急性髓细胞白血病（AML） 治疗新进展 浙江大学医学院附属第一医院血液科 佟红艳.

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1 急性髓细胞白血病（AML） 治疗新进展 浙江大学医学院附属第一医院血液科 佟红艳

2 概述 白血病，俗称“血癌” 发病率为3/10万，我国年新发病人数达到13000人，在年轻人恶性肿瘤中排名首位
男:女约为1-1.6:1。AML>ALL>CML>CLL 急性髓细胞白血病（AML）发病率占白血病的首位 病因：病毒；化学毒物；药物；射线；遗传因素

3 正常造血生成 CHAO et al,2015

4 Two-hit model of leukemogenesis
Loss of function of transcription factors needed for differentiation eg. AML1-ETO CBFb-SMMHC PML-RARa Gain of function mutations of tyrosine kinases eg. FLT3, c-KIT mutations N- and K-RAS mutations BCR-ABL TEL-PDGFbR differentiation block enhanced proliferation Acute Leukemia +

5 Classification of leukemias
Acute Chronic Myeloid origin Acute Myeloid Leukemia (AML) Chronic Myeloid Leukemia (CML) Lymphoid origin Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL) Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL)

6 Classification of acute leukemias
ALL mainly children M > F curable in 70% of children curable in minority of adults AML mainly adults M > F curable in minority of adults Bone marrow blast cells >= 20%

7 不同年龄组AML的年发病率（每10万人） 6.2 1.6 1.3

8

9 AML的遗传学异常与预后分层

10 成人AML常见染色体异常 t(8;21) 10% t(15;17) 8% inv(16)/t(16;16) 5-10% 11q23异常
3-5% 单一异常：45% ≥2种异常：55% 30％ 45％ 20％ 5％ -5/5q-；-7/7q-；＋8； -Y；+11；+13；+21; +22 3q26； del(9q) t(6;9)； t(9;22)等

11 成人AML患者不同细胞遗传学异常对生存的影响
Impact of cytogenetic entities recognized in 2008 WHO classification24 on survival. *Excluding patients with t(15;17), t(8;21), inv(16), t(9;11), t(6;9), inv(3)/t(3;3). **Excluding patients with any other abnormalities listed previously. Blood Jul 22;116(3):

12 染色体核型分层 Blood Jul 22;116(3):

13 AML常见基因突变分类 Arch Pathol Lab Med Aug 25. [Epub ahead of print]

14 新的突变基因分类和相互联系

15 部分AML常见基因突变已有较明确的预后意义

16 中危组成人AML常见基因突变的发生率、预后意义及靶向药物

17 ELN成人AML的遗传学危险度分类系统 Blood. 2010;115(3):453-474.
Hematology Am Soc Hematol Educ Program Dec 5;2014(1):34-43.

18 初诊AML分层评估

19 ELN-AML工作组有关CR1-AML患者危险度分层、复发及HSCT适应症的建议Nat Rev Clin Oncol

20 治疗策略 联合化疗： 诱导治疗：AML：DA、HA ALL：VDCLP、VDLP M3：维甲酸、三氧化二砷 支持治疗：输血、细胞因子、抗感染
巩固强化治疗 中枢白血病防治 干细胞移植 一般3年无复发生存，再复发的几率不到10％

21 AML治疗的历史回顾与进展 柔红霉素 （DNR） 阿糖胞苷（Ara-c） DNR+Ara-c 去甲柔红+Ara-c (IDA)
1950s-1960s 1970s 1980s 1990s 2000s 2010s GO FLT3抑制剂 Clofarabine Voreloxin CPX-351 Sapacitabine Detacibine HDAC抑制剂

22 Towards an individualized therapy for AML、APL、CML、MDS
Complex Acute Promyelocytic Leukemia Trans-Retinoic Acid (ATRA) Arsenic t(15;17) PML-RARα Chronic Myelocytic Leukemia, ALL Imatinib Dasatinib, Nilotinib t(9;22) BCR-ABL Myelodysplastic Syndrome; Eosinophilia Lenalidomid del(5q) Acute Myeloid Leukemia Sorafinib AC220 FLT3-ITD Allogeneic Transplantation Complex Acute Myeloid Leukemia Allogeneic Transplantation （1960） t（15；17） PML-RARα Acute Promyelocytic Leukemia Trans-Retinoic Acid (ATRA) Arsenic 1985 t（9；22） BCR-ABL Chronic Myelocytic Leukemia，ALL Imatinib Dasatinib，Nilotinib Ponatinib 1995 del（5q） Myelodysplastic Syndrome;Eosinophilia Lenalidomid 2000 FLT3-ITD Acute Myeloid Leukemia Sorafinib AC220 2005 APL AS2O3+ATRA AM80、CD33(Go) 2013 23

