第六章 免疫应答.

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1 第六章 免疫应答

2 第一节 概 述 免疫应答：指机体受抗原刺激后，免疫活性T、B细胞识别抗原，自身发生活化、增殖、分化，并发挥特异性免疫效应的过程。
第一节 概 述 免疫应答：指机体受抗原刺激后，免疫活性T、B细胞识别抗原，自身发生活化、增殖、分化，并发挥特异性免疫效应的过程。 免疫应答过程分三个阶段： 抗原提呈与识别阶段 免疫细胞活化、增殖、分化阶段 免疫效应阶段

3 免疫应答类型： 根据来源： 天然性免疫 --- 生来就有 适应性免疫 --- 后天获得 根据效应机理： 体液免疫 --- B细胞活化产生特异性 抗体发挥免疫效应 细胞免疫 --- 特异性T细胞活化发挥 免疫效应

4 根据效应结果： 生理性（正，负）免疫应答 --- 清除有害物(如：病原微生物及其产物，恶变细胞等)，保持内环境稳定，自身耐受 病理性免疫应答
--- 引起组织损伤或功能障碍，如： 超敏反应；自身免疫病

5 免疫应答的基本特征： 特异性：针对某种特异性抗原产生的抗体或效应细胞，发生的免疫应答
记忆性：初次接触某种抗原后，免疫系统可长期保留对该抗原的“记忆性”，发生再次免疫应答 放大性：指在一定条件下，少量抗原的刺激即可引起全身性的免疫应答 MHC限制性：免疫细胞只有在双方MHC分子相同时才能相互作用

6 免疫应答的发生部位 —— 外周免疫器官 皮肤  淋巴循环  淋巴结 抗原  静脉  脾 口服或吸入  粘膜局部  粘膜下
抗原  静脉  脾 口服或吸入  粘膜局部  粘膜下 淋巴细胞 小胶质细胞  脑

7 TD-Ag：蛋白质抗原，如病原微生物、血细胞和血清蛋白
第二节 B细胞介导的体液免疫应答 抗原分两类：TI-Ag(TI1、TI2)和TD-Ag 一. TD抗原诱导的体液免疫应答 TD-Ag：蛋白质抗原，如病原微生物、血细胞和血清蛋白 识别与递呈： B细胞表位(蛋白质抗原)与特异性 BCR结合 T细胞表位（抗原肽）- MHC-II类分子复合物 表达于 APC（DC、M、B细胞）细胞表面 TCR识别Th细胞活化  辅助B细胞活化 注：再次应答、抗原浓度低时，B细胞是最有效的抗原递呈细胞

8 活化、增殖、分化阶段 指TH细胞和B细胞识别抗原后，自身活化、增殖、分化成为效应性细胞 TH细胞活化、增殖与分化 TH细胞必须活化后才具有辅助B细胞产生抗体的作用。TH细胞的完全活化需要双信号和细胞因子的作用。 TH细胞第一活化信号 TH细胞第二活化信号 细胞因子的促进作用

9 B细胞活化、增殖与分化 B细胞需在活化TH细胞辅助下，才能完成活化、增殖与分化。B细胞的完全活化也需要双信号和细胞因子的作用。 B细胞第一活化信号 B细胞第二活化信号 细胞因子的促进作用 TH细胞与B细胞间相互作用 在活化、增殖和分化阶段，B细胞和TH细胞通过细胞间膜分子的接触及分泌的细胞因子相互作用。

10 TD抗原刺激B细胞活化 --- 需两种信号：
（1）第一信号（抗原刺激信号） --- 抗原与BCR(B细胞)结合 （2）第二信号（Th细胞信号或协同刺激信号）--- 有二种方式： Th细胞-B细胞间接触作用：CD40L-CD40、 ICAM-1 - LFA-1、CD28 - B7、CD2 - LFA-3 B细胞介导的免疫应答绝大多数是由TD抗原引起的。

