北京市药品不良反应监测中心 北京市药品评价中心 张黎明

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1 北京市药品不良反应监测中心 北京市药品评价中心 张黎明
沟通--- 药品不良反应的监测与报告 北京市药品不良反应监测中心 北京市药品评价中心 张黎明

2 受权人在不良反应监测工作中的职责 受权人作为负责药品生产质量的高层专业管理人 员，通常是企业质量管理体系的最高负责人
有督促本企业相关部门履行药品不良反应的监测 和报告的责任 了解产品不良反应的信息，对于产品的研发、生 产工艺的改进、产品的召回等方面具有重要意义。

3 第一部分 不良反应监测的开始…….

4 反应停 五十年恩怨 科学家们在研制反应停时， 并没有料到这种药物会产生 如此可怕的副作用。

5 成立监测机构 1962年，世界卫生大会责成WHO卫生总干事研究防治药物灾难性事件的有效措施，并“确保将药物新的严重不良反应迅速通报到各国卫生行政机构”，遂在美国成立药物不良反应合作监测的国际组织 1971年在瑞士日内瓦建立全球ADR数据库 1978年搬迁到瑞典的乌普萨拉市至今。 最早有12个国家，现在发展到59个，中国1998年3月参加

6 第二部分 药品不良反应。。。。。。

7 药品不良反应概念 药物不良反应（adverse drug reactions,简称ADR）
指正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时出现的有害的和与用药目的无关的反应。

8 药品不良反应与药品不良事件 药品不良事件（ADE）是指因果关系尚未确定的反应，此反应不能肯定是由该药引起的，尚需要进一步评估。
与药品不良反应含义不同，一般来说，药品不良反应是指因果关系已确定的反应。 相关概念 药品不良反应上报原则：可疑即报

9 药品不良反应的特殊性 1.普遍性:凡“药”三分毒,中药西药概莫例外;警惕有人玩弄文字 游戏,提出“保健食品”不是药,故无毒性;
2.特异性:因药而异;因人而异; 3.滞后性:上市前临床试验研究受限(人数、年龄、病种、病情、 时间等);有一个量变过程,短则数月,长则数十年,重在积累; 4.长期性:罕见反应需几年、十几年才能发现1例; 5.可塑性:坏事可以变为好事;老药新用;创制新药 6.可控性:国家、社会有关单位,包括舆论界和新闻媒体,有组织、 有计划进行监管和宣传教育,可将ADR减少到最低限度;

10 老药新用 开发新药 米诺地尔: 降压药—长毛—改做生发剂 沙度利胺: 抗麻风—抑制细胞增殖—治疗多发性骨髓瘤
米诺地尔: 降压药—长毛—改做生发剂 沙度利胺: 抗麻风—抑制细胞增殖—治疗多发性骨髓瘤 酮康唑: 抗真菌—降低血睾酮水平—治疗晚期前列腺癌 西地那非: 抗心绞痛—勃起亢进—治疗勃起功能紊乱(ED) 他汀类: 调血脂—刺激骨的形成—治疗骨质疏 松性骨折 开发新药 如COX-2抑制剂的发现，或将特非拉定改造为非索非拉定，氯雷他定改造为去甲氯雷他定，阿司咪唑改造为去甲阿司咪唑。

11 第三部分 药害事件源远流长。。。。

12 背景: 药品安全性问题引发关注（一） 20世纪全球重大药害事件

13 背景: 药品安全性问题引发关注（二） 近年来全球主要药源性事件回放 1998年 西沙必例(普瑞博思)事件 2000年 苯丙醇胺(PPA)事件
背景: 药品安全性问题引发关注（二） 近年来全球主要药源性事件回放 1998年 西沙必例(普瑞博思)事件 2000年 苯丙醇胺(PPA)事件 2001年 西伐他汀(拜斯亭)事件 2001年 马兜铃酸(关木通)事件 2004年 罗非昔布(万络)事件 赔偿48.5亿美金 2005年 米非司酮事件 2005年 雌激素(口服避孕药)事件 2005年 奥司他韦(达菲)事件

14 背景: 药品安全性问题引发关注（三） 近年来全球主要药源性事件回放 2006年 加替沙星（天坤）事件 2007年 培高利特（协里行）撤市事件
背景: 药品安全性问题引发关注（三） 近年来全球主要药源性事件回放 2006年 加替沙星（天坤）事件 2007年 培高利特（协里行）撤市事件 2007年 替加色罗（泽马克）撤市事件 2007年 美国14种小儿感冒止咳药安全性问题 2007年 头孢曲松安全性问题 2007年 硫酸普洛宁（凯希）事件 2007年 抑肽酶可增加患者的死亡风险 2007年 骁悉可能增加流产和先天性畸形，引起白质脑病 2008年 输美肝素中查出“多硫酸软骨”素

