第九章 核苷酸的代谢 Nucleotide Metabolism

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1 第九章 核苷酸的代谢 Nucleotide Metabolism

2 本章将主要讨论的问题 核苷酸有哪些重要生理功能？ 食物中核酸如何消化、吸收？ 体内核苷酸如何代谢(合成与分解)？
核苷酸代谢障碍对机体有什么影响？ 核苷酸代谢类似物有何临床作用？

3 食物核蛋白 核酸(RNA or DNA) 蛋白质 单核苷酸 磷酸 核苷 戊糖或磷酸戊糖 碱基 核酸的消化 RNA酶 (磷酸二酯酶) 胰核酸酶
胰、肠核苷酸酶 (磷酸单酯酶) 排出，很少利用 磷酸 核苷 (水解或磷酸解) 核苷酶 戊糖或磷酸戊糖 碱基 核酸的消化

4 核苷酸的生理功用 作为核酸合成的原料----最主要的功能 体内能量的利用形式 参与代谢与生理调节----cAMP, cGMP
ATP----主要形式；GTP----蛋白质合成 UTP----糖原合成；CTP----磷脂合成 参与代谢与生理调节----cAMP, cGMP 组成辅酶----NAD，FAD，CoA 活化中间代谢物---UDPG, CDP-DG, SAM

5 第一节 嘌呤核苷酸代谢

6 嘌呤核苷酸的合成代谢 (一)、从头合成途径 (二)、补救合成途径
以磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及CO2等物质为原料，经过一系列酶促反应合成嘌呤核苷酸的过程。 (二)、补救合成途径 利用体内游离的嘌呤碱或嘌呤核苷和磷酸核糖焦磷酸经过简单的反应过程,合成嘌呤核苷酸。

7 Bases/Nucleosides/Nucleotides Base + Sugar + Phosphate=
Deoxyadenosine 5’-triphosphate (dATP) Adenine Deoxyadenosine

8 7N Asp N1 C2 C N9 N 甘氨酸 CO2 甘氨当中站, 谷氮、一碳坐两边, 左上天冬氨，CO2头上顶 甲炔基 (一碳单位)
3 C 4 5 6 N9 7N 8 Asp 甲炔基 (一碳单位) 甲酰基 (一碳单位) 谷氨酰胺(酰胺基) 甘氨当中站, 谷氮、一碳坐两边, 左上天冬氨，CO2头上顶

9 R-5-P ATP PRPP synthetase AMP P_ P PP-1-R-5-P(PRPP磷酸核糖焦磷酸)

10 从头合成途径的特点 ①参与从头合成途径的酶均在胞液中 ②以磷酸戊糖途径中合成的5-磷酸核糖（5-PR）为原料，经11步反应生成次黄嘌呤核苷酸（IMP）。 ③在合成IMP过程中，由氨基酸，CO2，一碳单位逐步提供元素或基团，在5-磷酸核糖分子上完成嘌呤碱基的合成 ④从IMP出发再合成AMP和GMP。

11 IMP合成的途径(11步反应) 包括3个阶段 A:合成激活阶段(第1步反应)。 B:合成咪唑环的阶段(2-- 6步反应)。 C:合成IMP阶段(7--11步反应)。 AMP和GMP的合成

12

13 R-5'-P C N CH O HN HC ATP ① AMP P_ P 10步反应

14 (一)、从头合成途径的反应过程 ① 5-磷酸核糖 磷酸核糖焦磷酸 (1) IMP的合成(11步反应，过程只需了解) R-5-P
ATP ① AMP R-5-P PP-1-R-5-P(PRPP) PRPP合成酶 5-磷酸核糖 磷酸核糖焦磷酸