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12 B细胞与Th细胞相互作用 初次应答：其它APC活化的Th细胞与B细胞，通过粘附 分子相互作用激活B细胞
相互作用，通过粘附分子及抗原提呈作用 相互诱导并活化 Th活化信号： B细胞活化信号： 第一信号：TCR－Ag－MHCⅡ； 第一信号：BCR－Ag； 第二信号：CD28/B7等。 第二信号：CD40/CD40L。

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14 活化的Th细胞分泌多种细胞因子，调节B细胞的增殖、活化和分化。
细胞因子的作用 活化的Th细胞分泌多种细胞因子，调节B细胞的增殖、活化和分化。 1.Th1细胞产生的细胞因子：IL-2和IFN-γ 2.Th2细胞产生的细胞因子：IL-4、IL-5、IL- 6、IL-10和IL 调控免疫应答类型的细胞因子：IL-4和IL- 12

15 主要细胞因子的作用： 1.IL-2：促进T和B细胞增殖 2.IFN-γ：刺激B细胞产生IgG2
3.IL-4：B细胞的激活和分化因子，导致IgG1和IgE 产生；T细胞生长因子，促进Th2分化，增 强抗体应答；参与I型超敏反应 4.IL-5：嗜酸性粒细胞的生长因子 5.IL-6：B细胞的分化因子 6.IL-10：抑制Th1细胞因子产生；促进Th2细胞因子 产生和B细胞激活 7.IL-12：与IL-10作用相反

16 浆细胞分泌抗体发挥免疫效应阶段。抗体产生后可与特异性抗原结合，发挥中和、调理吞噬、激活补体、ADCC等多种生物学作用。
二.TI抗原诱导的体液免疫应答 TI抗原分两类：TI-Ag(TI1、TI2) 识别TI1抗原：细菌脂多糖（LPS）和聚合鞭毛素等 高浓度：B细胞多克隆激活剂，与丝裂原受体结合，激活 大多数B细胞（注：与BCR特异性识别无关） 低浓度：无多克隆激活作用，与BCR结合，激活结合TI1 抗原的B细胞克隆

17 TI-Ag刺激机体产生体液免疫应答具有特点：
结构特点：具有多个重复出现的抗原决定簇，呈线形排 列，在体内不易降解 与特异性BCR结合  BCR交联  传入活化信号 B细胞活化 TI-Ag刺激机体产生体液免疫应答具有特点： TI-Ag能直接激活B细胞，不需要APC提呈抗原，也不需要TH细胞辅助 因不需预先激活TH细胞，故比TD-Ag诱导的免疫应答发生早，在感染初期即可产生特异性抗体 TI-Ag诱导的体液免疫应答不能形成记忆细胞，因此，TI-Ag不能激发再次免疫应答

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19 三.抗体产生的一般规律 初次应答（primary response） ---抗原初次进入机体所产生的应答。 特点 潜伏期(诱导期)长(约7～10天) 抗体的种类以IgM为主 抗体与抗原亲和力低 存在时间短 总抗体效价（水平）低

20 再次应答(secondary response)
--- 抗原再次进入机体所产生的应答。 特点： 潜伏期短（约2～3天） 抗体的种类以IgG为主 抗体与抗原亲和力比初次应答明显增强 抗体存在时间长 总抗体效价（水平）高 实际意义：死疫苗预防接种，常需二次以上。

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22 四.体液免疫的生物学效应 中和作用 IgG（血液）和SIgA( 粘膜)： 结合外毒素 --- 中和毒性；
结合病毒 --- 阻止病毒吸附进入宿主细胞 免疫调理 IgG(IgG1, 2, 3)和IgM + Ag  激活补体  CR(吞噬细胞)  促吞噬作用 激活补体 Ag-Ab(IgG, IgM)复合物  激活补体经典途径 膜攻击复合体  溶解靶细胞

