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第五章 传出神经系统药理概论 Overview of Autonomic Pharmacology.

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1 第五章 传出神经系统药理概论 Overview of Autonomic Pharmacology

2 第一节 概述 Classification: 1. Anatomy 2. Transmittors
第一节 概述 Classification: 1. Anatomy autonomic nervous system(自主神经,植物神经) somatic motor nervous system(运动神经) 2. Transmittors cholinergic nerve(胆碱能神经):乙酰胆碱(acetylcholine, Ach) noradrenergic nerve(去甲肾上腺素能神经):去甲肾上腺素 (noradrenaline, NA) 3. Enteric nervous system(ENS,肠神经系统) 细胞体位于肠壁的壁内丛。涉及多神经肽和其他递质,如5-羟色胺(5-HT)、 一氧化氮(NO)、三磷酸腺苷(ATP)、P物质(SP)和神经肽(NP)。

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5 胆碱能神经包括: 1)副交感神经节前/节后纤维 2)交感神经节前纤维 部分交感神经节后纤维:汗腺分泌神经、 骨骼肌血管舒张神经 3)支配肾上腺髓质的交感神经节前纤维 4)运动神经 肾上腺素能神经: 几乎全部交感神经节后纤维

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7 Transmitter and receptor of autonomatic nervous system
第二节 传出神经系统的递质和受体 Transmitter and receptor of autonomatic nervous system 传出神经系统的递质 (一)化学传递学说的发展 (电传递还是化学物质传递?) 1921 ,德国科学家 Loewi 的离体双蛙心灌流实验 1926,证明迷走神经释放Ach 1946,Von Euler 证明拟交感神经物质NA 神经冲动的传递是突触传递 依靠化学传递物——递质传递。

8 (二)传出神经突触的超微结构 1.突触(synapse) : ① neuron(神经元)——neuron,junction ② nerve terminal(神经末梢)——effector(效应器) ③ 运动神经与骨骼肌的连接——神经肌肉接头 (neuromuscular junction)

9 (三)传出神经递质的生物合成、贮存、释放和消除
主要合成部位:神经末梢 1. Ach 1)合成: + 胆碱 AcCOA ChAT Ach 胆碱酯酶 乙酸 2)贮存:囊泡(vesicles) 3)释放:胞裂外排,量子释放 4)灭活: Acetylcholinesterase(AchE)

10 Fig.5-4 Schematic illustration of a generalized cholinergic junction (not to scale).
A (a sodium-dependent carrier) B (a second carrier) P (peptides) SNAPs( synaptosome-associated proteins) VAMPs(vesicle-associated membrane proteins)

11 2. NA/NE(norepinephrin)
TH 酪氨酸羟化酶 DD 多巴脱羧酶 DBH 多巴-β羟化酶 澎体与囊泡:1个澎体中约1000个囊泡

12 1) 合成 DBH 去甲肾上腺素 酪氨酸 多巴 多巴胺 TH DD 2)贮存 NA与ATP和嗜铬颗粒蛋白(PG)结合,贮存于囊泡 3)释放 胞裂外排 量子释放:每个囊泡释放的ACh的量为一个量子,一次神经 冲动以胞裂外排的形式可引起200300个量子释放。 静息时有少量量子释放,但不能引起动作电流 某些药物可促进NA释放(麻黄碱,间羟胺)

13 4)disappear of transmitters 再摄取1 (uptake 1)(75%~90%)为储存型
neuroal uptake, 囊泡中MAO代谢, NA失活得主要方式 再摄取2 (uptake 2)为代谢型,由 COMT和MAO代谢。 non-neuronal uptake(心肌、血管、肠道平滑肌 ) MAO mono-amine oxidase,单胺氧化酶 COMT catechol-o-methyltransferase,儿茶酚氧位甲基转移酶

14 二、传出神经系统的受体 (-)传出神经系统受体的命名 1. 胆碱受体 能与Ach结合的受体,称为acetylcholine receptor
毒蕈碱型受体(muscarinic receptor)——M受体 副交感神经节后纤维支配的效应器细膜上的受体,对以muscarine为代表的拟胆碱药较为敏感 烟碱受体(nicotinic receptor)——N受体 位于神经节和神经肌接头及肾上腺髓质的胆碱受体,对nicotine敏感

15 2. 肾上腺素受体 能与肾上腺素或NA结合的受体,称为adrenoceptors 。 α 受体:α1 和α2 在突触前膜的α2兴奋时,抑制递质释放(负反馈) β受体:β1和β2 在突触前膜的β2兴奋时,促进递质释放(正反馈)

16 (二)传出神经系统受体亚型 1. M胆碱受体亚型:M1、M2、M3、M4、 M5
pirenzepine——M receptors in brain and heart ligands——M receptors——affinity