15 ② ③ PP-1-R-5-P H2C-NH2 H2N-1-R-5'-P O=C PRA H2C-NH2 R-5'-P O=C-OH Gly
酶3: 甘氨酰胺核苷酸合成酶 PP-1-R-5-P Gln ② 酰胺转移酶 H2C-NH2 O=C Glu H2N-1-R-5'-P ATP, Mg2+ PRA 酶3 NH R-5'-P ③ H2C-NH2 O=C-OH 甘氨酰胺核苷酸(GAR) Gly

16 ④ ⑤ H2C-NH2 O=C R-5'-P H2C O=C R-5'-P H2C C R-5'-P HN= CHO NH 转甲酰基酶 NH
N5,N10-甲炔基FH4 ④ FH4 转甲酰基酶 甘氨酰胺核苷酸(GAR) 甲酰甘氨酰胺核苷酸 (FGAR) H2C C NH R-5'-P CHO ⑤ Gln ATP,Mg2+ HN= Glu 甲酰甘氨咪核苷酸(FGAM)

17 ⑥ ⑦ H2C C R-5'-P HN= C H2N- HC R-5'-P C O HO R-5'-P C H2N 羧化酶
甲酰甘氨咪核苷酸(FGAM) H2C C NH R-5'-P CHO HN= ⑥ C H2N- HC N R-5'-P CH ATP,Mg2+,K+ AIR合成酶 H2O C O HO 5-氨基咪唑核苷酸 (AIR) R-5'-P C H2N N CH CO2 羧化酶 ⑦ 5-氨基咪唑-4-羧基 核苷酸(CAIR)

18 ⑧ N H HC H2C HOOC R-5'-P C H2N O R-5'-P C H2N O HO ATP,Mg2+ CH N CH N
合成酶 N H HC H2C HOOC R-5'-P C H2N N CH O Asp R-5'-P C H2N N CH O HO 5-氨基咪唑-4-(N-琥珀酸) -甲酰胺核苷酸(SAICAR) 5-氨基咪唑-4-羧基 核苷酸(CAIR)

19 ⑨ O H2C HC H HOOC C O H2N R-5'-P C H2N HOOC HC R-5'-P CH COOH CH N CH
-甲酰胺核苷酸(SAICAR) R-5'-P C H2N N CH O 裂解酶 ⑨ COOH CH HC HOOC 5-氨基咪唑-4-甲酰胺 核苷酸(AICAR) 延胡索酸

20 ⑩ R-5'-P C H2N O R-5'-P C N O H2N H C O H K+ CH CH N 5-氨基咪唑-4-甲酰胺
核苷酸(AICAR) 5-甲酰胺基咪唑- 4-甲酰胺核苷酸(FAICAR) R-5'-P C H2N N CH O R-5'-P C N CH O H2N H C O H 转甲酰酶 K+ ⑩ FH4 N10甲酰FH4

21 R-5'-P C N O HHN H R-5'-P C N O HN HC
CH O HHN H H2O 环水解酶 11 R-5'-P C N CH O HN HC 5-甲酰胺基咪唑- 4-甲酰胺核苷酸(FAICAR) 次黄嘌呤核苷酸(IMP)

22 (2) 腺苷酸和鸟苷酸的合成 O HN HC C HC C N N R-5'-P R-5'-P HOOCCH2CHCOOH NH CH CH
(2) 腺苷酸和鸟苷酸的合成 NH HOOCCH2CHCOOH R-5'-P C N CH O HN HC R-5'-P C N CH HC Asp, Mg2+,GTP IMP AMPS 腺苷酸代琥珀酸合成酶

23 COOH CH HC HOOC R-5'-P C N HC R-5'-P C N HC
HOOCCH2CHCOOH 腺苷酸代琥珀酸 裂解酶 延胡索酸 R-5'-P C N CH HC NH2 腺苷酸代琥珀酸 (AMPS) 腺苷酸(AMP)

24 R-5'-P C N O HN HC R-5'-P C N O HN O
NAD+ H2O NADH+H+ IMP XMP IMP脱氢酶 黄嘌呤核苷酸 R-5'-P C N CH O HN HC R-5'-P C N CH O HN O