23 细胞免疫应答：T细胞受抗原刺激后转化为效应T
ADCC IgG + 靶细胞  FcγR( NK细胞等) 杀伤靶细胞 超敏反应 --- 可引起I、II、III型超敏反应，自身免疫病 第三节 T细胞介导的细胞免疫应答 细胞免疫应答：T细胞受抗原刺激后转化为效应T 细胞，通过杀伤靶细胞，释放淋 巴因子发挥特异性免疫效应。

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25 对 MHC-I类分子递呈抗原的识别 一．抗原提呈与识别阶段 --- 内源性抗原的递呈过程：
指胞浆内的抗原，经酶降解成小的肽片段，与MHC-I类分子结合成复合物，然后转送到细胞膜表面，供CD8+ T细胞识别的过程 对MHC II类分子递呈抗原的识别 --- 外源性抗原的递呈过程： 指抗原在囊泡系统内被酶降解成小肽片段，与MHC-II类分子结合，运送到细胞表面，供CD4+ T细胞识别的过程。

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28 二.活化、增殖、分化阶段 T细胞活化的双信号刺激：至少需要二个独立信号刺 激，由APC提供 信 号 T细胞 APC
第一信号： TCR和CD4 —— MHC-肽复合物 或CD8 第二信号： CD —— B7(B7.1、B7.2) T细胞活化中IL-2的作用： T细胞（启动后进入G1期  分泌IL-2，表达IL-2R  自分泌作用  细胞增殖周期继续进行，促进T细胞分化。 注：CD8+T细胞的活化较CD4+T细胞需要更强的协同刺激信号，IL-2 对此起重要作用。实验证明，IL-2减少，T细胞就不能增殖。

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30 介导特异性免疫效应的T细胞：CD8CTL、 CD4Th1
三.效应阶段 介导特异性免疫效应的T细胞：CD8CTL、 CD4Th1

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33 四.细胞免疫的生物学效应 抗感染 胞内寄生菌，病毒，真菌及某些寄生虫感染 抗肿瘤 免疫损伤 T细胞可介导迟发型超敏反应、移植排斥反
CTL特异性杀伤肿瘤细胞 Mφ、NK细胞等非特异性杀伤肿瘤细胞 某些细胞因子如肿瘤坏死因子（TNF）、干扰素（IFN）、淋巴毒素（LT）等直接或间接的杀瘤细胞效应 免疫损伤 T细胞可介导迟发型超敏反应、移植排斥反 应及参与某些自身免疫性疾病的病理过程

34 第四节 免疫耐受与免疫调节 一.免疫耐受（Immunotolerance） 机体免疫系统接触某种抗原后，针对该抗原的特异性无应答状态。
免疫缺陷（Immunodeficiency）： 非特异性低应答或无应答状态 耐受原---引起免疫耐受的抗原 自身组织抗原  天然诱导耐受 非自身抗原(如细菌、病毒、毒素、异种个体组 织抗原等) 免疫原  特异性免疫应答 耐受原  无特异性免疫应答

35 免疫耐受的类型 天然免疫耐受 诱导免疫耐受 将某种抗原输给新生期动物可诱 导免疫耐受

36 诱导免疫耐受的因素 抗原因素 结构简单、分子小、亲缘关系近  易诱 发免疫耐受，如血清蛋白、多糖和脂多糖 2.抗原的剂量
1.抗原的性质 结构简单、分子小、亲缘关系近  易诱 发免疫耐受，如血清蛋白、多糖和脂多糖 2.抗原的剂量 小剂量TD-Ag  T细胞耐受 大剂量TD-Ag和TI-Ag  T细胞和B细胞耐 受 3.抗原注射的途径 诱导耐受: 静脉注射 >口服 >腹腔注射 > 皮 下及肌肉注射

