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Autoimmune disease自身免疫病
肖 健
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免疫系统 识别“自己” 识别“非己” 耐受 排斥 耐受打破： 自身免疫病
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易受自身免疫攻击的器官组织
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自身免疫病(autoimmune disease, AID):指在某些内因和外因的诱导下，自身免疫耐受被打破引起的疾病状态。
Definition 自身免疫(autoimmunity)：指外周免疫系统中的自身反应性T细胞和自身抗体协助清除变性衰老的自身成分，对维持内环境稳定具有重要的生理学意义。 自身免疫病(autoimmune disease, AID):指在某些内因和外因的诱导下，自身免疫耐受被打破引起的疾病状态。
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第一节 自身免疫病诱发因素与机制 一 诱发因素 性别、年龄、环境 抗原因素 遗传因素
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免疫豁免部位隐蔽抗原（BMP/精子/眼晶状体/葡萄膜等）暴露
（一）抗原因素 1. 隐蔽Ag的释放 免疫豁免部位隐蔽抗原（BMP/精子/眼晶状体/葡萄膜等）暴露 男性不育：抗精子抗体 交感性眼炎：CTL
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理化、生物、药物等因素改变自身抗原结构产生新的抗原
2.自身抗原改变 理化、生物、药物等因素改变自身抗原结构产生新的抗原 自身免疫性血细胞减少症 类风湿性关节炎（RA） 类风湿结节
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树突状细胞活化 CD4+/CD8+T细胞活化 造血干细胞减少或缺陷 造血微环境受损
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柯萨奇病毒与胰岛β细胞→IDDM(胰岛素依赖型糖尿病)
3.分子模拟：外来异嗜性Ag 有些微生物与人体细胞或细胞外成分有相同或类似的抗原表位，在感染人体后激发针对微生物抗原的免疫应答，也能攻击含有相同或类似表位的人体细胞或细胞外成分。 EBV与MBP→MS(多发性硬化症) 柯萨奇病毒与胰岛β细胞→IDDM(胰岛素依赖型糖尿病)
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4.表位扩展： 多次免疫应答使自身抗原的隐蔽表位→优势表位 如SLE：先抗组蛋白，再抗DNA
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DR3→MG(重症肌无力)、SLE、IDDM、甲亢 DR4→RA、IDDM B27→强直性脊柱炎(AS) ……
（二）遗传因素 ⒈HLA基因型与AID的易感性相关 DR2→肺肾综合征、MS DR3→MG(重症肌无力)、SLE、IDDM、甲亢 DR4→RA、IDDM B27→强直性脊柱炎(AS) ……
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CTLA-4基因突变→自身反应性T细胞活化
⒉与AID相关其它基因： CTLA-4基因突变→自身反应性T细胞活化 糖尿病、甲状腺疾病、原发性胆管硬化 Fas/FasL基因缺陷→AICD障碍→自身反应性T/B细胞增殖失控 C1q、C4基因缺陷→SLE DNA酶基因缺陷→SLE
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（三）其它因素 高龄 雌激素 易感基因组合 年轻 雄激素 诱病微生物感染 环境因素（紫外线， 无易感基因 化学污染等） 避免微生物感染
清新的环境 少有组织损伤 良好的饮食习惯 好运气 高龄 雌激素 易感基因组合 诱病微生物感染 环境因素（紫外线， 化学污染等） 不良饮食习惯 组织损伤 运气不佳 （三）其它因素
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第二节 自身免疫病的病理损伤机制 两大因素 自身反应性T细胞 自身抗体
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一.自身抗体介导的自身免疫病 自身抗体直接介导细胞破坏 自身抗体直接介导细胞功能异常 自身抗体与自身抗原形成免疫复合物介导细胞损伤
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机体 抗体 抗原 自身抗体直接介导细胞破坏 自身抗体直接介导细胞破坏 抗原抗体结合 激活补体 ADCC 调理作用 细胞溶解 刺激 产生
IgG、IgM 机体 刺激 产生 抗原抗体结合 激活补体 ADCC 调理作用 细胞溶解
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常见疾病 恶性贫血(autoimmune anemia)： 内因子自身抗体 维生素B12吸收障碍 红细胞生成障碍
药物诱导的溶血性贫血(drug induced hemolytic anemia) 自身免疫性血小板减少性紫癜(autoimmune thrombocytopenic purpura) 自身免疫性中性粒细胞减少症(autoimmune neutropenia)