25 R-5'-P C N O HN R-5'-P C N O HN H2N O Glu Gln
XMP GMP R-5'-P C N CH O HN R-5'-P C N CH O HN H2N O GMP合成酶 Mg2+, ATP Glu Gln

26

27 AMP ADP ATP GMP GDP GTP 腺苷酸激酶 腺苷酸激酶 ATP ADP ATP ADP 鸟苷酸激酶 鸟苷酸激酶 ATP

28 嘌呤核苷酸从头合成的调节 正性调节:指促进嘌呤核苷酸合成的调节。 负性调节:是指抑制嘌呤核苷酸合成的调节。 正性调节表现为前后两端调节 前端正性调节-----两个关键酶的促进作用。 PRPPK和GPAT，底物ATP、5’-磷酸核糖 和PRPP促进其活性，增加IMP的合成。 后端正性调节-----由ATP促进GMP合成酶 由GTP促进腺苷酸代琥珀酸合成酶 增加GTP和ATP的合成。

29 负性调节主要为合成产物反馈抑制性调节 6个长反馈调节:由AMP，GMP和IMP分别反馈抑制PRPPK和GPAT这两关键酶的活性。 2个短反馈调节:由AMP反馈抑制ASS，由GMP反馈抑制IMPD的活性所进行的反馈抑制来调节嘌呤核苷酸的从头合成。

30 2. 嘌呤核苷酸从头合成的调节 主要通过产物的负反馈调节 调节包括: 2个长反馈和2个短反馈 2个长反馈 ATP GTP R-5-P
PRPP 合成酶 酰胺 转移酶 PRA IMP AMPS AMP ADP XMP GMP GDP 2个长反馈

31 2个短反馈 AMPS AMP ADP ATP IMP XMP GMP GDP GTP

32 嘌呤核苷酸的补救合成途径 定义 利用体内游离嘌呤或核苷，经过简单的反应，合成嘌呤核苷酸的过程，称为补救合成（或重新利用）途径。

33 参与补救合成的酶 腺嘌呤磷酸核糖转移酶（Adenine phosphoribosyl transferase，APRT) 次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 (Hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase，HGPRT) 腺苷激酶(Adenosine kinase)

34 (二)、补救合成途径 有两条合成途径 (1) 嘌呤碱与PRPP直接合成嘌呤核苷酸 次黄嘌呤 次黄嘌呤核苷酸 PRPP PPi 鸟嘌呤
次黄嘌呤-鸟嘌呤 磷酸核糖转移酶 (HGPRT) 90% 嘌呤碱 HGPRT活性高 PRPP PPi 鸟嘌呤 鸟嘌呤核苷酸 腺嘌呤磷酸核糖转移酶 腺嘌呤 腺嘌呤核苷酸 （APRT） APRT活性低

35 (2) 腺嘌呤与1-磷酸核糖生成腺苷, 再生成腺嘌呤核苷酸
核苷磷酸化酶 腺苷+Pi 腺嘌呤+1-磷酸核糖 腺苷激酶 腺苷+ATP 腺苷酸+ADP

36 嘌呤核苷酸代谢包括 合成代谢------分解代谢
一.嘌呤核苷酸的合成代谢 1. 从头合成途径 (肝脏.小肠粘膜) 2. 补救合成途径 (脑.骨髓)

37 生理意义 ●节省: 减少从头合成时能量和原料的消耗 ● 作为某些器官(脑,骨髓和脾)合成核苷酸的途径 遗传疾病
Lesch-Nyhan 莱-尼综合征,自毁容貌综合征 -----罕见的性染色体X连锁遗传病 HGPRT基因缺陷 嘌呤合成过多，明显的高尿酸血症，痛风伴 行为, 有自毁容貌. 大脑瘫痪、智力减退、舞蹈手足综合征,身体 和精神发育迟缓, 有咬指咬唇的强迫性自残 疾病生化本质:

