第五章 脂类代谢 (Lipid Metabolism)

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1 第五章 脂类代谢 (Lipid Metabolism)
生物化学 P230 第五章 脂类代谢 (Lipid Metabolism)

2 第一节 概述 P230 1.1脂类是生物体重要的生物物质 脂类是生物体重要的能源 油脂是生物体中的能量贮存物质 类脂是生物体重要的结构物资

3 Triacylglycerols are ideal for Energy Storage
Highly reduced: more than twice as much energy as carbohydrates or proteins at equal weight; Highly hydrophobic: not raising osmolarity of cytosol, not adding extra weight; Chemically inert: no undesired chemical reactions with other constituents;

4 1.2 脂类物质的消化与吸收 脂类物质的消化 消化 → 水解成结构单元 在脂酶或酯酶作用下降解 脂类的消化吸收主要是在小肠内进行 胆汁参与油脂的乳化 Bile salts (e.g., glycocholate甘胆酸盐) emulsify the fats and form mixed micelles (胶束,胶囊); Lipases degrade triacylglycerols; Products diffuse into epithelial cells(上皮细胞); Triacylglycerols reformed after absorption.

5 脊椎动物脂类食物的消化与吸收 胆囊 乳糜微滴

6 1.2.2 油脂类物质的吸收 脂肪酸 b-单酰甘油 重新合成甘油三酯 在肠道内被吸收 （渗入式吸收） 甘油 三酰基甘油
油脂类物质的吸收 脂肪酸 b-单酰甘油 重新合成甘油三酯 在肠道内被吸收 （渗入式吸收） 甘油 三酰基甘油 形成乳糜微粒→血液→组织

7 激素激发贮存脂肪的动员 当激素接受需要能量的信号时，脂肪组织贮存的脂肪被动员（脱离贮存）并被运输到可以被氧化并产能的组织

8 第二节 油脂的分解代谢 Catabolism of fats
Triacylglycerols Glycerol Fatty acids a-P-glycerol Glyceraldehyde-3-P 酮体 EMP Pyruvate Acetyl-CoA Acetone body TCA

9 Triacylglycerols Present Problems for
Being Used as fuels Must be emulsified（乳化） Must be carried on special proteins in blood (i.e. serum albumin) Must be activated

10 2.1 脂肪酶与脂肪的酶解 脂肪酶

11 2.1.1 胰脂肪酶 （pancreatic lipase)
强效专一水解外源脂类 底物为胆酸盐乳化的脂肪 需要另一蛋白质—共脂肪酶 专一水解甘油三酯的C1和C3酯键

12 脂肪组织中的脂肪酶

13 2.2 甘油的代谢去路 (fate of glycerol)
脂肪细胞缺乏甘油激酶不能利用甘油，随血液被运输到肝脏： 1. 变为-P-glycerol， 与活化的FA合成FAT； 2. 变为-P-glycerol， 生成DHAP, 参与酵解; 3. 变为-P-glycerol， 生成DHAP，参与糖原 异生 。 -P-glycerol

14 2.2 甘油的代谢去路 (fate of glycerol)

15 2.3 偶数饱和脂肪酸的氧化分解 脂肪酸的活化 FA进入肝脏细胞后首先被活化成acyl-CoA(脂酰CoA)，才能进行进一步的代谢。 活化后的acyl-CoA的水溶性增加，有利于反应的进行； 由脂肪酸生成酯酰CoA的过程就称之为脂肪酸的活化。

16 2.3.1 脂肪酸的活化（Activation of Fatty Acids）
AMP + PPi 2Pi Pyrophosphatase (+H2O) ATP Cytosol CoA + Fatty acid Acyl CoA synthetase Acyl CoA Mitochondrial membrane space Mitochondrial matrix

17 2.3.1 脂肪酸的活化 硫激酶 细胞内有两类活化FA的酶：
脂肪酸的活化 细胞内有两类活化FA的酶： 内质网acyl-CoA synthase，也称硫激酶(thiokinase)，活化12个碳原子以上的FA；(Lehninger：Fatty acids are activated on the outer membrane of mitochondria) 线粒体acyl-CoA synthase，活化4-10碳原子的FA。 反应需ATP提供能量，有Mg2+ R-COO- + ATP + HS-CoA  R-CO-SCoA + AMP + PPi 硫激酶 2Pi

18 脂肪酸的活化 酯酰-CoA合酶是变构酶，受三个产物的抑制。

19 Transport of Acyl-CoA into Mitochondrial Matrix
FA的-oxidation发生在肝脏及其他组织的线粒体内 中、短链FA可直接穿过线粒体内膜 长链FA须经特殊的转运机制才可进入线粒体内，即肉碱(L-carnitine)转运。 肉碱转运