37 机体因素 1.免疫系统的成熟程度 4.抗原在体内的持续时间 低剂量抗原持续刺激  免疫耐受 抗原消失  免疫耐受逐渐消退 5.不添加佐剂
抗原不加佐剂易致耐受，添加佐剂则易诱导免 疫应答 机体因素 1.免疫系统的成熟程度 抗原  胚胎期或新生期 易诱导免疫耐受 抗原  成年期  不易诱导免疫耐受 2. 动物的种属和品系 不同种属： 大鼠和小鼠：胚胎期和新生期易建立免疫耐受 家兔、有蹄类和灵长类：胚胎期可诱导免疫耐受

38 3.免疫抑制措施 主要有： ① 亚致死量X线全身照射，杀灭绝大多数淋巴 细胞 ② 胸导管引流，除去循环中的淋巴细胞 ③ 用抗淋巴细胞单克隆抗体破坏相应淋巴细 胞 ④ 应用大剂量免疫抑制剂(如环磷酰胺、环孢 酶素A或FK506)，抑制免疫反答

39 研究免疫耐受的意义 人工诱导免疫耐受形成的意义 用于自身免疫病治疗： A.MBP(口服) 小鼠  治疗实验性变态反应
性脑脊髓炎（EAE） B.胰岛素  治疗非肥胖性糖尿病（NOD） 用于超敏反应性疾病治疗： 脱敏疗法治疗I型超敏反应 器官移植预防与治疗： 单体抗原或免疫抑制剂（静脉） 受者(移植 前) 对移植物的耐受(一定程度)

40 二.免疫调节 指在免疫应答过程中，免疫系统内部免疫细胞之间、免疫细胞与免疫分子之间，以及免疫系统与神经、内分泌系统之间相互作用、相互协调，保证免疫应答有效而适度，从而发挥正常的免疫效应。 基因水平的免疫调节 机体的免疫应答受遗传因素控制，其中MHC是调控免疫应答质与量的关键因素。 分子水平的免疫调节 抗体的免疫调节

41 (1) 正调：IgM可以促进免疫应答，其机制：
促进调理作用 (2) 负调：IgG可以抑制免疫应答，其机制： 抗体封闭作用：抗原被抗体封闭 受体交联：BCR-Ag-Ab-FcgRIIb  产生抑制信号, 阻断B细胞应答 补体的免疫调节 （1）APC通过CR1捕获吞噬处理和转运抗原 Ab＋Ag  Ab-Ag + C3b  C3b-Ab-Ag  CR1 － C3b-Ab-Ag  促进Ag的提呈 （2）B细胞通过CRI、CRII与C3b-Ab-Ag结合，使B 细胞活化和增殖

42 细胞水平的免疫调节 细胞因子的免疫调节 TH1细胞主要介导细胞免疫，TH2细胞主要辅助体液免疫 T细胞调节 B细胞调节
（1）作为APC参与免疫应答启动的调节 （2）分泌的抗体发挥直接或间接的免疫调节作用 （3）BCR的独特型与抗独特型抗体形成的独特型网络发挥 重要的免疫调节作用 NK细胞的调节

43 1. NK细胞杀伤缺失MHCⅠ类分子的靶细胞，在早
期即可发挥杀伤作用，而CTL细胞需要致敏和放 大，杀伤具有MHCⅠ类分子的靶细胞，在中晚 期起杀伤作用。因此，NK细胞和CTL细胞杀伤 靶细胞在时限和识别标志上存在互补作用 2. 产生IFN-γ，可促进Th0细胞向Th1细胞分化， 增强Mφ的功能 3. NK细胞分泌其它因子的作用 APC的调节 APC通过调节抗原质量及MHC分子粘附分子的表达 可有效调节免疫应答

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45 * Th1和Th2互为抑制细胞，从而调节机体的细胞免疫和体液免疫应答

46 整体水平的免疫调节 （神经、内分泌系统与免疫系统的相互调节） 1.神经、内分泌系统对免疫系统的调节： 糖皮质激素、性激素可抑制免疫应答 生长激素、甲状腺素可增强免疫应答 2.免疫系统对神经、内分泌系统的影响： 免疫细胞分泌的IL-2抑制Ach释放；TNF-α促 进星形胶质细胞表达脑啡肽 淋巴细胞产生ACTH促进糖皮质激素的释放