38 (三) 腺苷酸和鸟苷酸的相互转变 GMP AMP XMP IMP AMPS NADPH NH3 NH3 腺苷酸脱氨酶 鸟苷酸还原酶

39 (四) 脱氧(核糖)核苷酸的合成 在核苷二磷酸水平被还原而成 碱基 H 碱基 H NADPH+H+ 核糖核苷酸还原酶 NDP
(四) 脱氧(核糖)核苷酸的合成 OH O P H 碱基 HO NADPH+H+ 核糖核苷酸还原酶 NDP NADP+ +H2O OH O P H 碱基 HO 在核苷二磷酸水平被还原而成 dNDP

40 脱氧核苷酸的具体生成过程 NDP dNDP NADP+ NADPH+H+
核糖核苷酸还原酶,Mg2+ NDP dNDP 氧化型硫氧化 S 还原蛋白 还原型硫氧化 还原蛋白-(SH)2 NADP+ NADPH+H+ 硫氧化还原蛋白还原酶 (FAD)

41 NDP dNDP ADP dADP GDP dGDP UDP dUDP CDP dCDP TDP dTDP
核糖核苷酸还原酶 NDP dNDP 核糖核苷酸还原酶 ADP dADP 核糖核苷酸还原酶 GDP dGDP 核糖核苷酸还原酶 UDP dUDP 核糖核苷酸还原酶 CDP dCDP TDP dTDP

42 ? dTTP 激酶 dNDP+ATP dNTP+ADP 激酶 dADP+ATP dATP +ADP 激酶 dGDP+ATP dGTP+ADP
dUDP+ATP dUTP+ADP 激酶 dCDP+ATP dCTP+ADP 磷酸酶 dNDP dNMP+Pi dTTP ? 下一节讲

43 (五) 嘌呤核苷酸的抗代谢物 嘌呤核苷酸抗代谢物主要是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物
(五) 嘌呤核苷酸的抗代谢物 嘌呤核苷酸抗代谢物主要是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物 采用竞争性抑制或“以假乱真”等方式抑制合成代谢中的酶，从而干扰和阻断核苷酸的合成, 从而进一步阻止核酸以及蛋白质的生物合成. 由于肿瘤细胞的核酸与蛋白质代谢旺盛, 因此抗代谢物可用于肿瘤的化疗

44 嘌呤核苷酸的抗代谢物 1. 嘌呤类似物: 次黄嘌呤 6-巯基嘌呤 （6-MP） 8-氮杂鸟嘌呤 6-巯基鸟嘌呤 OH SH N N H H

45 嘌呤核苷酸的分解代谢 AMP I 黄嘌呤氧化酶 黄嘌呤氧化酶 X 尿酸 GMP G

46 (二) 嘌呤核苷酸的分解代谢 嘌呤核苷酸的分解代谢包括3个基本过程。 (1)核苷酸在核苷酸酶的作用下水解为核苷。 (2)核苷在核苷磷酸化酶作用下分解为嘌呤碱基 和1-磷酸核糖。1-磷酸核糖在磷酸核糖变位 酶作用下转变为5-磷酸核糖。5-磷酸核糖进 入磷酸戊糖途径进行代谢。 (3)嘌呤碱基进一步代谢。一方面可以参加核苷 酸的补救合成。另一方面可进入分解代谢， 最终形成尿酸，随尿液排出体外

47 一、嘌呤核苷酸的分解代谢 （具体过程，了解）

48 脱氨酶 核苷酸酶 腺嘌呤核苷酸 次黄嘌呤核苷酸 腺嘌呤核苷脱氨酶 N NH2 R- 5'-P N O HN R- 5'-P H2O NH3
Pi Pi N NH2 R N OH R H2O 腺嘌呤核苷脱氨酶 NH3

