纤溶物质的平衡发生严重紊乱。 妊 娠 妊娠4个月以后，孕妇血液处于高凝状态，到妊娠末期最为明显。 酸 中 毒 使血液凝固性增加、血小板聚集性增强及内 皮细胞损伤。 微循环障碍 血浆成分外渗、血细胞聚集、血液粘度增加、血 流淤滞，血液甚至可呈淤泥状。酸中毒、内皮细胞损伤、组织损伤。 表9-2 DIC的常见诱因 应用纤溶抑 制剂不当 造成纤溶系统过度抑制，血液粘度增高。 遗传性血液 高凝状态 各种相关基因突变或染色体异常，使抗凝因子数量减少或活性降低，如APC抵抗
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三、DIC的发生机制 DIC的起始 启动内外源性凝血途经 1. 组织损伤(TF) 2. VEC损伤 3. 血细胞破坏 4. 促凝物质入血
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1. 组织损伤, 大量TF入血 体内分布广，脑、肺、子宫等丰富，平滑肌细胞、成纤维细胞等可恒定表达，而内皮细胞、单核巨噬细胞受刺激后才表达，
凝血Ⅲ，为跨膜糖蛋白。 体内分布广，脑、肺、子宫等丰富，平滑肌细胞、成纤维细胞等可恒定表达，而内皮细胞、单核巨噬细胞受刺激后才表达， 启动外凝血途经， 可提高Ⅶ因子活性4万倍。
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2. VEC损伤 内皮细胞受损，既可激活内凝途径，也可激活外凝途径： (1)大量表达TF，启动外凝途经;
(2)Ⅻ+胶原而激活，启动内凝途径； (3)pt聚集，凝血过程加速； (4)VEC分泌TFPI、AT-Ⅲ、TM减少， 抗凝力量减弱。
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3. 血细胞破坏 (1) RBC的大量破坏 动因：溶血，自身免疫病 作用： ADP pt 激活，PF3
磷脂(浓缩局限凝血因子 IIa) (2) WBC的大量破坏 PMN, M: LPS, IL-1, TNF TF
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4. 促凝物质入血 急性胰腺炎(胰蛋白酶) 羊水栓塞 异常颗粒物质(肿瘤细胞) 外源性毒素（蛇毒、蜂毒） 严重感染可通过多种途径引起DIC
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. DIC的分期和分型 四 （一）分期 （二）DIC的分型
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（一） 按DIC的发展分期 发生机制 主要表现 实验室检查 高凝状态 微血栓 低凝状态 多发性出血 高凝期 消耗性低凝期 继发性纤溶亢进期
发生机制 主要表现 实验室检查 高凝期 凝血系统激活→凝血酶↑→微血栓 (血小板活化) 血液处于高凝状态 凝血时间缩短 血小板粘附性↑ 消耗性低凝期 凝血因子和血小板因消耗而减少 血液处于低凝状态 有出血表现 血小板计数↓ 凝血酶原时间↑ 纤维蛋白原含量↓ 出血时间↑ 凝血时间↑ 继发性纤溶亢进期 纤溶系统激 活，产生大量纤溶酶；纤维蛋白（原）降解产物形成 明显出血 FDP↑ 凝血酶时间↑ 3P试验（+） 优球蛋白溶解时间↓ （一） 按DIC的发展分期 高凝状态 微血栓 低凝状态 多发性出血
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(1) 激活因子：内毒素, Ag-Ab, 颗粒物, 凝血酶, TXA2 , PAF, 胶原等,
血小板的激活(pt active) (1) 激活因子：内毒素, Ag-Ab, 颗粒物, 凝血酶, TXA2 , PAF, 胶原等, (2) pt的作用： *为凝血因子提供反应的表面场所 如：血小板GPIIb/IIIa (受体）+ Fbg *释放ADP, 5-HT, PAF,TXA2(激活剂）
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纤溶系统被激活
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纤溶酶活化：t-PA, Ⅻf,凝血酶 纤溶酶原 纤溶酶 纤溶酶的作用：产生FDP/FgDP 破坏凝血因子 FDP的作用：抑制凝血酶 抑制pt聚集 X,Y碎片(3P)抗凝 (plasma protamin paracoagulation)
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3P试验： 即鱼精蛋白副凝试验 （plasma protamin paracoagulation test） 目的：检查X片段的存在
原理：鱼精蛋白加入患者血浆后，可与FDP结合， 使血浆中原与FDP X片段结合的纤维蛋 白单体分离并彼此聚合而凝固。这种不 需酶的作用，而形成纤维蛋白的现象称 为副凝试验。 意义：DIC患者呈阳性反应。
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3P test: Ⅱa XⅢa Fbg FM Fbn FDP (X,Y) 鱼精蛋白 游离单体(FM) 多聚体凝块 (Fbn) PLn PLn
A, B, C A, B, C 鱼精蛋白 游离单体(FM) 可溶性复合物 多聚体凝块 (Fbn)