20 脂肪酸通过脂酰肉碱/肉碱 运输体进入线粒体
脂酰肉碱移位酶II FA-CoA 脂酰肉碱移位酶I

21 2.3.3 脂肪酸的-oxidation 包括四个重复的氧化过程： 1. 脱氢; 2. 水化； 3. 再脱氢； 4. 硫解(裂解、断链)
线粒体内完成相关降解过程

22 脂肪酸的氧化步骤 P234 Knoop的 重要发现: b-氧化

23 脂肪酸的-oxidation 1. 脱氢：Acyl-CoA的、脱氢，生成反式enoyl CoA(烯酰CoA)，线粒体基质中发现有3种acyl-CoA dHE，都以FAD为辅基;产物为FADH2 脂酰CoA脱氢酶 ΔGº’ = kJ/mol

24 脂肪酸的-oxidation

25 脂肪酸的-oxidation 2. 水化：2-enoyl-CoA的水化，形成L-3-羟脂酰CoA，由水化酶催化，底物只能为2-不饱和脂酰CoA； 烯酰CoA水合酶 a b ΔGº’ = kJ/mol L-3-羟脂酰CoA

26 脂肪酸的-oxidation 3. 再脱氢：L-3-羟脂酰-CoA脱氢，生成-酮脂酰-CoA，由脱氢酶催化，酶以NAD+为辅酶，只对L型底物有作用；产物是NADH. 羟脂酰CoA脱氢酶 -酮脂酰-CoA ΔGº’ = kJ/mol

27 脂肪酸的-oxidation 4. 硫解(裂解、断链)：由硫解酶(thiolase, acetyltransferase) (也叫酮脂酰硫解酶)催化。 硫解酶 ΔGº’ = kJ/mol

28 脂肪酸的-oxidation小结 脱氢 水化 再脱氢 硫解

29 Three steps of b-oxidation and citric acid cycle are very similar
All involve the oxidation of a highly reduced carbon (from -CH2- to -CHO-) Three similar reactions between the b-oxidation and citric acid cycle

30 脂肪酸的-oxidation 小结 1．FA仅需活化一次，消耗1 ATP的两个高能磷酸键，活化的酶在线粒体膜外；
2．Acryl-CoA（长链）需经肉碱运输才能进入线粒体内，有酯酰肉碱转移酶I和II； 3．所有FA的 -氧化酶都是线粒体酶； 4. 如果脂肪酸的碳原子数是2n，则将发生n-1 次-氧化；

31 脂肪酸的-oxidation 小结 5. -oxidation的能量代谢：氧化产生的acetyl-CoA进入TCA，最终生成H2O和CO2，每一次-oxidation循环产生1 acetyl-CoA、1 FADH2和1 NADH•H+。 以软脂酸为例，7次循环产生8 acetyl CoA、7FADH2和7（NADH•H+) 产ATP总计：8  ( ) – 2 = 106(ATP)。 6. 能量利用率：

32 2.4 奇数碳饱合脂肪酸的氧化 自然界中有少量的奇数碳脂肪酸，在氧化时首先按照-氧化的方式进行氧化，最终产生丙酰CoA。
2.4 奇数碳饱合脂肪酸的氧化 自然界中有少量的奇数碳脂肪酸，在氧化时首先按照-氧化的方式进行氧化，最终产生丙酰CoA。 反刍动物瘤胃中碳水化合物经细菌发酵产生大量丙酸、短链FA及有机酸氧化产生丙酸、一些枝链氨基酸(Val, ILe)降解也产生丙酸，因此丙酸代谢是十分重要的。 奇数碳原子的脂肪酸代谢最终就是丙酰CoA或丙酸的代谢。 在不同的生物中，丙酸代谢可有不同的途径。

33 2.4.1 丙酸代谢——甲基丙二酸单酰-CoA途径 3 TCA

34 2.4.1 丙酸代谢——甲基丙二酸单酰-CoA途径

35 2.4.1 丙酸代谢——甲基丙二酸单酰-CoA途径

36 2.4.2 丙酸代谢——β-羟丙酸支路

37 2.4.3 丙酸代谢——丙二酸半醛CoA途径 丙二酸单酰CoA

38 2.5 不饱和脂肪酸的氧化 不饱和脂肪酸降解中遇到不饱和双键时会出现两个问题：
2.5 不饱和脂肪酸的氧化 不饱和脂肪酸降解中遇到不饱和双键时会出现两个问题： 1）天然存在的不饱和脂肪酸的双键为顺式结构（水化后的羟酯酰为D--构型），而-氧化中产生的Δ2-烯酯酰-CoA为反式结构； 2）不饱和脂肪酸降解到双键时，双键的位置不在Δ2位，而是在Δ3或Δ4位。