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恶性贫血 恶性贫血，有巨卵形红细胞、多叶核嗜中性粒细胞。请比较红细胞与中央左下方的淋巴细胞的大小。
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特发性血小板减少性紫癜，下肢出血点
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自身抗体直接介导细胞功能异常 激动型抗受体自身抗体：毒性弥漫性甲状腺肿(Graves‘ disease) 阻断型抗受体自身抗体：重症肌无力(myasthenia gravis, MG)
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甲亢
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重症肌无力 眼肌型：眼睑下垂、复视，眼球运动受限，瞳孔括约肌不受累，双侧眼症状多不对称等；
延髓肌型：表情动作困难，示齿无力，咀嚼、进食和咽下困难，饮水呛咳，声音嘶哑或带鼻音，抬头困难，呼吸困难等； 脊髓肌型：四肢无力，行走困难等； 混合型：上述任两种及以上混合。 重症肌无力
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自身抗原抗体复合物介导组织损伤 系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE） 抗DNA、组蛋白、红细胞、血小板、白细胞、凝血因子等自身抗体与自身抗原形成大量免疫复合物沉积在皮肤、肾小球、关节、脑等部位的小血管壁，激活补体，造成组织细胞损伤。
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系统性红斑狼疮
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(insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM)
多发性硬化症(multiple sclerosis, MS) 自身反应性T淋巴细胞浸润脑组织，引起炎性损害。
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常见的几种人类自身免疫病 自身免疫病 自身抗原 效应物质 Hashimoto甲状腺炎 自身抗体 甲状腺素及细胞 Addison氏病
I型糖尿病（IDDM） 多发性硬化症(MS) 自身免疫性贫血 Goodpasture综合症 重症肌无力（MG） Grave氏病（甲亢） 自发性不育症 强直性脊柱炎（MS） 硬皮病（scleroderma） 类风湿性关节炎（RA） 系统性红斑狼疮（SLE） 甲状腺素及细胞 肾上腺细胞 胰岛细胞 神经髓鞘蛋白 红细胞膜表面蛋白 肾及肺部基底膜 乙酰胆碱受体 甲状腺刺激素受体 精子 脊椎关节 胞核，心，肺，胃肠道，肾 结缔组织， IgG DNA、核蛋白，RBC，P 自身抗体 CTL，自身抗体 自身抗体（阻断） 自身抗体（刺激） CTL ？ 自身抗体，免疫复合物
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第三节 自身免疫病的分类和特征 一、分类 器官 器官非 特异性 特异性 IDDM、重症肌无力、甲状腺炎、甲状腺功能亢进、多发性硬化症等。
系统性红斑性狼疮（SLE）类风湿性关节炎（RA）
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二、自身免疫病的基本特征 1、体内存在自身抗体和/或自身反应性T淋巴细胞，它们介导组织器官的损伤或功能障碍，且其反应性与病情呈正相关。 2、慢性经过，反复发作。 3、难治性，使用免疫抑制剂有缓解作用。 4、有遗传倾向。 5、女性多见。
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2019/4/ /4/14
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第三节 自身免疫病的防治原则 一、去除引起免疫耐受异常的因素 1、防治感染 2、谨慎使用药物 二、抑制对自身抗原的免疫应答
1、应用免疫抑制剂。如糖皮质激素、环孢菌素A、FK-506 2、应用细胞因子或其受体的mAb以抑制IR。如用TNF-α的mAb治疗RA cyclophosphamide 3、应用抗细胞表面分子的mAb以阻断IR。如用抗CD3、CD4的mAb阻断IR。 4、应用单价Ag或表位肽，中和自身Ab 36
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三、重建对自身抗原的免疫耐受 1、通过口服自身抗原诱导免疫耐受 2、通过模拟胸腺阴性选择诱导免疫耐受 四、其它
如脾切除、VitB12等治疗贫血 cyclophosphamide 37
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思考题 1、你身边的人有患自身免疫病的吗，你知道它（它们）的发病机制吗？ 2、自身免疫病的基本特征有哪些？
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谢谢！
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