15 背景:药品不良反应原因 B A C 上市前研究局限性 D E 病例少（Too few） 研究时间短（Too short）
试验对象年龄范围窄（Too medium-aged） 用药条件控制较严（Too homogeneous） 目的单纯（Too restricted）

16 FDA :医药产品安全信息有限,系多种因素所致 如:临床试验中受试者样本量小
研发规划 平均需要样本量 发生率 短期治疗 (HIT) 1:1,000 中期治疗 （例如：细菌感染） 1:4,000 长期治疗 （例如：血栓预防) 6000->10000 1:10,000 慢性治疗 （例如降脂药） >10000 1:20,000 罕见不良反应发生率:1:100,000,临床试验不可能发现

17 FDA:批准至因安全原因撤市的平均时间 3.7年 上世纪80年代 3.5年 上世纪90年代 1.6年 本世纪前10年

18 FDA首次批准后撤市药品百分比 制药企业更有效关注药品研发过程中 出现的安全性问题 3.2% 上世纪80年代 3.5% 上世纪90年代
1.6% 本世纪前10年 制药企业更有效关注药品研发过程中 出现的安全性问题

19 国内近期药害事件 2006年 SFDA接到鱼腥草注射液报高5488例，严重ADR258例、死亡44例，
1-6月致死病例25例，暂停鱼腥草注射液7个注射剂品种的使用和审批。 2007年 欣氟劣药事件 10省 99例严重ADR,死亡10例 2007年 广东百易违规生产人血丙种球蛋白事件，患者出现丙肝抗体阳性。 吊销许可 证和全部文号 2007年 白血病患儿，在鞘内注射甲氨喋呤后陆续出现下肢疼痛、无力、 进而行走困难等—清场问题，混入长春新碱，吊销许可证和全部文号 2007年 胸腺肽注射液、头孢曲松钠事件 2008年 江西博雅注射用人免疫球蛋白6人死亡

20 药品安全面临的形势 面临“药品安全风险高发期和矛盾凸显期” 国内： “我国2003年之后，药品安全性问题频发，目 前的形势已经比较严峻。”

21 第四部分 我国药品不良反应监测工作的发展

22 1984年----《药品管理法》颁布第24、25、26、48条涉及到上市后药 品的再评价和不良反应监测条款。
我国药品不良反应监测工作发展史 1984年----《药品管理法》颁布第24、25、26、48条涉及到上市后药 品的再评价和不良反应监测条款。 1988年----开展药品不良反应监测报告试点工作 北京、上海、广东、 湖北、黑龙江等14个医疗单位进行试点工作。 1989年----组建成立卫生部药品不良反应监察中心。相继成立了北京、 天津、湖北、湖南等10个省级中心和解放军中心。有的省还成立了地市级中心。 1998年3月----正式加入WHO国际药品监测合作中心，成为成员国。 1999年----卫生部不良反应监察中心更名为国家药品不良反应监测中心。 1999年11月----国家药品监督管理局会同卫生部联合颁布了《药品不良 反应监测管理办法（试行）》。 2001年12月1日----新修订《药品管理法》第71条明确提出“国家实行 ADR报告制度” 为开展ADR工作提供法律依据。 2003年8月----《药品不良反应信息通报》第四期正式向社会公开发布 2004年3月----《药品不良反应报告和监测管理办法》以国家食品药品 监督管理局局长令和卫生部部长令形式，正式颁布实施

23 1 国家中心 31 省级中心 1 解放军中心 1 新疆建设兵团 1 计生委中心 专业监测网络一直延伸到市、县:
1 国家中心 31 省级中心 1 解放军中心 1 新疆建设兵团 1 计生委中心 专业监测网络一直延伸到市、县: 多数建立了市级以上相应的专业机构 ADR监测系统

24 我国的药品不良反应监测网络 国家食品药品监督管理局、卫生部 WHO 国家ADR监测中心 省食品药品管理局 省卫生厅 省级ADR中心

25 我国开展上市后再评价工作主要围绕四个方面开展工作。
一是开展了药品淘汰工作。 二是开展了提高国家药品标准行动。 三是开展了ADR(药品不良反应)监测工作。 四是开展了部分药品临床评价工作。

26 第五部分 差距的原因？

27 我国药品不良反应监测工作发展及与发达国家的差距
来自药品本身的差距：新的严重的不良反应少 来自合理用药的差距：不良用药行为引发不良事件

28 中国:近100万份药品不良反应报告中 只有7个品种采取了进一步监管措施 龙胆泻肝丸 甘露聚糖肽注射液 葛根素注射液 苯甲醇注射液
莲必治注射液 加替沙星 利巴韦林颗粒