39 2.5 不饱和脂肪酸的氧化 Δ3变位成Δ2反式。少产1分子FADH2或1.5ATP 烯酯酰CoA异构酶

40 单不饱和脂肪酸的氧化 —油酸的氧化 烯酯酰CoA异构酶

41 不饱和脂肪酸（亚油酶）的氧化 2,4-二烯酯酰CoA还原酶 Δ4-烯酯酰-CoA 2,4-二烯酯酰-CoA

42 不饱和脂肪酸（亚油酶）的氧化 烯酯酰CoA异构酶 2,4-二烯酯酰CoA还原酶 烯酯酰CoA异构酶

43 2.6 过氧化物酶体对脂肪酸的氧化 线粒体是细胞脂肪酸氧化的主要场所，但其它细胞的特定膜结构也会氧化脂肪酸，如过氧化物酶体(Peroxisomes)可以与线粒体相似但不完全相同的方式氧化脂肪酸。 过氧化物酶体氧化脂肪酸四步反应的第一步黄素蛋白脱氢酶催化脱氢生成FADH2，电子直接传递给O2生成H2O2，后者被过氧化氢酶分解解毒。 Electron micrograph of a peroxisome in a liver cell.

44 线粒体、微粒体及乙醛酸体中 -氧化的比较

45 2.7 FA的a-氧化 Stumpf P K(1956)首先在植物线粒体中发现，后来在动物的脑、肝等组织中也有发现，仅以游离FA可作底物，直接涉及到分子氧，产物既可是D--羟基FA，也可以是少一个碳的FA。 a-羟脂酸的合成 长链脂肪酸降解的辅助作用 降解支链脂肪酸和奇数脂肪酸 功能

46 FA的-氧化—单加氧机制 ＋ D-α-羟酯酸 脂肪酸不需活化 氧直接参加反应 D-α-羟酯酰往往被积累

47 脂肪酸的-氧化参与植烷酸的降解 -氧化
植烷酸的β-位被甲基封闭，因此不能进行β-氧化 先进行一轮-氧化，生成降植烷酸后，再进行β-氧化 CH3 CH3 CH3 CH3 COOH H3C 植烷酸 CO2 -氧化 CH3 CH3 CH3 CH3 H3C COOH 降植烷酸 -氧化

48 脂肪酸的-氧化参与植烷酸的降解 降植烷酸

49 2.8 FA的-氧化 Verkade(1932)发现动物喂养一元羧酸后出现了二元羧酸，十一碳羧酸产生了十一碳、九碳、七碳的二元羧酸，这说明脂肪酸的氧化除发生-氧化和β-氧化外，在远离羧基碳的碳上还可以发生氧化。

50 FA的-氧化 在线粒体外进行（内质网） 氧化体系包含至少3个酶 单加氧酶 醇脱氢酶 醛脱氢酶 形成二羧酸后进入线粒体被进一步氧化—β–氧化
动物体内只使12碳以下的脂肪酸发生ω-氧化

51 FA的-氧化 己二酸

52 2.9 酮体代谢 FA的-氧化产生大量的乙酰CoA，在肌细胞中进入TCA，在肝、肾、脑等组织中，尤其在饥饿、禁食、糖尿病等情形下，过量acetyl CoA可进一步缩合并生成乙酰乙酸、-羟丁酸和丙酮这三种物质，这些物质就统称为酮体（ketone body）。 在肝脏组织内形成，在肝外组织中降解； 是细胞呼吸的正常燃料； 当产生量超过周外组织的降解时，就会引起酮症

53 酮体（Ketone Bodies） 丙酮 乙酰乙酸 -羟丁酸
丙酮主要是对中枢神经系统的抑制、麻醉作用，高浓度接触对个别人可能出现肝、肾和胰腺的损害 丙酮 乙酰乙酸 -羟丁酸

54 2.9.1 酮体合成 ② ① 硫解酶 ③ HMG CoA合酶 ③ ② ① 羧甲基戊二酰CoA

55 2.9.1 酮体合成 羧甲基戊二酰CoA HMG CoA裂解酶 乙酰乙酸 丙酮 -羟丁酸

56 酮体的分解代谢 Ketone bodies are converted to acetyl-CoA in extrahepatic (肌外)tissues 在肌肉、脑及肾上腺中，-羟丁酸、乙酰乙酸作为燃料分解 羟基丁酸 2乙酰CoATCA

57 糖尿酮症的酮体积累 糖尿病