47 神经-内分泌系统主要通过神经纤维、神经递质和激素调节免疫系统功能；免疫系统则通过分泌多种细胞因子，反馈信息，调节神经-内分泌系统。

48 本章提要1 B细胞来源于骨髓，主要介导体液免疫应答。
TI诱导的B细胞免疫应答不需要Th细胞辅助,高浓度的TI由B细胞丝裂原受体识别，是B细胞的多克隆激活剂。TI2由BCR识别，通过BCR的交联激活B细胞。 TD诱导的B细胞免疫应答包括三个阶段： 1.初次应答通过其它APC（IDC），再次应答通过B细胞。IDC通过吞饮摄入抗原，B细胞通过BCR摄取特异性抗原，在细胞内加工处理与MHC－II类分子结合传递给Th细胞。

49 2.B细胞活化阶段：Th细胞接受APC提呈的抗原肽，及 CD28/B7等协同刺激信号首先被活化，活化的Th细胞表达CD40L分泌许多细胞因子。抗原与BCR结合后，通过Igα和Igβ向细胞内传导B细胞激活的第一信号，然后B细胞接受了来自活化的Th细胞的第二信号（CD40/CD40L)进入增殖活化阶段，在Th分泌的细胞因子的作用下，进一步分化成浆细胞和记忆细胞。 3.抗体发挥效应阶段：抗体通过中和作用、免疫调理作用激活补体溶菌杀菌、ADCC等效应机制排除抗原异物。 记忆细胞负责再次抗原进入时的快速反应。B细胞免疫记忆的维持通过记忆细胞库的记忆B细胞和长寿浆细胞。

50 思考题 体液免疫应答的特点。 B细胞对TD、TI－1及TI－2抗原免疫应答的异同。 Th细胞如何辅助B细胞的应答。

51 本章提要2 1．CD4+T细胞（炎性T细胞）的形成及其介导的炎 性反应或迟发型超敏反应。 2．CD8＋致敏Tc细胞的形成及其介导的细胞毒作 用。 3．抗体产生过程中免疫细胞间的相互作用如何？ 4. 试述特异性细胞免疫的基本过程。

52 T细胞介导的细胞免疫应答： 指从初始T细胞接受抗原刺激到分化成效应T细胞并将抗原清除的过程。 初始T细胞（naive T cell）：已发育成熟，但尚 未同抗原相遇的T 细胞。 效应T细胞：初始T细胞识别抗原后，分化成为能 清除抗原物质的T细胞。

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54 思考题 1. T细胞识别抗原的特点是什么？ 2. T细胞活化至少需要哪些信号刺激？ 3.效应T细胞的主要功能是什么？

55 本章提要3 免疫耐受是免疫应答的一种特殊形式。 机体可产生对自身抗原和外来抗原的耐受。 自身免疫耐受的形成可以通过中枢和外周机制实现。中枢耐受主要是通过胸腺中发生的阴性和阳性选择来完成；外周耐受可以通过克隆无反应性、克隆忽视、活化诱导的细胞死亡、免疫调节细胞的作用及独特型网络的抑制作用、免疫模式等完成。 通过改变抗原的理化性状、剂量、进入机体的途径及机体的遗传背景可以诱导机体对外来抗原的耐受。恢复耐受，可以治疗自身免疫病；建立耐受，治疗超敏反应性疾病及进行器官移植；打破耐受，治疗肿瘤。

56 思考题 1. 免疫耐受的特点及其生物学意义。 2. 免疫耐受形成的主要机制。 3. 在哪些情况下须打破免疫耐受；哪些情况下须 建立免疫耐受。打破或建立免疫耐受的原则。 4. 试述分子水平的免疫调节。 5. 试述细胞水平的免疫调节。