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（二）DIC的分型 按发生快慢分型 按代偿情况分型 (按发生范围分型)
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表现轻，不明显，有时仅有实验室检查异常。
发病和病程 临床特点 常见疾病 急性型 发病急，几小时或1-2天发病， 表现明显，以休克和出血为主。病情迅速恶化，分期不明显。实验室检查明显异常 严重感染 异型输血 严重创伤 急性移植排斥反应 产科意外 慢性型 病程长 表现轻，不明显，有时仅有实验室检查异常。 恶性肿瘤 胶原病 慢性溶血性贫血 亚急 性型 数天内形成 介于急慢性之间 恶性肿瘤转移 宫内死胎 按发生快慢分型
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按代偿情况分型 特点 实验室 检查 临床表现 常见于 失代 偿型 代偿型 凝血因子和血小板消耗 >生成 凝血因子明显减少
特点 实验室 检查 临床表现 常见于 失代 偿型 凝血因子和血小板消耗 >生成 凝血因子明显减少 明显出血和休克 急性型DIC 代偿型 消耗 = 生成 无明显异常 不明显 轻度DIC 过度 消耗 < 生成 凝血因子暂时性升高 慢性DIC或恢复期DIC 按代偿情况分型
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五、DIC时机体的功能代谢变化 （一） 出血 出血的机制 最突出的表现是出血与微血栓形成 1. 凝血物质被消耗而减少 2. 继发性纤溶亢进
（一） 出血 出血的机制 1. 凝血物质被消耗而减少 2. 继发性纤溶亢进 3. FDP 的形成 4. 血管壁损伤
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FDP的作用： 抑制凝血酶 抑制血小板聚集 X,Y 片段与纤维蛋白单体 形成可溶性复合物
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(microangiopathic hemolytic anemia, MAHA） 裂体细胞(schistocyte) 机制：
（二）休克 DIC与休克互为因果，形成恶性循环。 机制： 广泛微血栓形成 回心血量 出血 血容量 休克 DIC 缓激肽、补体↑ 血管扩张 Bp 心肌缺血 心泵功能 （三）贫血 微血管病性溶血性贫血 (microangiopathic hemolytic anemia, MAHA） 裂体细胞(schistocyte) 机制：
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图9-4 DIC时红细胞挂在纤维蛋白丝上（扫描电镜图）
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（四）多器官功能障碍 肺：肺出血、呼吸困难、呼吸衰竭 肝：黄疸，肝衰 肾：急性肾衰-----腰痛，少尿，蛋白尿，血尿 肾上腺：皮质出血坏死→华佛综合征 （Waterhouse-Friderichsen syndrome） 神经系统：头痛、意识障碍、嗜睡、昏迷等 非特异症状 垂体：坏死→席汉综合征(Sheehan syndrome) 心脏：缺血、梗死、心源性休克 消化系统：呕吐、腹泻、消化道出血
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六、DIC的诊断 诊 断： 1. 多发性出血倾向 2. 不易用原发病解释的微循环衰竭或休克 3. 多发性微血管栓塞症状、体征，如皮肤、
诊 断： 临床表现： 有下列两项以上的临床表现 1. 多发性出血倾向 2. 不易用原发病解释的微循环衰竭或休克 3. 多发性微血管栓塞症状、体征，如皮肤、 皮下、粘膜栓塞坏死及早期出现的肾、肺、 脑等脏器功能不全 4. 抗凝治疗有效
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DD 测定（D二聚体实验） 实验室检查诊断指标： 同时有下列三项以上异常 1. 血小板﹤100×109/L或进行性下降
2. 血浆纤维蛋白原含量﹤1.5g/L或进行性下降 3. 凝血酶原时间缩短或延长3秒以上或呈动态变化 4. 3P试验阳性或FDP﹥20mg/L 5. 凝血酶时间 6. 周围血破碎红细胞﹥2%
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DD test: Ⅱa XⅢa Fbg FM Fbn PLn PLn 原发性纤溶 继发性纤溶 FDP(D单体) FDP(D二聚体)
A,B,C,X,Y,D,E A,B,C,X,Y,D,E FDP(D单体) FDP(D二聚体)
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七 防治原则 （一）积极防治原发病和及早诊断: 三项诊断原则：原发病、特征性症状体 征、实验室阳性结果
七 防治原则 （一）积极防治原发病和及早诊断: 三项诊断原则：原发病、特征性症状体 征、实验室阳性结果 （二）改善微循环：扩容、纠酸、抗血小板药 （三）恢复凝血与纤溶间的动态平衡 酌情输入新鲜全血或血浆或纤维蛋白原 强调肝素与抗纤溶剂合理使用 溶栓剂应用 (四) 保护和维持重要器官功能 （五）中医中药：活血化瘀：如丹参
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