49 次黄嘌呤核苷 黄嘌呤 尿酸 最终产物 核苷磷酸化酶 次黄嘌呤 黄嘌呤氧化酶 OH OH Pi 核糖1-磷酸 N N R H O2+H2O _
. _ 2H++O2 . _ N OH H HO N OH H HO O O2+H2O 黄嘌呤氧化酶 黄嘌呤 尿酸 最终产物

50 鸟嘌呤核苷酸 还原酶 核苷酸酶 次黄嘌呤核苷酸 鸟苷 黄嘌呤 鸟嘌呤
N O HN R- 5'-P 鸟嘌呤核苷酸 N O HN R- 5'-P H2N NADP+ NADPH+H+ 还原酶 NH3 核苷酸酶 H2O 次黄嘌呤核苷酸 N OH R H2N Pi 尿酸 H2O 鸟嘌呤酶 NH3 N OH H HO N OH H H2N 鸟苷 Pi 核苷磷酸化酶 黄嘌呤 鸟嘌呤 核糖1-磷酸

51 正常人血浆尿酸含量： mmol/L 男: 0.27mmol/L，女:0.21mmol/L 以尿酸及其钠盐形式存在, 均难溶于水 ＞0.48mmol/L(8mg%), 析出结晶, 沉积在关节和软骨等处 痛风症 ●进食高嘌呤膳食时 ●体内核酸大量分解(白血病,恶性肿瘤） 血中尿酸↑ ●肾脏疾病尿酸排泄障碍 临床上用别嘌呤醇治疗

52 别嘌呤醇治疗痛风症的作用机制 别嘌呤醇 次黄嘌呤 黄嘌呤氧化酶 别嘌呤醇核苷酸 尿酸生成减少 嘌呤核苷酸 嘌呤核苷酸合成↓ 从头合成的酶
N OH H CH C OH N H 别嘌呤醇 PRPP 次黄嘌呤 黄嘌呤氧化酶 别嘌呤醇核苷酸 反馈 尿酸生成减少 嘌呤核苷酸 从头合成的酶 嘌呤核苷酸合成↓

53 嘧啶核苷酸的合成代谢 从头合成途径 补救合成途径

54 嘧啶核苷酸的从头合成 合成部位 主要是肝细胞胞液 定义
嘧啶核苷酸的从头合成是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及CO2等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘧啶核苷酸的途径。 合成部位 主要是肝细胞胞液

55 1. 嘧啶核苷酸的从头合成 （1）嘧啶的元素来源 用同位素标记实验证明CO2、谷氨酰胺和天冬氨酸是嘧啶碱基的元素来源

56 (2)嘧啶核苷酸从头合成的特点 ①合成所需要的酶系大多在胞液内，但 二氢乳清酸脱氢酶位于线粒体内。 ②合成从CO2和谷氨酰胺开始，经6步反 应先合成出尿嘧啶核苷酸（UMP）。 ③由UMP出发再合成其它的嘧啶核苷酸。

57 (3) 从头合成途径 UMP的从头合成分三个阶段： 第一个阶段是氨基甲酰磷酸的合成。 第二个阶段是氨基甲酰天冬氨酸的合成。 第三个阶段是嘧啶环的合成。 (4) TMP的合成

58 两种氨基甲酰磷酸合成酶的比较 分布 线粒体(肝) 胞液(各种细胞) 氮源 氨 谷氨酰胺 N-乙酰谷氨酸 无 无 UMP(哺乳动物) 功能
氨基甲酰磷酸合成酶I 氨基甲酰磷酸合成酶II (CPS-I) (CPS-II) 分布 线粒体(肝) 胞液(各种细胞) 氮源 氨 谷氨酰胺 变构激活剂 N-乙酰谷氨酸 无 变构抑制剂 无 UMP(哺乳动物) 功能 尿素合成 嘧啶合成