17 哌仑西平 tripitramine 达非那新 — — 激动剂 氧化震颤素、McN-A-343
产生NO 拮抗药 阿托平 阿托平 阿托平 阿托品 — 哌仑西平 tripitramine 达非那新 — — 激动剂 氧化震颤素、McN-A-343

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19 表5-3 α 肾上腺素受体亚型特点

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21 G蛋白偶联受体 β-R 离子通道型受体 (三)传出神经系统受体功能及其分子机制 N-R M-R a-R
根据信号转导机制,传出神经的受体分为两类: G蛋白偶联受体 M-R a-R β-R 离子通道型受体 N-R

22 ACh与M1或M3受体结合 G蛋白(Gq/11) 激活 磷脂酶C(PLC)激活 磷脂酰肌 醇酯分解 三磷酸肌醇(IP3)
1.M receptors ACh与M1或M3受体结合 G蛋白(Gq/11) 激活 磷脂酶C(PLC)激活 磷脂酰肌 醇酯分解 三磷酸肌醇(IP3) 内质网贮存的Ca2+释放 胞浆内Ca2+浓度升高 平滑肌收缩、腺体分泌增加 M1、M3 胆碱受体的信号转导机制示意图

23 ACh与心脏M2受体结合 G蛋白(Gi/Go)激活 钾通道激活 抑制腺苷酸 环化酶(AC) 抑制L-型钙通道 心肌动作电位时程缩短 心肌收缩减弱、 房室结传导减慢 cAMP水平下降 心脏起搏电流减弱, 自律性下降 M2 胆碱受体的激动效应

24 2.N receptor 配体门控离子通道型受体,由四种亚基:2α、β、γ、δ,在α亚基有Ach的结合位点。 当ACh与α亚基结合后,离子通道开放,调节Na+、 Ca2+、K+离子流动。Na+、Ca2+ 进入细胞,肌肉收缩。

25 3.adrenoceptor

26 (2)M cholinoceptor Superfamily of G-protein-coupled receptors) Activate PLC (phospholipase C) Inhibit AC Activate K+ or inhibit Ca2+ channels (3)Adrenoceptors α1 –R activate PLC, D, A2 α2 –R inhibit AC β –R activate AC

27 表5-5

28 第三节 传出神经系统的生理功能 双重神经支配,其中以某一神经作用占势

29 表5-6 传出神经系统作用部位及功能 效 应 器 肾上腺素受体 效 应 胆碱受体 效 应 心脏 窦房结 1,2 自律性增高, 心率加快
表5-6 传出神经系统作用部位及功能 效 应 器 肾上腺素受体 效 应 胆碱受体 效 应 心脏 窦房结 1,2 自律性增高, 心率加快 M(M2) 自律性降低, 心率减慢 房室结 传导加快 传导减慢 传导系统 心肌 收缩增强 收缩减弱 血管平滑肌 皮肤、黏膜 1,2 收缩 舒张 腹腔内脏 1;2 收缩;舒张 冠状血管 1,2;2 骨骼肌 ;2 1 1,2;1,2

30 效 应 器 效 应 效 应 瞳孔开大肌 1 收缩(散瞳) 瞳孔括约肌 M(M3) 收缩(缩瞳) 睫状肌 2 松弛(远视) 收缩(近视)
肾上腺素受体 效 应 胆碱受体 效 应 瞳孔开大肌 1 收缩(散瞳) 瞳孔括约肌 M(M3) 收缩(缩瞳) 睫状肌 2 松弛(远视) 收缩(近视) 唾液腺 K+和水分泌 淀粉酶分泌 运动和张力 1,2;1,2 减弱 增强 括约肌 2;2 收缩 松弛 分泌 M(M1) 兴奋 抑制 胆囊与胆道 舒张 M

31 效应器 肾上腺素受体 效 应 胆碱受体 效 应 逼尿肌 2 松弛 M(M2) 收缩 括约肌 1 M 子宫 1,2 妊娠:收缩(α1) 未定 松弛(β2) 未妊:松弛(β2) 皮肤汗腺 局部分泌(手脚心) 分泌 代谢 肝糖原分解和 异生 增加 肝糖原分解 脂肪分解 3 肾上腺髓质 N1 骨骼肌 N2

32 第四节 传出神经系统药物的 基本作用及其分类 一、传出神经系统药物的基本作用
1.Action manners: (1)direct: agonist blocker(antagonist) (2)indirect: affect release : ephedrine; metaraminol; carbacholine affect transport and storage: reserpine affect transformation: anticholinesterase agents

33 二、传出神经系统药物分类 表5-7

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35 影响递质的药物 氨甲酰胆碱 ↑Ach释放 影响递质 释放 ↑NE释放 麻黄碱、间羟胺 ↓NE释放 可乐定、碳酸锂 2. 影响递质转 运、 贮存 利血平、可卡因、去甲丙米嗪 3.影响递质 转化 胆碱酯酶抑制剂


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