——关于COX-2选择性抑制剂构效关系的探讨

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1 ——关于COX-2选择性抑制剂构效关系的探讨
昔布类药物的爱恨情仇 SEASON 2 ——关于COX-2选择性抑制剂构效关系的探讨 卢逸飞

2 昔布类药物 rejected 塞来昔布（Celecoxib） 1999年FDA批准上市 罗非昔布（Rofecoxib） 1999年墨西哥上市
2004年因心血管问题撤市 2005年被批准增加黑框警告后继续使用 rejected

3 昔布类药物 warning 伐地昔布（Valdecoxib） 2002年在美国上市 FDA对其所引起的严重心血管不良反应发出警告
帕瑞昔布（Precoxib） 伐地昔布的非活性前药 水溶性好 仅被批准用于短期镇痛

4 心血管风险缘何而起？

5 无论是选择性还是非选择性 COX-2抑制剂，都有心血管风险！
COX-2 Inhibitors and Cardiovascular Risk; Christopher P. Cannon and Paul J. Cannon Science 336, 1386 (2012)

6 四种昔布到底如何纠葛？ 小塞为何脱颖而出？
怎么能与本宫相比？！

7 两种酶的选择特异性 药物 IC50 Rofecoxib 35 Valdecoxib 30 Celecoxib 7.6
注：选择性用COX-1/COX-2 IC50来表示：越高表示对COX-2的选择性越强

8 COX-1&COX-2 结构差异 COX-2特征袋囊状结构 COX-1 COX-2 434、523 异亮氨酸 缬氨酸 形状 U形 Y行
J Clin Invest January 4; 116(1): 4–15

9 昔布类结构的相同点 顺式二苯乙烯骨架 空间结构较大 易于进入COX-2的袋囊状结构而不能进入COX-1 其中一个芳基上的磺酰基是药效基团
R= 磺胺酰基或甲磺酰基

10 昔布类结构的不同点 ！药效团的区别：对COX-2选择性——甲磺酰基>氨磺酰基 ！中间五元杂环的区别 ！杂环取代以及芳环取代的影响
Celecoxib Rofecoxib Valdecoxib Precoxib ！药效团的区别：对COX-2选择性——甲磺酰基>氨磺酰基 ！中间五元杂环的区别 ！杂环取代以及芳环取代的影响 造成空间位阻以及电性的改变

11 结论 过犹不及！ 昔布类药物结构上存在差异 导致COX选择特异性强弱的区别 过分特异性地抑制COX-2 PGI2和TXA2平衡失调
造成心血管风险

12 结论 开发COX-2选择性抑制剂时应注意的问题： 抑制COX-1 胃肠道损伤 抑制COX-2 心血管风险

13 THANKS FOR YOUR ATTENTION！！！