59 嘧啶核苷酸的从头合成途径

60 (一) 嘧啶核苷酸的从头合成 1. 从头合成途径 (1) 尿嘧啶核苷酸的合成----6步反应 ① 氨基甲酰磷酸 Glu 2ATP
(一) 嘧啶核苷酸的从头合成 1. 从头合成途径 (1) 尿嘧啶核苷酸的合成----6步反应 Glu 2ATP 2ADP+Pi 氨基甲酰磷酸合成酶II ① 氨基甲酰磷酸 NH2 O=C O P HCO3_+Gln

61 ② ③ ④ + 氨基甲酰磷酸 Asp 氨基甲酰天冬氨酸 乳清酸 二氢乳清酸 C CH2 CH COOH N H O HO 天冬氨酸氨基
甲酰基转移酶 ② Pi HOOC CH2 CH COOH H2N NH2 O=C O P C O H2N + 氨基甲酰磷酸 Asp 氨基甲酰天冬氨酸 H2O ③ 二氢乳清酸酶 C O HN CH COOH N H O C HN CHH CH COOH N H NAD+ NADH+H+ 脱氢酶 ④ 乳清酸 二氢乳清酸

62 ⑤ ⑥ 乳清酸 乳清酸核苷酸(OMP) 尿嘧啶核苷酸 (UMP) C O HN CH COOH N H C O HN CH COOH N
PRPP PPi 磷酸核糖转移酶 ⑤ R-5'-P 乳清酸 C O HN CH N R-5'-P 乳清酸核苷酸(OMP) CO2 ⑥ 脱羧酶 尿嘧啶核苷酸 (UMP)

63 (2) 胞嘧啶核苷酸(CTP)的合成 C O HN CH N R-5'-P 二磷酸 尿苷激酶 尿苷酸激酶 C O N CH NH2
二磷酸 尿苷激酶 Gln, ATP 尿苷酸激酶 CTP合成酶 UDP UTP Glu, ADP+Pi ATP ADP ATP ADP C O N CH NH2 R-5'-P-P-P CTP UMP

64 (3) 脱氧胸腺嘧啶核苷酸(dTMP或TMP)的合成
dUDP C O HN CH N dR-5'-P C O HN C-CH3 CH N dR-5'-P dTMP合成酶 FH2 N5,N10-甲烯FH4 Pi NH3 FH4 FH2还原酶 NADPH+H+ NADP+ dCMP dUMP dTMP 激酶 激酶 dTTP dTMP dTDP ATP ADP ATP ADP

65 正性调节:ATP---磷酸核糖焦磷酸激酶 PRPP---乳清酸磷酸核糖转移酶
(5) 嘧啶核苷酸从头合成的调节 正性调节:ATP---磷酸核糖焦磷酸激酶 PRPP---乳清酸磷酸核糖转移酶 嘌呤和嘧啶核苷酸从头合成途径有共同的正性调节。保证嘌呤和嘧啶核苷酸合成速度的同步化，以便合成出等量的嘌呤和嘧啶核苷酸。

66 ---合成产物的反馈抑制进行调节。主要集中在对4个关键酶的反馈抑制上
2）嘧啶核苷酸负性调节 ---合成产物的反馈抑制进行调节。主要集中在对4个关键酶的反馈抑制上 A:氨基甲酰磷酸合成酶Ⅱ（CPSⅡ） 由UMP反馈抑制。 B:天冬氨酸转氨基甲酰酶(CAT) 由UMP和CTP反馈抑制。 C:磷酸核糖焦磷酸激酶（OPRT） 由ADP和GDP反馈抑制。 D:CTP合成酶(CTPS)，由CTP反馈抑制。 CTP对天冬氨酸转氨酶的反馈调节为变构调节,CTP浓度升高时，CTP与调节亚基结合使调节亚基和催化亚基变构，酶由活性态转为无活性态，实现反馈抑制调节。

