制药用水系统 Alain Kupferman 无菌药品生产 –SFDA GMP 检查官高级研讨会 南京, 2009年11月.

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1 制药用水系统 Alain Kupferman 无菌药品生产 –SFDA GMP 检查官高级研讨会 南京, 2009年11月

2 质量贡献因素 人员 经验证的工艺 方法 制药用水 纯水 高纯水 注射用水 纯蒸汽(Clean Steam) 原料 设备 包装材料 环境 厂房

3 运行及（再）确认的前提条件 常规： 良好的设计 良好的工程 良好的执行 良好的运行 良好的文件 以及 良好的保养

4 确定需求 法规 (药典) 纯水 高纯水 注射用水 EU? PICS? FDA? 用户要求 原水数据

5 确定需求：何处使用何种水 法规(药典) 纯水 高纯水 注射用水 EU? PICS? FDA? 法规 (EMEA)

6 确定需求：何处使用何种水

7 GMP + GEP 排水能力: 倾斜度 流速 中间过程控制, 取样点 阀门和附件 产水装置的能力与储罐规格 关键参数的处理 其他

8 用户要求 定量数据: 何时和多少? 设备类型: 离子交换、反渗透、两级反渗透、电渗析 多效法、热压法...
定量数据: 何时和多少? 设备类型: 离子交换、反渗透、两级反渗透、电渗析 多效法、热压法... 管网类型及储存: 热的, 冷的, 混合的, 多重的 定速或变速泵，死角, 阀门类型… 消毒: 加热法, 化学法, 臭氧法 材料: 不锈钢 ? + 处理 热交换器: 类型

9 确认项目 关键参数处理 I C R A I = 显示 C 控制 R 记录 A 报警 仪表确认的基础

10 确认项目: 安装确认 对机械安装及文件的检查 (手册、 数据表、 组件的证书) 系统的安装与竣工图一致 组件的检查 (与组件清单的描述一致)
对机械安装及文件的检查 (手册、 数据表、 组件的证书) 系统的安装与竣工图一致 组件的检查 (与组件清单的描述一致) 废水与下水道的间距 分配系统的死角 (6D, 3D, 1.5 D ???) FDA 从在使用的管道中心测量起，不能存在管路长度大于该未使用管道直径6倍 的未使用部分。 WHO 大于支路直径1.5倍的死角在管路安装中必须避免

11 GMP + GEP 计算 产水装置的能力与储罐规格

12 确认项目: 安装确认 有关焊接的文件 (管路和附件的材料证书, FDA 垫圈证书) 标注焊接序号的管网图纸
焊接接缝文件(机械法) 焊工资质证明 酸洗与钝化方法 内窥镜检查图片 惰性气体质量证书

13 确认项目: 运行确认 计量设备的校准 (压力, 温度, 电导率) 泄漏测试 软化装置的运行 (残余硬度, 再生)
反渗透装置的使用 (流量, 电导率) 亚硫酸氢盐的定量使用 (如果要求) 反渗透装置调节回路的作用 臭氧发生器和臭氧仪的使用 (臭氧浓度) 紫外装置的使用 (臭氧浓度, 紫外强度) 系统参数和限值设定 流量 (Reynolds数值) 水质 (电导率, 微生物状况, TOC)

14 确认项目: 运行确认 分配系统的倾斜度 分配系统的排水能力 电器硬件的检查 紧急停止开关 模拟信号的输入和输出
程序步骤：软化装置和RO的清洁消毒 程序步骤：软化装置、RO、EDI和循环回路的清洁 报警 存取权，密码

15 性能确认 3阶段法 第一阶段 (2-4 周) 按固定计划进行化学和微生物检测 每日对原水取样以检验其质量 每日在各个纯化步骤后取样检验
每日对各个使用点以及其他确定的取样点进行取样检验 确定合适的操作范围 确定操作、清洁、消毒和维护规程 证明产水、供水质量和数量符合要求 使用并完善运行、维护、消毒以及故障检修的SOP 核实暂定的警戒水平和纠偏水平 制订并完善产水质量不合格处理程序。 产水不用于药品生产

16 性能确认 3阶段法 第二阶段 (2-4 周) -证明在确定的范围内系统持续稳定的运行
取样方案与第一阶段一致 -证明在确定的范围内系统持续稳定的运行 -证明系统按照SOP运行，其产水、供水质量和数量能够持续稳定地符合要求。 产水可用于药品生产

17 性能确认 3阶段法 第三阶段 (50 周) 证明系统进一步的可靠表现。 确定季节性变化是经过评估的。
取样点、取样频率和检验需要降低到根据第一、第二阶段而确定的日常监控模式。 产水可用于药品生产

18 后续周期 持续的系统监控 维护保养 (预防性) 系统回顾 趋势, 性能表现, 变更 不合格或偏差, 调查, OOS, 等等.

19 问题 ?