23 AML 靶向治疗 HDAC inhibitor DM PKC412, CEP701 As2O3 FTI-R115777

24 Acute Promyelocytic Leukemia，APL
急性早幼粒细胞白血病

25 APL, acute promyelocytic leukemia
Renji hospital

26 AML-M3的细胞遗传学改变t(15;17) PML/RARɑ

27 APL具有与众不同的特点 占成人AML 10-27% 中青年多 平均年龄38岁 85%患者白细胞明显减少 凝血异常
t(15,17)染色体异位 对蒽环类药物非常敏感 PML-RARα融合基因表达（典型） 对全反式维甲酸敏感度有差异 砷剂可诱导细胞凋亡

28 Oral arsenic used in Chinese herbal medicine for 2000 years
Materia Medica (Li ShiZhen) Ming Dynasty, 1577

29 1971年哈尔滨医科大学第一医院韩太云药师随医疗队下乡巡回医疗。偶然发现林甸县民主公社卫生院一位老中医民间秘方中药，主要以砒霜外用治疗淋巴腺结核，后韩太云药师将其改制成水针剂肌注治疗各种癌症及白血病，分别命名为“713”、“癌灵一号”以后张亭栋教授、金镇敬教授、孙鸿德教授、张鹏教授马军医生相继报道了对急性早幼粒细胞白血病（APL）治疗的成功经验。完全缓解率为65.6~91.5%。而且对复发难治性APL也获得了72.3%-80.2%的完全缓解率。三氧化二砷已经成为治疗APL特别是复发的APL最有效的药物之一。

30 这是在APL治疗史上几个里程碑式的治疗：1973年Jean Bernard 发现应用蒽环类药物为主的化疗方案治疗APL可以取得一定疗效。1988年王振义教授率先应用全反式维甲酸治疗APL取得了突破性的进展。1997年沈志祥等发表于Blood杂志的关于三氧化二砷治疗APL的疗效再次震惊了世界，使得APL成为可以治愈的疾病。

31 Key points for PML/RARα-induced leukemic transformation and therapy targets
DNMTi HDACi DNMT HDAC3 Rexinoids HMTase Inhibition SMRT/NCoR RXR RARα RARα ARTA RXR Targeted genes DAXX DAXX PML PML K160 K160 SUMO SUMO Arsenic

32 Retinoic Acid Receptor
Great Success in Newly diagnosed Acute Promyelocytic Leukemia: Combination Treatment of ATRA/As2O3 ATRA Retinoic Acid Receptor PML RARa SUMO-1 APL Cells PML RARa PML-RARa PML Differentiation As2O3 Apoptosis

33 ATO清除白血病启动细胞 （LIC） 这就明确了三氧化二砷在M3的作用机制，15、17染色体易位，形成融合蛋白，这是APL的基础，三氧化二砷降解了融合蛋白，融合蛋白降解后就引起了细胞的分化、凋亡，还有一个就是清除白血病启动细胞也就是白血病干细胞。 Zhang XW, Yan XJ, Zhou ZR et al. Arsenic trioxide controls the fate of the PML-RARalpha oncoprotein by directly binding PML. Science 2010;328: 34

34 863口服砷剂方案

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37 意大利中低危无化疗方案：（ATRA+ATO）

38 研究方案

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40 治疗发展方向 低中危组ATRA+ATO双诱导及原方案巩固复发率 高危患者治疗最优化 化疗减量 联合治疗: ATRA, ATO, GO
分子生物学显示复发后即予干预 ATO GO 创新策略 口服砷剂-诱导治疗及诱导治疗 New retinoids-Tamibarotene, 不结合RAR-Ɣ 抗血管生成 Lu Blood， 2006； Au Blod， 2008(ABSTR 2958/2959); Takeuch/Leuk Lymph; 1998; Kini Blood, 2001; Sassano Cancer Res, 2007

41 Any Question?

42 Thanks MDS center, the First Affiliated Hospital, Zhejiang University
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