67 尿嘧啶+PRPP 尿嘧啶磷酸核糖转移酶 UMP + Ppi （2）二步合成方式
2. 嘧啶核苷酸的补救合成 嘧啶核苷酸的补救合成主要有两种方式。 （1）一步合成方式 尿嘧啶+PRPP 尿嘧啶磷酸核糖转移酶 UMP + Ppi （2）二步合成方式 尿嘧啶+1-磷酸核糖 尿苷磷酸化酶 尿嘧啶核苷+Pi 尿嘧啶核苷+ATP 核苷激酶 Mg2+ UMP + ADP

68 2. 从头合成的调节 ③ ① ③ ② 由合成产物对3个关键酶 的负反馈调节来实现。 酶1：CPS-II 酶2：天冬氨酸氨甲酰转移酶
2. 从头合成的调节 由合成产物对3个关键酶 酶1：CPS-II 的负反馈调节来实现。 酶2：天冬氨酸氨甲酰转移酶 ATP+CO2+Gln 酶3：PRPP合成酶 PRPP 嘌呤核苷酸 氨基甲酰磷酸 Asp ③ 氨甲酰天冬氨酸 ① PRPP ATP+ 5'-磷酸核糖 ③ ② OMP 嘧啶核苷酸 UMP UTP CTP

69 (二) 嘧啶核苷酸的补救合成 嘧啶+PRPP 嘧啶核苷酸+PPi 胸苷激酶,TK 胸腺嘧啶 乳清酸 尿嘧啶 胞嘧啶 与恶性肿瘤
(二) 嘧啶核苷酸的补救合成 嘧啶磷酸核糖转移酶 嘧啶+PRPP 嘧啶核苷酸+PPi 胸苷激酶,TK 胸腺嘧啶 乳清酸 尿嘧啶 胞嘧啶 与恶性肿瘤 尿苷激酶 尿嘧啶核苷+ATP UMP+ADP

70 三. 脱氧核苷酸合成 脱氧核苷酸（包括嘌呤脱氧核苷酸和嘧啶脱氧核苷酸）是由相应的核苷酸通过还原其核糖上2位羟基生成的。其特点是： （1）催化此四种核苷酸脱氧的均是核糖核苷酸还原酶。此酶由两种亚基组成四聚体。其中R1活性中心含1个谷氨酸残基和3个半胱氨酸残基，是核苷酸还原的供氢体。 （2）R2含1个稳定的酪氨酸残基自由基，可接受来自R1半胱氨酸的电子，生成硫自由基，从而使之活化 （3）结合在R1亚基上的核苷酸C2’脱氧，与来自另2个半胱氨酸残基的氢生成水，同时这2个半胱氨酸残基氧化形成二硫键。R2亚基再将电子转移到R1，生成游离的脱氧核苷酸。 （4）由于上述反应在R1亚基上形成的二硫键可被一种特殊的蛋白质，硫氧还蛋白所还原。这样，酶又恢复到初始的状态。 （5）被氧化的硫氧还蛋白在硫氧还蛋白还原酶的催化下，以NADPH为辅酶，得以还原

71 嘌啶核苷酸与嘧啶核苷酸合成的比较 嘌啶核苷酸 嘧啶核苷酸 相同点 不同点
1. 合成原料基本相同 相同点 2. 合成部位对高等动物来说,主要在肝脏 3. 都有2种合成途径(从头和补救途径) 4. 都是先合成一个与之有关的核苷酸,然后在此基础上进一步合成核苷酸 1. 在5'-P -R基础上合成嘌呤环 1. 先合成嘧啶环再与 5'-P-R结合 不同点 2. 最先合成的核苷酸是 IMP 2. 先合成UMP 3. 以UMP为基础, 完成CTP, dTMP的合成 3. 在IMP基础上完成AMP和GMP的合成

72 总结 核苷酸的从头合成过程总结 5'-P-R CO2+Gln PRPP H2N-CO-P IMP OMP AMP dAMP dGMP GMP
UMP dUMP CMP dCMP dCMP dTMP ADP dADP dGDP GDP UDP dUDP CDP dCDP dTDP dUTP ATP dATP dGTP GTP UTP CTP dCTP dTTP 核苷酸的从头合成过程总结