29 影响我国药品不良反应监测工作的主要因素 一、法律层面亟待完善 1、没有法定权威的专门机构：在临床实践中一般是通过医疗鉴定组织进行认定； 2、没有专门的补偿制度：发生药害事件，根据实际情况，医疗机构、生产企业与患者之间就补偿进行协调，或者诉诸法律。 3、没有药品召回制度：问题药品继续害人 4、没有专门的上市后药品再评价规定：以明确药品生产企业的责任。

30 二、监测层面： 1、临床漏报严重：药品不良反应监测工作的好坏，离不开各监测单位尤其是生产企业和临床医生的责任心，目前还存在大量漏报现状；
2、报表质量不高：由于收集报告是可疑即报，不良事件报表占一定比例，但很难明确区分是否为药品不良反应；齐二药、欣弗等药害事件虽然不是药品不良反应，但是通过药品不良反应监测系统这个渠道监测出来的，充分说明药品不良反应监测工作的预警作用。

31 第六部分 药品生产企业如何开展监测工作

32 四大因素制约生产企业开展监测工作 一是法规体系有待进一步完善。 二是企业对药品再评价的重视程度不够。 三是ADR报告质量不高。
四是药品再评价研究经费不足。

33 造成企业开展监测工作不足原因： 1.上市药品安全性信息收集困难 2内部信息传递缺乏有效保障机制 3.对收集的信息缺乏独立判断能力

34 药品生产企业为何需要开展药品安全性监测工作
（一）是法律规定的企业应尽职责 （二）企业开展药品不良反应监测工作有优势 （三）对企业生存和发展的意义

35 法律规定的企业应尽职责 1.《药品管理法》第七十一条规定：国家实行药品不良反应报告制度。 2.《药品生产质量管理规范（GMP）》 3.《药品注册管理办法》（试行） 4.《药品不良反应报告和监测管理办法》

36 （一）无专职或兼职人员负责本单位药品不良反应监测工作的； （二）未按要求报告药品不良反应的； （三）发现药品不良反应匿而不报的；
七、处罚 《管理办法》第二十七条 　省级以上（食品）药品监督管理部门对药品生产、经营企业和除医疗机构外的药品使用单位有下列情形之一的，视情节严重程度，予以责令改正、通报批评或警告，并可处以一千元以上三万元以下的罚款；情节严重并造成不良后果的，按照有关法律法规的规定进行处罚。 　　（一）无专职或兼职人员负责本单位药品不良反应监测工作的； 　　（二）未按要求报告药品不良反应的； 　　（三）发现药品不良反应匿而不报的； 　　（四）未按要求修订药品说明书的； 　　（五）隐瞒药品不良反应资料。 　　医疗卫生机构有以上行为之一的，由（食品）药品监督管理部门移交同级卫生主管部门进行处理。

37 切入点： 第一，选择合格的人员负责ADR监测工作。 第二，明确应报告的范围。 第三，与相关部门和企业积极合作。

38 企业开展药品不良反应监测有优势： 1.依托企业自身的营销、技术支持网络，可方便、快捷 的收集到医疗机构或个人发生的药品不良反应信息，并可 及时准确、有针对性地反馈药品的安全性资料。 2.掌握本企业药品在不同时间和地区的使用单位及准确 销售量，因此可直接或间接地调查、分析、估计各种药品 的不良反应发生率，有利于采用统计学方法、流行病学方 法对药品不良反应进行分析研究。 3.药品的质量研究、生产工艺、质量标准、药品稳定性 、储运条件及包装等方面的信息，有助于从源头上判断、 分析药品的不良反应及其发生原因。 4.有能力组织药品不良反应的流行病学调查，并进行药 品不良反应监测的方法学研究。

39 一、按要求完成本企业药品不良反应日常监测工作 ⑴《药品不良反应/事件报告表》 ⑵《药品不良反应/事件定期汇总表》
药品生产企业 药品不良反应监测工作要求 一、按要求完成本企业药品不良反应日常监测工作 ⑴《药品不良反应/事件报告表》 ⑵《药品不良反应/事件定期汇总表》 新药监测期内的药品，每年汇总报告一次；新药监期已满的药品，在首次药品批准证明文件有效期届满当年汇总报告一次，以后每5年汇总报告一次；在报告年份的1月31日前完成报告。

40 二、主动做好药品不良事件应急处理工作 （1）突发群体药品不良事件处理的要求 应高度重视事件处理的及时性，做到早发现、早报告、早评价、早控制。
（2）药品不良事件现场调查和分析评价 生产企业应根据所获得的药品不良事件信息，及时开展调查，尤其死亡和群体性事件，分析事件发生的原因。

41 第七部分 北京市监测工作现状

42 北京市药品不良反应监测中心 职能： 开展药品不良反应监测工作 开展医疗器械不良事件监测工作 开展药物滥用监测工作
地址：朝阳区管庄乡1号朝阳药监局4层 网址：

43 北京市历年报告收集情况

44 第八部分 北京市药品生产企业监测工作现状