73 第三节 核苷酸代谢障碍和抗代谢物

74 一. 核苷酸代谢障碍-----疾病 目前已经发现核苷酸代谢障碍能引起多种疾病。它们大多是嘌呤核苷酸代谢障碍引起的疾病。
参与核苷酸代谢的某些酶的缺失或调节失常，都会引起核苷酸代谢障碍和疾病。 目前已经发现核苷酸代谢障碍能引起多种疾病。它们大多是嘌呤核苷酸代谢障碍引起的疾病。

75 核苷酸代谢障碍引起的疾病 临床疾病 缺陷的酶 原 因 临床特点 遗传类型 1．嘌呤核苷酸代谢障碍
临床疾病 缺陷的酶 原 因 临床特点 遗传类型 1．嘌呤核苷酸代谢障碍 痛风 ①PRPP合成酶 调节失常 嘌呤产生和 x-染色体连 ②HGPRT酶 排谢过多 锁，隐性遗传 Lesch-Nyhan 综合征 HGPRT酶 遗传缺陷 嘌呤产生排泄 x-染色体连 多,脑性瘫痪, 锁，隐性遗传 自毁容貌症 免疫缺陷症 ①腺苷脱氨酶 遗传缺陷 B细胞免疫缺陷, 常染色体隐性遗传 (ADA)缺乏 脱氧腺苷尿症 ②嘌呤核苷磷 酸化酶(PNP) 肾结石 APRT酶 遗传缺陷 ，8-二羟基腺 常染色体隐性遗传 嘌呤肾结石 黄嘌呤尿 黄嘌呤氧化酶 遗传缺陷 黄嘌呤肾结石， 常染色体隐性遗传 低尿酸血症 2．嘧啶核苷酸代谢障碍 先天性乳清 乳清酸磷酸 遗传缺陷 乳清酸排泄多 常染色体隐性遗传 酸尿症 核糖转移酶 红细胞性贫血 乳清酸核苷酸 遗传缺陷 乳清酸排泄较多 常染色体隐性遗传 脱羧酶

76 (三) 嘧啶核苷酸的抗代谢物 嘧啶、嘧啶核苷类似物: 5-氟尿嘧啶 阿糖胞苷 环胞苷 O F H N C N HOH2C HOH2C H
(三) 嘧啶核苷酸的抗代谢物 嘧啶、嘧啶核苷类似物: HOH2C H OH O C N NH·NCl HOH2C H HO OH O C N NH2 N H O F 5-氟尿嘧啶 阿糖胞苷 环胞苷

77 二、嘧啶核苷酸的分解代谢 磷酸酶 核苷酶 嘧啶核苷酸 嘧啶核苷 嘧啶 胞嘧啶 尿嘧啶 β-丙氨酸 C O N CH NH2 H C O HN
NADPH+H+ NADP+ NH3 H2O 胞嘧啶 尿嘧啶 C O H2N CH2 N H HO CO2+NH3 H2O β-丙氨酸 H2N-CH2-CH2-COOH

78 胸腺嘧啶 β-氨基异丁酸 β-脲基异丁酸 二氢胸腺嘧啶 C O HN C-CH3 CH N H C O HN CH-CH3 CH2 N H
NADPH+H+ NADP+ 二氢胸腺嘧啶 胸腺嘧啶 H2O C O H2N CH-CH3 CH2 N H HO CO2+NH3 H2O H2N-CH2-CH-COOH CH3 β-氨基异丁酸 β-脲基异丁酸

79 嘧啶核苷酸与嘌呤核苷酸分解代谢最大的不同是嘧啶环的裂解，最后生成β-氨基酸
嘧啶碱的降解产物易溶于水，故嘧啶代谢异常的疾病较少。